CZ286686B6 - Peroral cyclosporin multiple emulsion preconcentrate - Google Patents
Peroral cyclosporin multiple emulsion preconcentrate Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286686B6 CZ286686B6 CZ19951054A CZ105495A CZ286686B6 CZ 286686 B6 CZ286686 B6 CZ 286686B6 CZ 19951054 A CZ19951054 A CZ 19951054A CZ 105495 A CZ105495 A CZ 105495A CZ 286686 B6 CZ286686 B6 CZ 286686B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- surfactant
- solution
- ethanol
- lipophilic
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 63
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 52
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- -1 glyceride ester Chemical class 0.000 claims description 6
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 2
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 7
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 24
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 24
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 8
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 8
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 8
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 8
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 6
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 6
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 3
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 3
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 3
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 3
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 3
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009704 beneficial physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká perorálního cyklosporinového mnohonásobného emulzního prekoncentrátu, obsahujícího povrchově aktivní činidlo, ethanol a lipofilní a/nebo amfifilní rozpouštědlo.
Dosavadní stav techniky
Cyklické poly-N-methylované undekapeptidy, náležející do skupiny cyklosporinu, mají běžně imunosupresivní, protizánětlivý, fungicidní a antiparazitámí účinek. Od objevení cyklosporinu A, který byl jako první izolován, byla izolována a identifikována široká škála přírodně vyskytujících se cyklosporinů. Mnohé z nich byly připraveny semisynteticky nebo synteticky.
Prvotní indikace cyklosporinu A je prevence rejekce orgánových transplantátů. Další oblast imunosupresivní terapie je léčba vážných chronických autoimunních onemocnění (lupus erythematosus, glomerulonefritis, hemolytická anémie, myasthenia gravis, roztroušená skleróza). V případě orgánové/tkáňové transplantace léčba pacientů začíná intravenózním podáním vhodného preparátu a později v průběhu terapie jsou používány perorální farmaceutické preparáty. Co se týče posledně zmíněných přípravků je těžké vyvinout optimální kompozici, jelikož kvůli chemické struktuře a nízké rozpustnosti cyklosporinu ve vodě je jeho perorální absorpce relativně nízká. Přesto během vývoje perorálních farmaceutických přípravků obsahujících cyklosporin, je nejdůležitější vytvořit takovou kompozici výrobku, která bude mít výrazné zlepšení v absorpci aktivní složky.
Z patentové literatury je známá řada metod, kde aktivní složka je rozpuštěna ve směsi přírodních rostlinných olejů nebo syntetických esterů mastných kyselin a různých surfaktantů takových jako transesterifikované polyethylenglykoly, cukerné estery mastných kyselin, estery mastných kyselin a sorbitanu, jejichž rozpustnost je případně zvyšována přidáním ethanolu (švýcarský patent č. 636 013).
Formy farmaceutických kompozic získané výše zmíněnou cestou a obsahující rozpuštěný cyklosporin mají následující obecný rys: v případě roztoku k pití pacient předtím než si ho vezme, udělá emulzi typu olej ve vodě, připravenou v čase potřeby nebo v případě měkkých želatinových kapslí po rozpadu v žaludeční šťávě je formována emulze typu olej ve vodě, a její olejová fáze udržuje aktivní složku v rozpuštěné formě. Samozřejmě fakt sám, že aktivní složka je rozpuštěna v olejové fázi není dostačující pro absorpci, lék se rozpustí také v gastrointestinální šťávě. Toto je zajištěno přidanými povrchově aktivními materiály. Tento fakt je zdůrazněn v německé patentové přihlášce č. 3 930 928 nárokující proces přípravy mikroemulzního prekoncentrátu.
Tento přípravek obsahuje hydrofilní fázi a triglyceridy mastných kyselin jako lipofilní fázi a povrchově aktivní materiál.
Mikroemulze o koloidní velikosti části zajišťuje velký specifický povrch pro přechod do tělesných tekutin.
Základní problém s roztokem použitým především v roztoku k pití a v měkkých želatinových kapslích, který je popisován v různých patentech kromě limitované absorpce je nestabilnost olejové fáze; mastné oleje žluknou a nepříjemná chuť léku překáží vjeho využití. Další nevýhodou může být precipitace aktivní složky nebo vehikula při nižší teplotě. Tento fakt nedovoluje uskladnění kompozice na chladném místě, což z druhé strany může být nežádoucí
-1 CZ 286686 B6 z hlediska vlastní chemické stability. Nadto povrchově aktivní materiály, které představují větší část roztoku, nejsou kompatibilní s želatinovým filmem a dělají tak přípravu měkkých želatinových kapslí obtížnější.
Problémům stability spojeným s vehikuly lze předcházet procesem popsaným v maďarské patentové přihlášce č. 208 491, kde aktivní složka je rozpuštěna ve směsi ethanolu a propylenglykolu, která obsahuje poloxamer jako povrchově aktivní činidlo. Použitím tohoto roztoku jako roztoku k pití se získá suspenze, velikost jejíchž částic je rovněž blízká velikosti koloidních částic, a z této suspenze je stupeň absorpce téměř stejný jako u jiných komerčně dostupných kompozic.
Z hlediska formulace vyrostl jiný problém. Totiž je velmi dobře známo, že roztoky připravované s hydrofilním rozpouštědlem nemohou být plněny do želatinových kapslí, tudíž pro přípravu jak systému tvořícího suspenze tak systému tvořícího emulze mohou být použity pouze lipofilní a/nebo amfifilní média.
Dalším kritériem přípravy želatinových kapslí je, že obě vehikula a celý roztok musí být kompatibilní s pouzdrem a nedělat ho měkčím nebo křehkým.
Perorální kompozice podle patentových přihlášek zmíněných výše a obsahující cyklosporin v roztoku, tvoří emulzi ve vodném médiu, ve speciálních případech mikroemulzi během terapeutické aplikace. Pokud jsou obecně neionogenní nebo v některých případech anionické povrchově aktivní složky přítomny ve farmaceutickém přípravku ve významném množství, umožňuje to absorpci aktivní složky za fyziologických podmínek.
