CZ286686B6

CZ286686B6 - Peroral cyclosporin multiple emulsion preconcentrate

Info

Publication number: CZ286686B6
Application number: CZ19951054A
Authority: CZ
Inventors: Istvan Kovacs; Marta Jusztin; Erzs Bet Takacs; Zoltan Balazs; Ildike Kiss; Zsolt Varga; Sandor Jancse; Csaba Heim; Ildike Kanya; Erzs Bet Erdoehati; Marta Jarabin
Original assignee: Biogal Gyegyszergyar Rt
Priority date: 1994-11-21
Filing date: 1995-04-25
Publication date: 2000-06-14
Also published as: GB2295546A; PL182716B1; AT408945B; CA2145242A1; DE19543271A1; GB9523295D0; ATE245994T1; HU215966B; GB2295546B; ITMI952411A1; KR960016903A; SI9500350A; US5583105A; IT1281337B1; SI9500350B; CZ105495A3; DE19543271B4; PT712631E; KR100377058B1; HK1016814A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká perorálního cyklosporinového mnohonásobného emulzního prekoncentrátu, obsahujícího povrchově aktivní činidlo, ethanol a lipofilní a/nebo amfifilní rozpouštědlo.

Dosavadní stav techniky

Cyklické poly-N-methylované undekapeptidy, náležející do skupiny cyklosporinu, mají běžně imunosupresivní, protizánětlivý, fungicidní a antiparazitámí účinek. Od objevení cyklosporinu A, který byl jako první izolován, byla izolována a identifikována široká škála přírodně vyskytujících se cyklosporinů. Mnohé z nich byly připraveny semisynteticky nebo synteticky.

Prvotní indikace cyklosporinu A je prevence rejekce orgánových transplantátů. Další oblast imunosupresivní terapie je léčba vážných chronických autoimunních onemocnění (lupus erythematosus, glomerulonefritis, hemolytická anémie, myasthenia gravis, roztroušená skleróza). V případě orgánové/tkáňové transplantace léčba pacientů začíná intravenózním podáním vhodného preparátu a později v průběhu terapie jsou používány perorální farmaceutické preparáty. Co se týče posledně zmíněných přípravků je těžké vyvinout optimální kompozici, jelikož kvůli chemické struktuře a nízké rozpustnosti cyklosporinu ve vodě je jeho perorální absorpce relativně nízká. Přesto během vývoje perorálních farmaceutických přípravků obsahujících cyklosporin, je nejdůležitější vytvořit takovou kompozici výrobku, která bude mít výrazné zlepšení v absorpci aktivní složky.

Z patentové literatury je známá řada metod, kde aktivní složka je rozpuštěna ve směsi přírodních rostlinných olejů nebo syntetických esterů mastných kyselin a různých surfaktantů takových jako transesterifikované polyethylenglykoly, cukerné estery mastných kyselin, estery mastných kyselin a sorbitanu, jejichž rozpustnost je případně zvyšována přidáním ethanolu (švýcarský patent č. 636 013).

Formy farmaceutických kompozic získané výše zmíněnou cestou a obsahující rozpuštěný cyklosporin mají následující obecný rys: v případě roztoku k pití pacient předtím než si ho vezme, udělá emulzi typu olej ve vodě, připravenou v čase potřeby nebo v případě měkkých želatinových kapslí po rozpadu v žaludeční šťávě je formována emulze typu olej ve vodě, a její olejová fáze udržuje aktivní složku v rozpuštěné formě. Samozřejmě fakt sám, že aktivní složka je rozpuštěna v olejové fázi není dostačující pro absorpci, lék se rozpustí také v gastrointestinální šťávě. Toto je zajištěno přidanými povrchově aktivními materiály. Tento fakt je zdůrazněn v německé patentové přihlášce č. 3 930 928 nárokující proces přípravy mikroemulzního prekoncentrátu.

Tento přípravek obsahuje hydrofilní fázi a triglyceridy mastných kyselin jako lipofilní fázi a povrchově aktivní materiál.

Mikroemulze o koloidní velikosti části zajišťuje velký specifický povrch pro přechod do tělesných tekutin.