Při poruchách týkajících se neurohumorálního stejně tak i hepatického systému a jestliže se uvažuje také o vedlejším účinku cyklosporinu (gastrointestinální a hepatické poruchy), absorpce aktivní složky (složek) z gastrointestinálního traktu se stávají problematickými délky oligocholii. Přítomnost žlučových kyselin a jejich solí je rozhodně nutná pro degradaci a trávení nosičů tukového charakteru a pro absorpci aktivních složek, které jsou v nich rozpuštěny. Ačkoli emulzní a mikroemulzní prekoncentráty, které byly vyvinuty pro perorální cyklosporinové přípravky (Sandimmun, Sandimmun Optoral, Sandimmun Neoral, výrobce: Sandoz AG; Švýcarsko) zlepšují absorpci aktivní složky rovněž v případě sníženého množství solí žlučových kyselin, neobsahují žádnou komponentu, která by je mohla nahradit. (SCRIPT č. 1861. 5. října 1993, s. 21, AerzteZtg. 5. 10. 1993. s. 2/4).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je příprava cyklosporin obsahující, dobře absorbovatelné perorální kompozice o biologické dostupnosti vyšší než 40 až 48%, tj. biologické dostupnosti výše popsané kompozice.
Vedle zajištění chemické stability cyklosporinu, bylo cílem vyvinout takovou kompozici, z které by se ani aktivní složka ani vehikula nevysrážela během skladování na chladném místě (5 až 15 °C), což by umožnilo prodloužit skladovatelnost přípravku. Cílem však bylo také vyvinout kompozici, v které jsou vehikula chemicky stabilní, neoxidují a nežluknou, poněvadž jsou důkladně vybírána a oxidace je inhibována pomocí vhodného vehikula.
Během zkoumání vehikul podporujících rozpustnost a absorpci aktivní složky v gastrointestinální tekutině, bylo s překvapením zjištěno, že absorpce tokoferyl-polyethylenglykolesterů polykarboxylových kyselin nevyžaduje přítomnost žlučových kyselin, nadto absorpce léku, v tomto případě cyklosporinu, v nich rozpuštěných se také výrazně zlepšila. V experimentech byl zvolen výrobek Eastman Fine Chemicals (Kingsport, TN 37662-5300, USA), který je dostupný
-2 CZ 286686 B6 pod obchodním názvem Vitamin E TPGS. Vitamin E TPGS je chemicky d-alfa-tokoferylpolyethylenglykol (1000) sukcinát, což je stechiometricky definovaný, homogenní surfaktant. Podobně pokud jde o jeho stavební komponenty, je farmaceuticky přijatelný, nemá iritující ani senzibilizující efekt, není toxický (LD50 je vyšší než 5 g/kg u bílé myši).
Během této výzkumné práce byly mnohonásobně emulzní prekoncentráty připravovány použitím Vitaminu E TPGS a o sobě známých rostlinných a syntetických mastných olejů jakož i amfifilitických rozpouštědel. Tyto roztoky se podstatně liší např. od liposomů popisovaných v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 87/02219, které obsahují vehikuly tvořené tris(hydroxymethyl)aminomethanovou solí tokoferyl-hemisukcinátu a používají se především pro parenterální a místní zřídka perorální aplikaci. Liposomy jsou připravovány za specifických okolností pomocí ultrazvukové léčby s rozsáhlým energetickým přenosem.
Cílem bylo připravit cyklosporinový roztok s lipofilním a/nebo amfifilním rozpouštědlem, který může být snadněji aplikován ve formě roztoku k pití a/nebo želatinových kapsli. Když roztok podle vynálezu obsahující aktivní složku je smíchán s vodou, čajem, ovocným džusem nebo mlékem (kakaem) dle pacientova přání, mnohonásobná emulze (typu voda/olej/voda) se tvoří spontánně bez přenosu energie. V případě želatinových kapslí je emulze tvořena v žaludeční šťávě po rozpadu z kapsle.
Z hlediska formulace se zdál být zvláště výhodný roztok, který měl složení: Cyklosporin A: Vitamin E TPGS: Miglyol 812: ethanol = 10 : 30 : 50 : 10. Mícháním 2 až 5 ml tohoto roztoku s přibližně 50 ml vody, se získá jemně rozptýlená mnohonásobná emulze s velikostí části (50 až 500 nm) blízkou koloidnímu měřítku.
Vysoce viskózní roztok může být plněn při asi 30 °C jak do měkkých tak do tvrdých kapslí (LICAPS); posledně zmíněné jsou rovněž výhodně hermeticky uzavřeny.
Z mnohonásobné emulze, která byla vytvořena nebo se tvoří během terapeutické aplikace, je absorpce aktivních složek jako cyklosporinu výhodná. Současně je třeba brát v úvahu, že vedle dávky cyklosporinu 2.5 až 13 mg/kg denně, byla v tomto případě identická dávka Vitaminu E.
Nově je v terapii více a více pozornosti věnováno Vitaminu E díky jeho výhodnému fyziologickému efektu. Kromě léčby onemocnění, které souvisí s těhotenstvím jakož i s malabsorpcí a svalovými dystrofiemi, může být výhodně používán jako činidlo vázající volné radikály pro prevenci a terapii srdečních a kardiovaskulárních onemocnění, např. srdeční nedostatečnosti (Stamfer M. J. a kol., New England J. of Med. 328 1444 (1993).
V tomto případě Vitamin E hraje důležitou roli v metabolismu kyseliny arachidonové; ovlivňuje tvorbu prostaglandinu inhibici uvolňování kyseliny arachidonové a inhibici enzymové aktivity lipoxigenázy a kromě toho inhibuje agregaci trombocytů (Ellis, G. P., Progress in Medicinal Chemistry 25. Elsevier, Amsterdam, 1988). Tento efekt Vitaminu E může snížit nefrotoxický účinek cyklosporinu a z tohoto hlediska je více výhodným činidlem než rybí olej obsahující omega-3-nenasycené mastné kyseliny (mezinárodní patentová přihláška č. 87/06463), protože jeho složení je určeno a konstantní.
Denní dávka perorálně podaného Vitaminu E může dosáhnout až 200 až 300 mg. Nelze tedy uvažovat o jeho toxicitě. Navzdory tomu, zvláště proto, že chronické podávání vyžaduje imunosupresivní terapie, množství Vitaminu E - v tomto případě jako adjuvans a vehikula musí být sníženo.
Snížením poměru surfaktantu je také snižována požadovaná výška stupně disperzity emulze. Proto z fyzikálně-chemických a farmaceutických důvodů se zdálo být praktické použít komplexní emulgátorový systém.
-3 CZ 286686 B6
Skutečnost, že tokoferyl-polyethylenglykolestery kyseliny sukcinové v systému, který byl použit, jsou nekompatibilní s obvykle používanými tenzidy o nízké hodnotě hydrofilně-lipofilní rovnováhy (hodnotě HLB), jako např. polyethylenglykolesteiy mastných kyselin a ethery, byla příčinou obtíží. S překvapením však bylo zjištěno, že ve vhodném lipofilním a/nebo amfifílním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel přidáním esterů mastných kyselin a sorbitanu, které jsou charakterizované nízkými HLB hodnotami, jako je sorbitan-monolaurát, sorbitan— monopalmitát, sorbitan-monostearát a sorbitan-monooleát (jejich HLB hodnoty jsou 8,6, 6,7, 4,7, 4,3) jakož i alkyl-polyglykolethery esterů kyseliny orthofosforečné (výrobek běžně dostupný pod obchodním názvem Hostapat), může být získána mnohonásobná emulze typu voda/olej/voda, jejíž velikost kapek a tloušťka dvojvrstvy v její vnitřní fázi nepřesahuje 0,2 až 0,1 mikrometrů, celá emulzní kapka typu voda/olej/voda v lipofilním rozpouštědle a v lipofilním/amfífilním pomocném rozpouštědle (popsáno dále) nepřesahuje 10 mikrometrů a v amfifílním rozpouštědle samotném 30 mikrometrů.
Předmětem vynálezu je tudíž perorální cyklosporinový mnohonásobný emulzní prekoncentrát obsahující surfaktant, ethanol, lipofílní a/nebo amfífilní rozpouštědlo v takovém složení, že tento přípravek obsahuje od 5 do 30 % hmotn. cyklosporinu, od 5 do 30 % hmotn. tokoferylpolyethylenglykolesteru karboxylové kyseliny se 4 až 8 atomy uhlíku, od 5 do 20 % hmot, ethanolu a od 20 do 55 % hmotn. lipofilního rozpouštědla a/nebo od 10 do 55 % hmotn. amfífílního rozpouštědla a navíc, pokud je to žádoucí, od 10 do 20 % hmotn. kotenzidu.
Použité mastné oleje jsou známy z literatury a patentových přihlášek zmíněných výše. V tomto případě rozpouštědla byla použita jako vehikula, a umožnila vznik předmětu vynálezu, což je mnohonásobný emulzní prekoncentrát s tenzidy a kotenzidy. Vitamin E TPGS je přítomen nejen jako emulgační činidlo a adjuvans, ale inhibuje změny výše zmíněných mastných olejů, tím, že zabraňuje jejich žluknutí. V tomto případě tedy nebylo nutné snížit počet komponent kompozice antioxidantem.
Nevýhodou běžně komerčně dostupných výrobků je, že při nižších teplotách (5 až 15 °C) surfaktanty tuhnou a občas aktivní složka precipituje z roztoku. Tento fakt nedovoluje skladovat kompozici na chladném místě, ačkoli precipitované materiály mohou být zase rozpuštěny zahřátím, což však snižuje pacientovu důvěru v lék. Proto běžně dostupné přípravky musí být skladovány přísně za pokojové teploty. Tento fakt ale, významně snižuje možnost dlouhodobého skladování.
Byl tedy vyvinut stabilní roztok, tj. mnohonásobný emulzní prekoncentrát, z kterého ani aktivní složka ani surfaktant neprecipituje během skladování na chladném místě (5 až 15 °C). Toho bylo dosáhnuto vhodným výběrem poměru kotenzidů a pomocných rozpouštědel.
Roztok pro roztok k pití, tj. mnohonásobný emulzní prekoncentrát může v případě potřeby obsahovat 20 % ethanolu, který udržuje tuhé a polotuhé komponenty v roztoku. Takový obsah ethanolu nezpůsobuje žádné obtíže v případě roztoku k pití, ale v případě kapslí snižuje stabilitu pouzdra a vysoký obsah ethanolu vyžaduje speciální hermeticky uzavřené balení kapslí.
Vysoká koncentrace ethanolu byla snížena přidáním triethyl-citrátu (Citroflex 2) nebo acetyltriethyl-citrátu (Citroflex 2A), které mají speciální výhodu kompenzovat měkčící účinek plněného materiálu s relativně vysokým obsahem tenzidu a nadto je vhodný pro přípravu stabilní tvar držící kapsle s požadovanou tvrdostí.
Výše popsaná dvě pomocná rozpouštědla, tj. ethanol a triethyl-citrát mají zejména tu výhodu, že v mnohonásobném emulzním systému typu voda/olej/voda zvyšují rozpustnost aktivní složky ve vodné fázi, konkrétně v místě smíchání s gastrointestinální tekutinou a výsledkem je její absorpce.
-4CZ 286686 B6
Jelikož je v mnohonásobném emulzním systému typu voda/olej/voda vnitřní fází rovněž voda nebo vodný roztok, ethanol a někdy triethyl—citrát nebo jeho derivát difunduje do této vnitřní fáze z dvojvrstvy oleje a amfifilního rozpouštědla. Tato difúze je podporována faktem, že ethanol je volně mísitelný s vodou a triethyl—citrát tvoří 6,5 % nevodného roztoku. Jelikož je cyklosporin velmi rozpustný v obou pomocných rozpouštědlech, jeho rozpuštění v nich se stává snadnější; v gastrointestinálním traktu po rozštěpení tukové bariéry, se aktivní složka cestou difúze z tohoto více koncentrovaného roztoku dobře distribuuje na žaludeční a střevní sliznici a je absorbována.