Základní problém s roztokem použitým především v roztoku k pití a v měkkých želatinových kapslích, který je popisován v různých patentech kromě limitované absorpce je nestabilnost olejové fáze; mastné oleje žluknou a nepříjemná chuť léku překáží vjeho využití. Další nevýhodou může být precipitace aktivní složky nebo vehikula při nižší teplotě. Tento fakt nedovoluje uskladnění kompozice na chladném místě, což z druhé strany může být nežádoucí

-1 CZ 286686 B6 z hlediska vlastní chemické stability. Nadto povrchově aktivní materiály, které představují větší část roztoku, nejsou kompatibilní s želatinovým filmem a dělají tak přípravu měkkých želatinových kapslí obtížnější.

Problémům stability spojeným s vehikuly lze předcházet procesem popsaným v maďarské patentové přihlášce č. 208 491, kde aktivní složka je rozpuštěna ve směsi ethanolu a propylenglykolu, která obsahuje poloxamer jako povrchově aktivní činidlo. Použitím tohoto roztoku jako roztoku k pití se získá suspenze, velikost jejíchž částic je rovněž blízká velikosti koloidních částic, a z této suspenze je stupeň absorpce téměř stejný jako u jiných komerčně dostupných kompozic.

Z hlediska formulace vyrostl jiný problém. Totiž je velmi dobře známo, že roztoky připravované s hydrofilním rozpouštědlem nemohou být plněny do želatinových kapslí, tudíž pro přípravu jak systému tvořícího suspenze tak systému tvořícího emulze mohou být použity pouze lipofilní a/nebo amfifilní média.

Dalším kritériem přípravy želatinových kapslí je, že obě vehikula a celý roztok musí být kompatibilní s pouzdrem a nedělat ho měkčím nebo křehkým.

Perorální kompozice podle patentových přihlášek zmíněných výše a obsahující cyklosporin v roztoku, tvoří emulzi ve vodném médiu, ve speciálních případech mikroemulzi během terapeutické aplikace. Pokud jsou obecně neionogenní nebo v některých případech anionické povrchově aktivní složky přítomny ve farmaceutickém přípravku ve významném množství, umožňuje to absorpci aktivní složky za fyziologických podmínek.

Při poruchách týkajících se neurohumorálního stejně tak i hepatického systému a jestliže se uvažuje také o vedlejším účinku cyklosporinu (gastrointestinální a hepatické poruchy), absorpce aktivní složky (složek) z gastrointestinálního traktu se stávají problematickými délky oligocholii. Přítomnost žlučových kyselin a jejich solí je rozhodně nutná pro degradaci a trávení nosičů tukového charakteru a pro absorpci aktivních složek, které jsou v nich rozpuštěny. Ačkoli emulzní a mikroemulzní prekoncentráty, které byly vyvinuty pro perorální cyklosporinové přípravky (Sandimmun, Sandimmun Optoral, Sandimmun Neoral, výrobce: Sandoz AG; Švýcarsko) zlepšují absorpci aktivní složky rovněž v případě sníženého množství solí žlučových kyselin, neobsahují žádnou komponentu, která by je mohla nahradit. (SCRIPT č. 1861. 5. října 1993, s. 21, AerzteZtg. 5. 10. 1993. s. 2/4).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je příprava cyklosporin obsahující, dobře absorbovatelné perorální kompozice o biologické dostupnosti vyšší než 40 až 48%, tj. biologické dostupnosti výše popsané kompozice.

Vedle zajištění chemické stability cyklosporinu, bylo cílem vyvinout takovou kompozici, z které by se ani aktivní složka ani vehikula nevysrážela během skladování na chladném místě (5 až 15 °C), což by umožnilo prodloužit skladovatelnost přípravku. Cílem však bylo také vyvinout kompozici, v které jsou vehikula chemicky stabilní, neoxidují a nežluknou, poněvadž jsou důkladně vybírána a oxidace je inhibována pomocí vhodného vehikula.

Během zkoumání vehikul podporujících rozpustnost a absorpci aktivní složky v gastrointestinální tekutině, bylo s překvapením zjištěno, že absorpce tokoferyl-polyethylenglykolesterů polykarboxylových kyselin nevyžaduje přítomnost žlučových kyselin, nadto absorpce léku, v tomto případě cyklosporinu, v nich rozpuštěných se také výrazně zlepšila. V experimentech byl zvolen výrobek Eastman Fine Chemicals (Kingsport, TN 37662-5300, USA), který je dostupný

-2 CZ 286686 B6 pod obchodním názvem Vitamin E TPGS. Vitamin E TPGS je chemicky d-alfa-tokoferylpolyethylenglykol (1000) sukcinát, což je stechiometricky definovaný, homogenní surfaktant. Podobně pokud jde o jeho stavební komponenty, je farmaceuticky přijatelný, nemá iritující ani senzibilizující efekt, není toxický (LD50 je vyšší než 5 g/kg u bílé myši).

Během této výzkumné práce byly mnohonásobně emulzní prekoncentráty připravovány použitím Vitaminu E TPGS a o sobě známých rostlinných a syntetických mastných olejů jakož i amfifilitických rozpouštědel. Tyto roztoky se podstatně liší např. od liposomů popisovaných v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 87/02219, které obsahují vehikuly tvořené tris(hydroxymethyl)aminomethanovou solí tokoferyl-hemisukcinátu a používají se především pro parenterální a místní zřídka perorální aplikaci. Liposomy jsou připravovány za specifických okolností pomocí ultrazvukové léčby s rozsáhlým energetickým přenosem.

Cílem bylo připravit cyklosporinový roztok s lipofilním a/nebo amfifilním rozpouštědlem, který může být snadněji aplikován ve formě roztoku k pití a/nebo želatinových kapsli. Když roztok podle vynálezu obsahující aktivní složku je smíchán s vodou, čajem, ovocným džusem nebo mlékem (kakaem) dle pacientova přání, mnohonásobná emulze (typu voda/olej/voda) se tvoří spontánně bez přenosu energie. V případě želatinových kapslí je emulze tvořena v žaludeční šťávě po rozpadu z kapsle.

Z hlediska formulace se zdál být zvláště výhodný roztok, který měl složení: Cyklosporin A: Vitamin E TPGS: Miglyol 812: ethanol = 10 : 30 : 50 : 10. Mícháním 2 až 5 ml tohoto roztoku s přibližně 50 ml vody, se získá jemně rozptýlená mnohonásobná emulze s velikostí části (50 až 500 nm) blízkou koloidnímu měřítku.

Vysoce viskózní roztok může být plněn při asi 30 °C jak do měkkých tak do tvrdých kapslí (LICAPS); posledně zmíněné jsou rovněž výhodně hermeticky uzavřeny.

Z mnohonásobné emulze, která byla vytvořena nebo se tvoří během terapeutické aplikace, je absorpce aktivních složek jako cyklosporinu výhodná. Současně je třeba brát v úvahu, že vedle dávky cyklosporinu 2.5 až 13 mg/kg denně, byla v tomto případě identická dávka Vitaminu E.

Nově je v terapii více a více pozornosti věnováno Vitaminu E díky jeho výhodnému fyziologickému efektu. Kromě léčby onemocnění, které souvisí s těhotenstvím jakož i s malabsorpcí a svalovými dystrofiemi, může být výhodně používán jako činidlo vázající volné radikály pro prevenci a terapii srdečních a kardiovaskulárních onemocnění, např. srdeční nedostatečnosti (Stamfer M. J. a kol., New England J. of Med. 328 1444 (1993).

V tomto případě Vitamin E hraje důležitou roli v metabolismu kyseliny arachidonové; ovlivňuje tvorbu prostaglandinu inhibici uvolňování kyseliny arachidonové a inhibici enzymové aktivity lipoxigenázy a kromě toho inhibuje agregaci trombocytů (Ellis, G. P., Progress in Medicinal Chemistry 25. Elsevier, Amsterdam, 1988). Tento efekt Vitaminu E může snížit nefrotoxický účinek cyklosporinu a z tohoto hlediska je více výhodným činidlem než rybí olej obsahující omega-3-nenasycené mastné kyseliny (mezinárodní patentová přihláška č. 87/06463), protože jeho složení je určeno a konstantní.