Efekty kompozic podle vynálezu byly stanoveny ve srovnávacích pokusech na zvířatech.
Testovanými materiály byly kapsle připravené podle příkladu 3 a příkladu 5. Jako referenční materiál byly vybrány běžně komerčně dostupné kapsle Sandimmun obsahující 25 mg cyklosporinu A (výrobce: Sandoz AG; Švýcarsko).
Pro testy na zvířatech bylo použito 6 samců novozélandských králíků, jejichž váha byla v rozmezí 2,1 až 2,8 kg. Zvířata dostala standardní králičí potravu (LATI) a vodu dle libosti. Zvířata byla držena odděleně při 20 +/- 2 °C.
Králíkům nebyla podána žádná potrava od odpoledne dne předcházejícího zahájení léčby (dvanáctihodinový půst).
Zvířatům byly podány 3 kapsle obou přípravků, což odpovídá asi dávce 30 mg cyklosporinu A/kg hmotnosti. Léčba byla prováděna dvojitým slepým pokusem a mezi jednotlivými léčbami byl dvoutýdenní interval. Pro měření bylo odebráno 0,5 až 1 cm3 krve z ušní žíly králíků do jednorázových zkumavek pro odběr krve, které obsahovaly kyselinu ethylendiamintetraoctovou (EDTA) jako antikoagulans. Krevní vzorky byly odebrány před zahájením léčby a poté 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodin po ukončení léčby. Vzorky byly uchovávány při teplotě 4 °C až do doby než byly analyzovány. Určení cyklosporinových koncentrací bylo uskutečněno pomocí metody TDx. Nástroje a činidla dodávaná Abbott Laboratories (USA) byla vhodná pro určení hladiny aktivní složky v neporušené krvi pomocí imunofluorescenční polarizační metody za použití monoklonálních protilátek.
Průměrné a konkrétní hodnoty krevních hladin zvířat jsou znázorněny na grafech, obr. 1 a obr. 2, kde jsou hodnoty koncentrace cyklosporinu (v mikrogramech na litr) vyneseny proti času. Z těchto údajů je vidět, že hodnoty krevních hladin kompozice podle příkladu 3 jsou o hodně vyšší než v případě kapslí Sandimmun a kromě toho v případě předešlé kompozice je maximální hladiny v krvi dosáhnuto v krátkém čase, již hodinu po podání. Hodnoty OPK (oblasti pod křivkou) pro periodu 0 až 24 hodin jsou 5,953 mg.h/1 (+/- standardní odchylka 1,322) pro produkt podle vynálezu a 1,611 mg.h/1 (+/- standardní odchylka 0,280) pro souběžně testované kapsle Sandimmun což svědčí o podstatně lepší biologické dostupnosti kompozice podle vynálezu. Hodnoty krevní hladiny kompozice připravované podle příkladu 5 (obr. 2) jsou také výrazně vyšší než pro kapsle Sandimmun. Hodnota OPK pro periodu 0 až 24 hodin je 5,52 mg.h/1 (+/- standardní odchylka 0,784) ve srovnání s hodnotou 2,978 mg.h/1 (+/- standardní odchylka 0,509) pro kapsle Sandimmun. Dalším důležitým rysem vynálezu je, že hodnota hladiny v krvi se snižuje pomaleji, když je aplikována kompozice podle vynálezu, což dokazuje, že efekt kompozice trvá delší dobu a umožňuje tak udržování stálé hladiny v krvi během dlouhotrvající léčby.
Byl proveden rovněž zrychlený test a test stability při skladování kapslí připravených podle vynálezu. Obsah aktivní složky byl určen pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografie (HPLC), podle Ph. Eur., 2. vydání, V.6.20.4.
-5CZ 286686 B6
Podmínky: kolony: LiChrosorb RP-18; pm, 200x4,6 mm. Eluční činidlo: acetonitril : methanol: pufr = 59 : 10 : 31. Pufr: 0,2 ml 85% (hmotn.) kyseliny fosforečné rozpuštěné v 500 ml destilované vody. Rychlost toku: 1 ml/min. Teplota kolony: 70 °C. Detekce: v ultrafialovém světle o vlnové délce 210 nm. Získané údaje jsou přítomny v následujícím přehledu.
Výsledky testu stability kompozice podle příkladu 3 a obsah aktivní složky v % hmot, jsou přítomny v tabulce.
(Obsah aktivní složky na začátku je 10,4 % hmotn.).
měsíc 2 měsíce 3 měsíce 12 měsíců
| 60 °C | 9,00 | 10,00 | 10,10 | |
| 50 °C | 10,00 | 10,10 | 10,10 | - |
| 40 °C | 10,10 | 10,20 | 10,20 | 10,10 |
| 25 °C | — | - | 10,20 | 10,12 |
| 25 °C | - | - | 10,20 | 10,20 |
Na základě výše uvedených výsledků lze předpokládat, že kompozice podle vynálezu nevyžadují speciální skladovací podmínky. Z naměřených hodnot lze usoudit, že obsah aktivní složky kompozic skladovaných na chladném místě (5 až 15 °C) je stále dostatečný dokonce po 4 až 5 letech a lze je použít po terapeutické účely.
Popis obrázků
Na obrázku 1 je na ose y vynesena hladina cyklosporinu v krvi v pg/l (označena HCK), na ose x je čas v hodinách (označeno C). Symbol S znamená kapsle Sandimmun, symbol V znamená cyklosporinová kapsle podle vynálezu připravená podle příkladu 3.
Na obrázku 2 je na ose y vynesena hladina cyklosporinu v krvi v pg/l (označena HCK), na ose x je čas v hodinách (označeno C). Symbol S znamená kapsle Sandimmun, symbol V znamená cyklosporinová kapsle podle vynálezu připravená podle příkladu 5.