Denní dávka perorálně podaného Vitaminu E může dosáhnout až 200 až 300 mg. Nelze tedy uvažovat o jeho toxicitě. Navzdory tomu, zvláště proto, že chronické podávání vyžaduje imunosupresivní terapie, množství Vitaminu E - v tomto případě jako adjuvans a vehikula musí být sníženo.

Snížením poměru surfaktantu je také snižována požadovaná výška stupně disperzity emulze. Proto z fyzikálně-chemických a farmaceutických důvodů se zdálo být praktické použít komplexní emulgátorový systém.

-3 CZ 286686 B6

Skutečnost, že tokoferyl-polyethylenglykolestery kyseliny sukcinové v systému, který byl použit, jsou nekompatibilní s obvykle používanými tenzidy o nízké hodnotě hydrofilně-lipofilní rovnováhy (hodnotě HLB), jako např. polyethylenglykolesteiy mastných kyselin a ethery, byla příčinou obtíží. S překvapením však bylo zjištěno, že ve vhodném lipofilním a/nebo amfifílním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel přidáním esterů mastných kyselin a sorbitanu, které jsou charakterizované nízkými HLB hodnotami, jako je sorbitan-monolaurát, sorbitan— monopalmitát, sorbitan-monostearát a sorbitan-monooleát (jejich HLB hodnoty jsou 8,6, 6,7, 4,7, 4,3) jakož i alkyl-polyglykolethery esterů kyseliny orthofosforečné (výrobek běžně dostupný pod obchodním názvem Hostapat), může být získána mnohonásobná emulze typu voda/olej/voda, jejíž velikost kapek a tloušťka dvojvrstvy v její vnitřní fázi nepřesahuje 0,2 až 0,1 mikrometrů, celá emulzní kapka typu voda/olej/voda v lipofilním rozpouštědle a v lipofilním/amfífilním pomocném rozpouštědle (popsáno dále) nepřesahuje 10 mikrometrů a v amfifílním rozpouštědle samotném 30 mikrometrů.

Předmětem vynálezu je tudíž perorální cyklosporinový mnohonásobný emulzní prekoncentrát obsahující surfaktant, ethanol, lipofílní a/nebo amfífilní rozpouštědlo v takovém složení, že tento přípravek obsahuje od 5 do 30 % hmotn. cyklosporinu, od 5 do 30 % hmotn. tokoferylpolyethylenglykolesteru karboxylové kyseliny se 4 až 8 atomy uhlíku, od 5 do 20 % hmot, ethanolu a od 20 do 55 % hmotn. lipofilního rozpouštědla a/nebo od 10 do 55 % hmotn. amfífílního rozpouštědla a navíc, pokud je to žádoucí, od 10 do 20 % hmotn. kotenzidu.

Použité mastné oleje jsou známy z literatury a patentových přihlášek zmíněných výše. V tomto případě rozpouštědla byla použita jako vehikula, a umožnila vznik předmětu vynálezu, což je mnohonásobný emulzní prekoncentrát s tenzidy a kotenzidy. Vitamin E TPGS je přítomen nejen jako emulgační činidlo a adjuvans, ale inhibuje změny výše zmíněných mastných olejů, tím, že zabraňuje jejich žluknutí. V tomto případě tedy nebylo nutné snížit počet komponent kompozice antioxidantem.

Nevýhodou běžně komerčně dostupných výrobků je, že při nižších teplotách (5 až 15 °C) surfaktanty tuhnou a občas aktivní složka precipituje z roztoku. Tento fakt nedovoluje skladovat kompozici na chladném místě, ačkoli precipitované materiály mohou být zase rozpuštěny zahřátím, což však snižuje pacientovu důvěru v lék. Proto běžně dostupné přípravky musí být skladovány přísně za pokojové teploty. Tento fakt ale, významně snižuje možnost dlouhodobého skladování.

Byl tedy vyvinut stabilní roztok, tj. mnohonásobný emulzní prekoncentrát, z kterého ani aktivní složka ani surfaktant neprecipituje během skladování na chladném místě (5 až 15 °C). Toho bylo dosáhnuto vhodným výběrem poměru kotenzidů a pomocných rozpouštědel.

Roztok pro roztok k pití, tj. mnohonásobný emulzní prekoncentrát může v případě potřeby obsahovat 20 % ethanolu, který udržuje tuhé a polotuhé komponenty v roztoku. Takový obsah ethanolu nezpůsobuje žádné obtíže v případě roztoku k pití, ale v případě kapslí snižuje stabilitu pouzdra a vysoký obsah ethanolu vyžaduje speciální hermeticky uzavřené balení kapslí.

Vysoká koncentrace ethanolu byla snížena přidáním triethyl-citrátu (Citroflex 2) nebo acetyltriethyl-citrátu (Citroflex 2A), které mají speciální výhodu kompenzovat měkčící účinek plněného materiálu s relativně vysokým obsahem tenzidu a nadto je vhodný pro přípravu stabilní tvar držící kapsle s požadovanou tvrdostí.

Výše popsaná dvě pomocná rozpouštědla, tj. ethanol a triethyl-citrát mají zejména tu výhodu, že v mnohonásobném emulzním systému typu voda/olej/voda zvyšují rozpustnost aktivní složky ve vodné fázi, konkrétně v místě smíchání s gastrointestinální tekutinou a výsledkem je její absorpce.

-4CZ 286686 B6

Jelikož je v mnohonásobném emulzním systému typu voda/olej/voda vnitřní fází rovněž voda nebo vodný roztok, ethanol a někdy triethyl—citrát nebo jeho derivát difunduje do této vnitřní fáze z dvojvrstvy oleje a amfifilního rozpouštědla. Tato difúze je podporována faktem, že ethanol je volně mísitelný s vodou a triethyl—citrát tvoří 6,5 % nevodného roztoku. Jelikož je cyklosporin velmi rozpustný v obou pomocných rozpouštědlech, jeho rozpuštění v nich se stává snadnější; v gastrointestinálním traktu po rozštěpení tukové bariéry, se aktivní složka cestou difúze z tohoto více koncentrovaného roztoku dobře distribuuje na žaludeční a střevní sliznici a je absorbována.

Efekty kompozic podle vynálezu byly stanoveny ve srovnávacích pokusech na zvířatech.

Testovanými materiály byly kapsle připravené podle příkladu 3 a příkladu 5. Jako referenční materiál byly vybrány běžně komerčně dostupné kapsle Sandimmun obsahující 25 mg cyklosporinu A (výrobce: Sandoz AG; Švýcarsko).

Pro testy na zvířatech bylo použito 6 samců novozélandských králíků, jejichž váha byla v rozmezí 2,1 až 2,8 kg. Zvířata dostala standardní králičí potravu (LATI) a vodu dle libosti. Zvířata byla držena odděleně při 20 +/- 2 °C.

Králíkům nebyla podána žádná potrava od odpoledne dne předcházejícího zahájení léčby (dvanáctihodinový půst).

Zvířatům byly podány 3 kapsle obou přípravků, což odpovídá asi dávce 30 mg cyklosporinu A/kg hmotnosti. Léčba byla prováděna dvojitým slepým pokusem a mezi jednotlivými léčbami byl dvoutýdenní interval. Pro měření bylo odebráno 0,5 až 1 cm³ krve z ušní žíly králíků do jednorázových zkumavek pro odběr krve, které obsahovaly kyselinu ethylendiamintetraoctovou (EDTA) jako antikoagulans. Krevní vzorky byly odebrány před zahájením léčby a poté 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodin po ukončení léčby. Vzorky byly uchovávány při teplotě 4 °C až do doby než byly analyzovány. Určení cyklosporinových koncentrací bylo uskutečněno pomocí metody TDx. Nástroje a činidla dodávaná Abbott Laboratories (USA) byla vhodná pro určení hladiny aktivní složky v neporušené krvi pomocí imunofluorescenční polarizační metody za použití monoklonálních protilátek.