Vynález ilustrují následující příklady provedení vynálezu, jimž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
| Cyklosporin A | 100 g |
| Vitamin E TPGS | 300 g |
| Absolutní ethanol | 100 g |
| Miglyol 812 | 500 g |
| celkem | 1000 g |
Vitamin E TPGS se rozpustí v činidle Miglyol 812 při teplotě 35 až 40 °C, přidá se absolutní ethanol a pak se v této směsi rozpustí cyklosporin A při teplotě 35 °C. Roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu Sartorius SM 11604. Zfíltrovaný roztok se plní při teplotě 30 °C do oválných měkkých želatinových kapslí č. 5 nebo do tvrdých želatinových kapslí č. 3 a kapsle se uzavřou. Hmotnost náplně je 250 mg, obsah aktivní složky je 25 mg.
-6CZ 286686 B6
Příklad 2
Cyklosporin A 100g
Vitamin E TPGS96 g
Absolutní ethanol192 g
Sorbitan-monolaurát 192 g Miglyol 812 do 1000 ml
Vitamin E TPGS se rozpustí v činidle Miglyol 812 při teplotě 35 až 40 °C, přidá se absolutní ethanol, poté se v této směsi rozpustí cyklosporin A při teplotě 35 °C a směs se homogenizuje se sorbitan-monolaurátem. Homogenní roztok se filtruje přes regenerovanou regenerující celulosovou membránu Sartorius SM 11604 a pak se plní do vhodných lahví pro dávkování roztoku k pití a důkladně se zazátkuje. Všechny fáze technologického postupu se provádějí za aseptických podmínek.
Roztok o specifické hmotnosti 0,96 g/cm3 obsahuje 100 mg/ml cyklosporinu A.
Příklad 3
| Cyklosporin A | 105 g |
| Vitamin E TPGS | 150 g |
| Absolutní ethanol | 200 g |
| Sorbitan-monooleát | 150 g |
| Miglyol 812 | 395 g |
| celkem | 1000 g |
Roztok se připravuje způsobem jako v příkladu 2. Roztok se zpracuje jako roztok k pití podle příkladu 2 nebo se plní do oválných měkkých želatinových kapslí č. 5. Roztok o specifické hmotnosti 0,96 g/cm3 obsahuje 100 mg/ml cyklosporinu A nebo v případě měkkých želatinových kapslí 0,25 ml náplně obsahuje 25 mg cyklosporinu A.
Příklad 4
| Cyklosporin A | 150 g |
| Vitamin E TPGS | 150 g |
| 96% ethanol | 200 mg |
| Sorbitan-monostearát | 150g |
| Isopropyl-myristát | 350_g |
| celkem | 1000 g |
Vitamin E TPGS a sorbitan-monostearát se rozpustí v isopropyl-myristátu při teplotě 35 až 40 °C, pak se přidá 96% ethanol a v této směsi se rozpustí cyklosporin A při teplotě 35 °C. Homogenní roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu Sartorius SM 11604 a pak se plní do oválných měkkých želatinových kapslí č. 6. Hmotnost náplně kapsle je 333 mg a obsahuje 50 mg cyklosporinu.
Příklad 5
| Cyklosporin A | 100 g |
| Vitamin E TPGS | 100 g |
| Absolutní ethanol | 100 g |
| Sorbitan-monooleát | 150 g |
| Miglyol 812 | 200 mg |
| Citroflex-2 | 350 g |
| celkem | 1000 g |
Vitamin E TPGS se rozpustí v Miglyolu 812 při teplotě 35 až 40 °C, pak se smíchá s absolutním ethanolem a činidlem Citroflex-2 a poté se v této směsi rozpustí cyklosporin A při teplotě 35 °C. Směs se zhomogenizuje sorbitan-monooleátem. Homogenní roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu Sartorius SM 11604. Zfiltrovaný roztok se plní do oválných měkkých želatinových kapslí č. 5. Jedna kapsle obsahuje 25 mg cyklosporinu.
Příklad 6
Cyklosporin G 100g
Vitamin E TPGS150 g
Absolutní ethanol150 g
Sorbitan-monopalmitát 150 g Citroflex-2A 100g
Slunečnicový olej do 1000 ml
Vitamin E TPGS a sorbitan-monopalmitát se rozpustí ve slunečnicovém oleji při teplotě 35 až 40 °C. Roztok se smíchá s absolutním ethanolem a poté se v této směsi rozpustí cyklosporin G při teplotě 35 °C. Směs se homogenizuje činidlem Citroflex-2A. Získaný roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu s velikostí pórů 0,80 mikrometrů a pak se plní do měkkých želatinových kapslí č. 10. Jedna kapsle obsahuje 50 mg cyklosporinu G.
Příklad 7
| Cyklosporin A | 300 g |
| Vitamin E TPGS | 150 g |
| Absolutní ethanol | 200 g |
| Hostaphat KL 340 N | 100 g |
| Sezamový olej | 250 g |
| celkem | 1000 g |
Vitamin E TPGS se rozpustí v sezamovém oleji při teplotě 35 až 40 °C. Roztok se smíchá s absolutním ethanolem, pak se v této směsi rozpustí cyklosporin A a homogenizuje se s přípravkem Hostaphat K.L 340 N. Homogenní roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu s velikostí pórů 0,80 mikrometrů a plní se do měkkých želatinových kapslí č. 6. Jedna kapsle obsahuje 100 mg cyklosporinu A.
Příklad 8
Cyklosporin G Vitamin E TPGS Absolutní ethanol g
g
200 g
-8CZ 286686 B6
Sorbitan-monolaurát 100 g
Olivový olej 250 g celkem 1000 g
Vitamin E TPGS se rozpustí v olivovém oleji při teplotě 35 až 40 °C. Roztok se smíchá s absolutním ethanolem, poté se v této směsi rozpustí cyklosporin G a homogenizuje se sorbitan-monolaurátem. Homogenní roztok se filtruje přes regenerovanou celulosovou membránu s velikostí pórů 0,45 mikrometrů a plní se do měkkých želatinových kapslí č. 5. Jedna kapsle obsahuje 12,5 mg cyklosporinu G.