Průměrné a konkrétní hodnoty krevních hladin zvířat jsou znázorněny na grafech, obr. 1 a obr. 2, kde jsou hodnoty koncentrace cyklosporinu (v mikrogramech na litr) vyneseny proti času. Z těchto údajů je vidět, že hodnoty krevních hladin kompozice podle příkladu 3 jsou o hodně vyšší než v případě kapslí Sandimmun a kromě toho v případě předešlé kompozice je maximální hladiny v krvi dosáhnuto v krátkém čase, již hodinu po podání. Hodnoty OPK (oblasti pod křivkou) pro periodu 0 až 24 hodin jsou 5,953 mg.h/1 (+/- standardní odchylka 1,322) pro produkt podle vynálezu a 1,611 mg.h/1 (+/- standardní odchylka 0,280) pro souběžně testované kapsle Sandimmun což svědčí o podstatně lepší biologické dostupnosti kompozice podle vynálezu. Hodnoty krevní hladiny kompozice připravované podle příkladu 5 (obr. 2) jsou také výrazně vyšší než pro kapsle Sandimmun. Hodnota OPK pro periodu 0 až 24 hodin je 5,52 mg.h/1 (+/- standardní odchylka 0,784) ve srovnání s hodnotou 2,978 mg.h/1 (+/- standardní odchylka 0,509) pro kapsle Sandimmun. Dalším důležitým rysem vynálezu je, že hodnota hladiny v krvi se snižuje pomaleji, když je aplikována kompozice podle vynálezu, což dokazuje, že efekt kompozice trvá delší dobu a umožňuje tak udržování stálé hladiny v krvi během dlouhotrvající léčby.

Byl proveden rovněž zrychlený test a test stability při skladování kapslí připravených podle vynálezu. Obsah aktivní složky byl určen pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografie (HPLC), podle Ph. Eur., 2. vydání, V.6.20.4.

-5CZ 286686 B6

Podmínky: kolony: LiChrosorb RP-18; pm, 200x4,6 mm. Eluční činidlo: acetonitril : methanol: pufr = 59 : 10 : 31. Pufr: 0,2 ml 85% (hmotn.) kyseliny fosforečné rozpuštěné v 500 ml destilované vody. Rychlost toku: 1 ml/min. Teplota kolony: 70 °C. Detekce: v ultrafialovém světle o vlnové délce 210 nm. Získané údaje jsou přítomny v následujícím přehledu.

Výsledky testu stability kompozice podle příkladu 3 a obsah aktivní složky v % hmot, jsou přítomny v tabulce.

(Obsah aktivní složky na začátku je 10,4 % hmotn.).

měsíc 2 měsíce 3 měsíce 12 měsíců

60 °C	9,00	10,00	10,10
50 °C	10,00	10,10	10,10	-
40 °C	10,10	10,20	10,20	10,10
25 °C	—	-	10,20	10,12
25 °C	-	-	10,20	10,20

Na základě výše uvedených výsledků lze předpokládat, že kompozice podle vynálezu nevyžadují speciální skladovací podmínky. Z naměřených hodnot lze usoudit, že obsah aktivní složky kompozic skladovaných na chladném místě (5 až 15 °C) je stále dostatečný dokonce po 4 až 5 letech a lze je použít po terapeutické účely.

Popis obrázků

Na obrázku 1 je na ose y vynesena hladina cyklosporinu v krvi v pg/l (označena HCK), na ose x je čas v hodinách (označeno C). Symbol S znamená kapsle Sandimmun, symbol V znamená cyklosporinová kapsle podle vynálezu připravená podle příkladu 3.

Na obrázku 2 je na ose y vynesena hladina cyklosporinu v krvi v pg/l (označena HCK), na ose x je čas v hodinách (označeno C). Symbol S znamená kapsle Sandimmun, symbol V znamená cyklosporinová kapsle podle vynálezu připravená podle příkladu 5.

Vynález ilustrují následující příklady provedení vynálezu, jimž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Cyklosporin A	100 g
Vitamin E TPGS	300 g
Absolutní ethanol	100 g
Miglyol 812	500 g
celkem	1000 g

Vitamin E TPGS se rozpustí v činidle Miglyol 812 při teplotě 35 až 40 °C, přidá se absolutní ethanol a pak se v této směsi rozpustí cyklosporin A při teplotě 35 °C. Roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu Sartorius SM 11604. Zfíltrovaný roztok se plní při teplotě 30 °C do oválných měkkých želatinových kapslí č. 5 nebo do tvrdých želatinových kapslí č. 3 a kapsle se uzavřou. Hmotnost náplně je 250 mg, obsah aktivní složky je 25 mg.

-6CZ 286686 B6

Příklad 2

Cyklosporin A 100g

Vitamin E TPGS96 g

Absolutní ethanol192 g

Sorbitan-monolaurát 192 g Miglyol 812 do 1000 ml

Vitamin E TPGS se rozpustí v činidle Miglyol 812 při teplotě 35 až 40 °C, přidá se absolutní ethanol, poté se v této směsi rozpustí cyklosporin A při teplotě 35 °C a směs se homogenizuje se sorbitan-monolaurátem. Homogenní roztok se filtruje přes regenerovanou regenerující celulosovou membránu Sartorius SM 11604 a pak se plní do vhodných lahví pro dávkování roztoku k pití a důkladně se zazátkuje. Všechny fáze technologického postupu se provádějí za aseptických podmínek.

Roztok o specifické hmotnosti 0,96 g/cm³ obsahuje 100 mg/ml cyklosporinu A.

Příklad 3

Cyklosporin A	105 g
Vitamin E TPGS	150 g
Absolutní ethanol	200 g
Sorbitan-monooleát	150 g
Miglyol 812	395 g
celkem	1000 g

Roztok se připravuje způsobem jako v příkladu 2. Roztok se zpracuje jako roztok k pití podle příkladu 2 nebo se plní do oválných měkkých želatinových kapslí č. 5. Roztok o specifické hmotnosti 0,96 g/cm³ obsahuje 100 mg/ml cyklosporinu A nebo v případě měkkých želatinových kapslí 0,25 ml náplně obsahuje 25 mg cyklosporinu A.

Příklad 4

Cyklosporin A	150 g
Vitamin E TPGS	150 g
96% ethanol	200 mg
Sorbitan-monostearát	150g
Isopropyl-myristát	350_g
celkem	1000 g

Vitamin E TPGS a sorbitan-monostearát se rozpustí v isopropyl-myristátu při teplotě 35 až 40 °C, pak se přidá 96% ethanol a v této směsi se rozpustí cyklosporin A při teplotě 35 °C. Homogenní roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu Sartorius SM 11604 a pak se plní do oválných měkkých želatinových kapslí č. 6. Hmotnost náplně kapsle je 333 mg a obsahuje 50 mg cyklosporinu.

Příklad 5

Cyklosporin A	100 g
Vitamin E TPGS	100 g
Absolutní ethanol	100 g
Sorbitan-monooleát	150 g
Miglyol 812	200 mg
Citroflex-2	350 g
celkem	1000 g

Vitamin E TPGS se rozpustí v Miglyolu 812 při teplotě 35 až 40 °C, pak se smíchá s absolutním ethanolem a činidlem Citroflex-2 a poté se v této směsi rozpustí cyklosporin A při teplotě 35 °C. Směs se zhomogenizuje sorbitan-monooleátem. Homogenní roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu Sartorius SM 11604. Zfiltrovaný roztok se plní do oválných měkkých želatinových kapslí č. 5. Jedna kapsle obsahuje 25 mg cyklosporinu.

Příklad 6

Cyklosporin G 100g

Vitamin E TPGS150 g

Absolutní ethanol150 g

Sorbitan-monopalmitát 150 g Citroflex-2A 100g

Slunečnicový olej do 1000 ml

Vitamin E TPGS a sorbitan-monopalmitát se rozpustí ve slunečnicovém oleji při teplotě 35 až 40 °C. Roztok se smíchá s absolutním ethanolem a poté se v této směsi rozpustí cyklosporin G při teplotě 35 °C. Směs se homogenizuje činidlem Citroflex-2A. Získaný roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu s velikostí pórů 0,80 mikrometrů a pak se plní do měkkých želatinových kapslí č. 10. Jedna kapsle obsahuje 50 mg cyklosporinu G.