Příklad 9
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 8, ale místo do kapslí se výrobek plní do lahví vhodných pro dávkování roztoku k pití. Všechny kroky výroby se uskutečňují za aseptických podmínek.
Příklad 10
Cyklosporin A 100g
60% (obj.) roztok Vitaminu E TPGS v polyethylenglykolu 200150 g
Absolutní ethanol 50g
Sorbitan-monooleát 150g
Citroflex-2 550g celkem 1000g
Vitamin E TPGS rozpuštěný v polyethylenglykolu se smíchá s absolutním ethanolem a činidlem Citroflex-2. V této směsi se rozpustí Cyklosporin A při teplotě 35 °C a homogenizuje se s sorbitan-monooleátem. Získaný roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu Sartorius SM 11604 a pak se plní do oválných měkkých želatinových kapslí č. 5. Jedna kapsle obsahuje 25 mg cyklosporinu A.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Perorální cyklosporinový mnohonásobný emulzní prekoncentrát obsahující surfaktant, ethanol, lipofilní a/nebo amfifilní rozpouštědlo, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 30 % hmotn. cyklosporinu, 5 až 30 % hmotn. tokoferyl-polyethylenglykolesteru karboxylové kyseliny se 4 až 8 atomy uhlíku, 5 až 20 % hmotn. ethanolu, 20 až 55 % hmotn. lipofilního rozpouštědla a/nebo 10 až 55 % hmotn. amfifilního rozpouštědla a pokud je to žádoucí 10 až 20 % hmotn; kotenzidu.
- 2. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako lipofilní rozpouštědlo glyceridester mastné kyseliny s 8 až 14 atomy uhlíku.
- 3. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako amfifilní rozpouštědlo farmaceuticky přijatelný alkylester polykarboxylové kyseliny se 2 až 8 atomyGZ 286686 B6 uhlíku obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně triethyl—citrát nebo acetyl-triethyl-citrát.
- 4. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako kotenzid tenzid o hodnotě hydrofilně-lipofilní rovnováhy 4-10.
- 5. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako kotenzid estery sorbitanu a mastných kyselin s 10 až 19 atomy uhlíku.
- 6. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako kotenzid alkyl-polyglykolethery esterů kyseliny orthofosforečné.
- 7. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako adjuvans a surfaktant d-alfa-tokoferyl-polyethylenglykol (1000) sukcinát.
- 8. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje d-alfa-tokoferylpolyethylenglykol (1000) sukcinát ve formě polyethylenglykolového roztoku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9403328A HU215966B (hu) | 1994-11-21 | 1994-11-21 | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ105495A3 CZ105495A3 (en) | 1996-07-17 |
| CZ286686B6 true CZ286686B6 (en) | 2000-06-14 |
Family
ID=10985774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951054A CZ286686B6 (en) | 1994-11-21 | 1995-04-25 | Peroral cyclosporin multiple emulsion preconcentrate |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5583105A (cs) |
| EP (1) | EP0712631B1 (cs) |
| KR (1) | KR100377058B1 (cs) |
| AT (2) | ATE245994T1 (cs) |
| CA (1) | CA2145242C (cs) |
| CZ (1) | CZ286686B6 (cs) |
| DE (2) | DE69531389T2 (cs) |
| DK (1) | DK0712631T3 (cs) |
| ES (1) | ES2202330T3 (cs) |
| GB (1) | GB2295546B (cs) |
| HU (1) | HU215966B (cs) |
| IT (1) | IT1281337B1 (cs) |
| PL (1) | PL182716B1 (cs) |
| PT (1) | PT712631E (cs) |
| SI (1) | SI9500350B (cs) |
| SK (1) | SK283045B6 (cs) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19521974A1 (de) * | 1995-06-16 | 1996-12-19 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung mit Cyclosporin A |
| US6696413B2 (en) * | 1995-06-16 | 2004-02-24 | Hexal Ag | Pharmaceutical preparation with cyclosporin A |
| GB2317562B (en) * | 1995-07-20 | 1999-08-18 | Danbiosyst Uk | Lipid vehicle drug delivery composition containing vitamin E |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| NZ280689A (en) * | 1995-12-15 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherma Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol |
| US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| KR19980073479A (ko) * | 1997-03-14 | 1998-11-05 | 한스루돌프하우스, 니콜케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 |
| KR0183449B1 (ko) * | 1996-06-19 | 1999-05-01 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 |
| US5958876A (en) * | 1996-06-19 | 1999-09-28 | Novartis Ag | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions |
| CA2226091C (en) * | 1996-06-19 | 1999-02-09 | Novartis Ag | Cyclosporin-containing soft capsule preparations |
| CA2264718C (en) * | 1996-09-01 | 2006-05-30 | Pharmos Corporation | Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| US5891469A (en) * | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| US5798333A (en) * | 1996-09-17 | 1998-08-25 | Sherman; Bernard C. | Water-soluble concentrates containing cyclosporins |
| US6458373B1 (en) * | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| GB2326337A (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
| US20030220234A1 (en) | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| US5891845A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures |
| US6063762A (en) * | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| WO1999029335A1 (en) * | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Chong Kun Dang Corp. | Pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| US6028067A (en) * | 1997-12-05 | 2000-02-22 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| CA2313024C (en) * | 1997-12-10 | 2008-06-03 | Severson, Mary L. | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
| US20030216303A1 (en) * | 1998-03-06 | 2003-11-20 | Michael Ambuhl | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
| ID25908A (id) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
| US7030155B2 (en) * | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| WO2000040219A1 (en) | 1998-12-30 | 2000-07-13 | Dexcel Ltd. | Dispersible concentrate for the delivery of cyclosporin |
| US6632443B2 (en) | 2000-02-23 | 2003-10-14 | National Research Council Of Canada | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
| US6045826A (en) | 1999-04-02 | 2000-04-04 | National Research Council Of Canada | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
| US20080070981A1 (en) | 2000-02-23 | 2008-03-20 | Henryk Borowy-Borowski | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
| GB9912476D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE19925001A1 (de) * | 1999-05-31 | 2000-12-07 | Pharma Concepts Gmbh & Co Kg | Flüssiges Konzentrat |
| JP2003513019A (ja) * | 1999-09-27 | 2003-04-08 | ソーナス ファーマシューティカルス，インコーポレイテッド | トコール可溶性治療剤の組成物 |
| EP1259238A1 (en) * | 1999-11-22 | 2002-11-27 | Arthur M. Deboeck | Stable acid labile benzimidazole pharmaceutical compositions |
| US7919113B2 (en) * | 1999-12-30 | 2011-04-05 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| US20050037073A1 (en) * | 2000-01-13 | 2005-02-17 | Alpharx Inc. | Solid self-emulsifying dosage form for improved delivery of poorly soluble hydrophobic compounds and the process for preparation thereof |
| AUPR549901A0 (en) | 2001-06-06 | 2001-07-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Topical formulation containing tocopheryl phosphates |
| WO2002040034A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-05-23 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Complexes of phosphate derivatives |
| US8008345B2 (en) * | 2001-07-27 | 2011-08-30 | Vital Health Sciences Pty. Ltd. | Dermal therapy using phosphate derivatives of electron transfer agents |
| US6960563B2 (en) * | 2001-08-31 | 2005-11-01 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Spontaneous emulsions containing cyclosporine |
| AR036852A1 (es) * | 2001-10-19 | 2004-10-06 | Isotechnika Inc | Preconcentrado de una microemulsion de analogos de ciclosporina, su metodo de preparacion y metodos para producir inmunosupresion |
| WO2003033526A2 (en) | 2001-10-19 | 2003-04-24 | Isotechnika Inc. | Synthesis of cyclosporin analogs |
| US20050089495A1 (en) * | 2001-12-13 | 2005-04-28 | West Simon M. | Transdermal transport of compounds |
| AU2002950713A0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
| US20060241085A1 (en) * | 2003-01-17 | 2006-10-26 | West Simon M | Compounds having anti-proliferative properties |
| AU2003901815A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphate derivatives |
| US20050074469A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Charles Signorino | Stable lipophilic emulsions for acrylic coating and method of making |
| WO2005037252A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Wockhardt Limited | Sterile gelling agents |
| EP1715922A2 (en) * | 2004-02-06 | 2006-11-02 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Method for stabilizing oil-based thickening gel composition |
| BRPI0508125A (pt) | 2004-03-03 | 2007-07-17 | Vital Health Sciences Pty Ltd | formulação de alcalóide, método para melhorar a eficácia de um alcalóide, uso do produto da reação de um ou mais alcalóides com um mais derivados de fosfato de um ou mais agentes de transferência de elétrons, junto com excipientes e composição farmacêutica |
| US20050277584A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-15 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US20060088591A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Jinghua Yuan | Tablets from a poorly compressible substance |
| WO2006050123A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Novartis Ag | Spontaneously dispersible pharmaceutical compositions |
| EP2548581A3 (en) * | 2005-06-17 | 2013-02-20 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | A carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof |
| US20070087962A1 (en) * | 2005-10-17 | 2007-04-19 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| RU2008123556A (ru) * | 2005-12-23 | 2010-01-27 | Вайтал Хэлф Сайнсис Пти Лтд (Au) | Составы, имеющие цитокин модулирующие свойства |
| EP1867323A1 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-19 | Farmatron Ltd. | Pharmaceutical compositions with biological barriers permeation enhancing properties |
| US8765661B2 (en) * | 2008-03-20 | 2014-07-01 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
| DK2548456T3 (en) | 2008-03-20 | 2015-09-28 | Virun Inc | Emulsions including (comprising) a PEG derivative of tocopherol |
| ES2344674B1 (es) * | 2008-08-07 | 2011-06-29 | Gp Pharm, S.A. | Composicion farmaceutica inyectable de taxanos. |
| EP2531047B1 (en) | 2010-02-05 | 2024-11-13 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
| US9320295B2 (en) | 2010-03-23 | 2016-04-26 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
| BR112012024835A2 (pt) | 2010-03-30 | 2016-06-07 | Phosphagenics Ltd | adesivo de distribuição transdérmica |
| WO2011162802A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
| EP2613652B1 (en) | 2010-09-07 | 2016-10-26 | DSM Nutritional Products AG | Comestible emulsions |
| US9561243B2 (en) | 2011-03-15 | 2017-02-07 | Phosphagenics Limited | Composition comprising non-neutralised tocol phosphate and a vitamin A compound |
| JP6150079B2 (ja) * | 2011-12-16 | 2017-06-21 | アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を含む眼用組成物 |
| CA2863544C (en) | 2012-02-10 | 2019-03-26 | Virun, Inc. | Beverage compositions containing non-polar compounds |
| ITRM20120331A1 (it) | 2012-07-12 | 2014-01-13 | Guidotti & C Spa Labor | Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. |
| GB201222455D0 (en) * | 2012-12-13 | 2013-01-30 | Perioc Ltd | Novel pharmaceutical formulations and their use in the treatment of periodontaldisease |
| US9351517B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-31 | Virun, Inc. | Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same |
| US9693574B2 (en) | 2013-08-08 | 2017-07-04 | Virun, Inc. | Compositions containing water-soluble derivatives of vitamin E mixtures and modified food starch |
| US9861611B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-01-09 | Virun, Inc. | Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and soft gel compositions, concentrates and powders containing same |
| US10016363B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-07-10 | Virun, Inc. | Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds |
| JP6882321B2 (ja) | 2015-12-09 | 2021-06-02 | フォスファージニクス リミテッド | 医薬製剤 |