Příklad 7

Cyklosporin A	300 g
Vitamin E TPGS	150 g
Absolutní ethanol	200 g
Hostaphat KL 340 N	100 g
Sezamový olej	250 g
celkem	1000 g

Vitamin E TPGS se rozpustí v sezamovém oleji při teplotě 35 až 40 °C. Roztok se smíchá s absolutním ethanolem, pak se v této směsi rozpustí cyklosporin A a homogenizuje se s přípravkem Hostaphat K.L 340 N. Homogenní roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu s velikostí pórů 0,80 mikrometrů a plní se do měkkých želatinových kapslí č. 6. Jedna kapsle obsahuje 100 mg cyklosporinu A.

Příklad 8

Cyklosporin G Vitamin E TPGS Absolutní ethanol g

g

200 g

-8CZ 286686 B6

Sorbitan-monolaurát 100 g

Olivový olej 250 g celkem 1000 g

Vitamin E TPGS se rozpustí v olivovém oleji při teplotě 35 až 40 °C. Roztok se smíchá s absolutním ethanolem, poté se v této směsi rozpustí cyklosporin G a homogenizuje se sorbitan-monolaurátem. Homogenní roztok se filtruje přes regenerovanou celulosovou membránu s velikostí pórů 0,45 mikrometrů a plní se do měkkých želatinových kapslí č. 5. Jedna kapsle obsahuje 12,5 mg cyklosporinu G.

Příklad 9

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 8, ale místo do kapslí se výrobek plní do lahví vhodných pro dávkování roztoku k pití. Všechny kroky výroby se uskutečňují za aseptických podmínek.

Příklad 10

Cyklosporin A 100g

60% (obj.) roztok Vitaminu E TPGS v polyethylenglykolu 200150 g

Absolutní ethanol 50g

Sorbitan-monooleát 150g

Citroflex-2 550g celkem 1000g

Vitamin E TPGS rozpuštěný v polyethylenglykolu se smíchá s absolutním ethanolem a činidlem Citroflex-2. V této směsi se rozpustí Cyklosporin A při teplotě 35 °C a homogenizuje se s sorbitan-monooleátem. Získaný roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu Sartorius SM 11604 a pak se plní do oválných měkkých želatinových kapslí č. 5. Jedna kapsle obsahuje 25 mg cyklosporinu A.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Perorální cyklosporinový mnohonásobný emulzní prekoncentrát obsahující surfaktant, ethanol, lipofilní a/nebo amfifilní rozpouštědlo, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 30 % hmotn. cyklosporinu, 5 až 30 % hmotn. tokoferyl-polyethylenglykolesteru karboxylové kyseliny se 4 až 8 atomy uhlíku, 5 až 20 % hmotn. ethanolu, 20 až 55 % hmotn. lipofilního rozpouštědla a/nebo 10 až 55 % hmotn. amfifilního rozpouštědla a pokud je to žádoucí 10 až 20 % hmotn; kotenzidu.
2. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako lipofilní rozpouštědlo glyceridester mastné kyseliny s 8 až 14 atomy uhlíku.
3. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako amfifilní rozpouštědlo farmaceuticky přijatelný alkylester polykarboxylové kyseliny se 2 až 8 atomy

GZ 286686 B6 uhlíku obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně triethyl—citrát nebo acetyl-triethyl-citrát.
4. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako kotenzid tenzid o hodnotě hydrofilně-lipofilní rovnováhy 4-10.
5. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako kotenzid estery sorbitanu a mastných kyselin s 10 až 19 atomy uhlíku.
6. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako kotenzid alkyl-polyglykolethery esterů kyseliny orthofosforečné.
7. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako adjuvans a surfaktant d-alfa-tokoferyl-polyethylenglykol (1000) sukcinát.
8. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje d-alfa-tokoferylpolyethylenglykol (1000) sukcinát ve formě polyethylenglykolového roztoku.