| CN110662733A (zh) | 2016-12-21 | 2020-01-07 | 埃维科生物技术有限公司 | 方法 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE295765C (cs) * | ||||
| DE298351C (cs) * | 1915-04-09 | |||
| DE2907460A1 (de) * | 1978-03-07 | 1979-09-13 | Sandoz Ag | Neue resorbierbare galenische kompositionen |
| US4861580A (en) * | 1985-10-15 | 1989-08-29 | The Liposome Company, Inc. | Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral |
| US5154930A (en) * | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| DE3908047A1 (de) * | 1989-03-13 | 1990-09-20 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Hochdisperse pharmazeutische zusammensetzung |
| US5364632A (en) * | 1989-04-05 | 1994-11-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
| CA2013755C (en) * | 1989-04-05 | 1993-11-30 | Simon Benita | Medicinal emulsions |
| US5234695A (en) * | 1990-07-24 | 1993-08-10 | Eastman Kodak Company | Water dispersible vitamin E composition |
| HU208491B (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| IL101241A (en) * | 1992-03-16 | 1997-11-20 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical or cosmetic composition comprising stabilized oil-in-water type emulsion as carrier |
| GB9208712D0 (en) * | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
| US5527537A (en) * | 1992-05-18 | 1996-06-18 | Dietl; Hans | Pharmaceutical preparation containing cyclosporine(s) for intravenous administration and a process for its production |
| ES2168271T3 (es) * | 1992-09-25 | 2002-06-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas. |
| EP0666752A4 (en) * | 1992-10-16 | 1996-09-11 | Smithkline Beecham Corp | THERAPEUTIC MICROEMULSIONS. |
| WO1994008603A1 (en) * | 1992-10-16 | 1994-04-28 | Smithkline Beecham Corporation | Compositions |
| DE10199039I2 (de) * | 1993-10-22 | 2008-08-07 | Hexal Ag Ind 25 | Pharmazeutische zusammensetzung mit cyclosporin a, einen vitamin e derivat und einen emulgator |
| US5447729A (en) * | 1994-04-07 | 1995-09-05 | Pharmavene, Inc. | Multilamellar drug delivery systems |
-
1994
- 1994-11-21 HU HU9403328A patent/HU215966B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-21 CA CA002145242A patent/CA2145242C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-31 US US08/414,496 patent/US5583105A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 CZ CZ19951054A patent/CZ286686B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 SK SK544-95A patent/SK283045B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-03 ES ES95106655T patent/ES2202330T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-03 PT PT95106655T patent/PT712631E/pt unknown
- 1995-05-03 EP EP95106655A patent/EP0712631B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-03 AT AT95106655T patent/ATE245994T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-03 DK DK95106655T patent/DK0712631T3/da active
- 1995-05-03 DE DE69531389T patent/DE69531389T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-08 KR KR1019950011130A patent/KR100377058B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 SI SI9500350A patent/SI9500350B/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 GB GB9523295A patent/GB2295546B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 PL PL95311430A patent/PL182716B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 DE DE19543271A patent/DE19543271B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-21 IT IT95MI002411A patent/IT1281337B1/it active IP Right Grant
- 1995-11-21 AT AT0189395A patent/AT408945B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ105495A3 (en) | 1996-07-17 |
| DE19543271A1 (de) | 1996-06-05 |
| EP0712631A2 (en) | 1996-05-22 |
| KR100377058B1 (ko) | 2003-06-11 |
| EP0712631A3 (en) | 1996-12-04 |
| GB2295546A (en) | 1996-06-05 |
| DE19543271B4 (de) | 2006-05-24 |
| EP0712631B1 (en) | 2003-07-30 |
| ATE245994T1 (de) | 2003-08-15 |
| HU215966B (hu) | 1999-07-28 |
| PL182716B1 (pl) | 2002-02-28 |
| GB9523295D0 (en) | 1996-01-17 |
| ES2202330T3 (es) | 2004-04-01 |
| SI9500350B (sl) | 2005-02-28 |
| SK54495A3 (en) | 1997-02-05 |
| IT1281337B1 (it) | 1998-02-18 |
| GB2295546B (en) | 1998-07-22 |
| ITMI952411A0 (cs) | 1995-11-21 |
| HK1016814A1 (en) | 1999-11-05 |
| KR960016903A (ko) | 1996-06-17 |
| ATA189395A (de) | 2001-09-15 |
| DE69531389D1 (de) | 2003-09-04 |
| DE69531389T2 (de) | 2004-04-15 |
| CA2145242A1 (en) | 1996-05-22 |
| PL311430A1 (en) | 1996-05-27 |
| CA2145242C (en) | 2001-08-07 |
| SK283045B6 (sk) | 2003-02-04 |
| DK0712631T3 (da) | 2003-10-27 |
| AT408945B (de) | 2002-04-25 |
| PT712631E (pt) | 2003-11-28 |
| US5583105A (en) | 1996-12-10 |
| SI9500350A (en) | 1996-06-30 |
| HU9403328D0 (en) | 1995-02-28 |
| ITMI952411A1 (it) | 1997-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286686B6 (en) | Peroral cyclosporin multiple emulsion preconcentrate | |
| US5589455A (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
| EP0711550B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
| SK285809B6 (sk) | Mikroemulzný prekoncentrát cyklosporínu alebo makrolidu | |
| EP0825849A1 (en) | Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs | |
| TW200817046A (en) | An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs | |
| EP0813876B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| CZ20014214A3 (cs) | Cyklosporinové prostředky v podstatě prosté oleje | |
| US5958876A (en) | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions | |
| CS230492A3 (en) | Oral pharmaceutical preparation containing cyclosporin and process forpreparing thereof | |
| CZ83598A3 (cs) | Přípravek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy | |
| US20080064760A1 (en) | Spontaneously Dispersible Pharmaceutical Composition | |
| WO2006123354A2 (en) | Oral pharmaceutical composition | |
| AU741923B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR19990047897A (ko) | 사이클로스포린 함유 약학적 조성물 | |
| MXPA06005247A (es) | Composicion farmaceutica destinada a la administracion oral de un derivado de pirazol-3-carboxamida | |
| MXPA97008934A (en) | Self-emulsifying formulations of lipofili drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100425 |