CZ286686B6 - Peroral cyclosporin multiple emulsion preconcentrate - Google Patents
Peroral cyclosporin multiple emulsion preconcentrate Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286686B6 CZ286686B6 CZ19951054A CZ105495A CZ286686B6 CZ 286686 B6 CZ286686 B6 CZ 286686B6 CZ 19951054 A CZ19951054 A CZ 19951054A CZ 105495 A CZ105495 A CZ 105495A CZ 286686 B6 CZ286686 B6 CZ 286686B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- surfactant
- solution
- ethanol
- lipophilic
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 63
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 52
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- -1 glyceride ester Chemical class 0.000 claims description 6
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 2
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 7
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 24
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 24
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 8
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 8
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 8
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 8
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 6
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 6
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 3
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 3
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 3
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 3
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 3
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009704 beneficial physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká perorálního cyklosporinového mnohonásobného emulzního prekoncentrátu, obsahujícího povrchově aktivní činidlo, ethanol a lipofilní a/nebo amfifilní rozpouštědlo.
Dosavadní stav techniky
Cyklické poly-N-methylované undekapeptidy, náležející do skupiny cyklosporinu, mají běžně imunosupresivní, protizánětlivý, fungicidní a antiparazitámí účinek. Od objevení cyklosporinu A, který byl jako první izolován, byla izolována a identifikována široká škála přírodně vyskytujících se cyklosporinů. Mnohé z nich byly připraveny semisynteticky nebo synteticky.
Prvotní indikace cyklosporinu A je prevence rejekce orgánových transplantátů. Další oblast imunosupresivní terapie je léčba vážných chronických autoimunních onemocnění (lupus erythematosus, glomerulonefritis, hemolytická anémie, myasthenia gravis, roztroušená skleróza). V případě orgánové/tkáňové transplantace léčba pacientů začíná intravenózním podáním vhodného preparátu a později v průběhu terapie jsou používány perorální farmaceutické preparáty. Co se týče posledně zmíněných přípravků je těžké vyvinout optimální kompozici, jelikož kvůli chemické struktuře a nízké rozpustnosti cyklosporinu ve vodě je jeho perorální absorpce relativně nízká. Přesto během vývoje perorálních farmaceutických přípravků obsahujících cyklosporin, je nejdůležitější vytvořit takovou kompozici výrobku, která bude mít výrazné zlepšení v absorpci aktivní složky.
Z patentové literatury je známá řada metod, kde aktivní složka je rozpuštěna ve směsi přírodních rostlinných olejů nebo syntetických esterů mastných kyselin a různých surfaktantů takových jako transesterifikované polyethylenglykoly, cukerné estery mastných kyselin, estery mastných kyselin a sorbitanu, jejichž rozpustnost je případně zvyšována přidáním ethanolu (švýcarský patent č. 636 013).
Formy farmaceutických kompozic získané výše zmíněnou cestou a obsahující rozpuštěný cyklosporin mají následující obecný rys: v případě roztoku k pití pacient předtím než si ho vezme, udělá emulzi typu olej ve vodě, připravenou v čase potřeby nebo v případě měkkých želatinových kapslí po rozpadu v žaludeční šťávě je formována emulze typu olej ve vodě, a její olejová fáze udržuje aktivní složku v rozpuštěné formě. Samozřejmě fakt sám, že aktivní složka je rozpuštěna v olejové fázi není dostačující pro absorpci, lék se rozpustí také v gastrointestinální šťávě. Toto je zajištěno přidanými povrchově aktivními materiály. Tento fakt je zdůrazněn v německé patentové přihlášce č. 3 930 928 nárokující proces přípravy mikroemulzního prekoncentrátu.
Tento přípravek obsahuje hydrofilní fázi a triglyceridy mastných kyselin jako lipofilní fázi a povrchově aktivní materiál.
Mikroemulze o koloidní velikosti části zajišťuje velký specifický povrch pro přechod do tělesných tekutin.
Základní problém s roztokem použitým především v roztoku k pití a v měkkých želatinových kapslích, který je popisován v různých patentech kromě limitované absorpce je nestabilnost olejové fáze; mastné oleje žluknou a nepříjemná chuť léku překáží vjeho využití. Další nevýhodou může být precipitace aktivní složky nebo vehikula při nižší teplotě. Tento fakt nedovoluje uskladnění kompozice na chladném místě, což z druhé strany může být nežádoucí
-1 CZ 286686 B6 z hlediska vlastní chemické stability. Nadto povrchově aktivní materiály, které představují větší část roztoku, nejsou kompatibilní s želatinovým filmem a dělají tak přípravu měkkých želatinových kapslí obtížnější.
Problémům stability spojeným s vehikuly lze předcházet procesem popsaným v maďarské patentové přihlášce č. 208 491, kde aktivní složka je rozpuštěna ve směsi ethanolu a propylenglykolu, která obsahuje poloxamer jako povrchově aktivní činidlo. Použitím tohoto roztoku jako roztoku k pití se získá suspenze, velikost jejíchž částic je rovněž blízká velikosti koloidních částic, a z této suspenze je stupeň absorpce téměř stejný jako u jiných komerčně dostupných kompozic.
Z hlediska formulace vyrostl jiný problém. Totiž je velmi dobře známo, že roztoky připravované s hydrofilním rozpouštědlem nemohou být plněny do želatinových kapslí, tudíž pro přípravu jak systému tvořícího suspenze tak systému tvořícího emulze mohou být použity pouze lipofilní a/nebo amfifilní média.
Dalším kritériem přípravy želatinových kapslí je, že obě vehikula a celý roztok musí být kompatibilní s pouzdrem a nedělat ho měkčím nebo křehkým.
Perorální kompozice podle patentových přihlášek zmíněných výše a obsahující cyklosporin v roztoku, tvoří emulzi ve vodném médiu, ve speciálních případech mikroemulzi během terapeutické aplikace. Pokud jsou obecně neionogenní nebo v některých případech anionické povrchově aktivní složky přítomny ve farmaceutickém přípravku ve významném množství, umožňuje to absorpci aktivní složky za fyziologických podmínek.
Při poruchách týkajících se neurohumorálního stejně tak i hepatického systému a jestliže se uvažuje také o vedlejším účinku cyklosporinu (gastrointestinální a hepatické poruchy), absorpce aktivní složky (složek) z gastrointestinálního traktu se stávají problematickými délky oligocholii. Přítomnost žlučových kyselin a jejich solí je rozhodně nutná pro degradaci a trávení nosičů tukového charakteru a pro absorpci aktivních složek, které jsou v nich rozpuštěny. Ačkoli emulzní a mikroemulzní prekoncentráty, které byly vyvinuty pro perorální cyklosporinové přípravky (Sandimmun, Sandimmun Optoral, Sandimmun Neoral, výrobce: Sandoz AG; Švýcarsko) zlepšují absorpci aktivní složky rovněž v případě sníženého množství solí žlučových kyselin, neobsahují žádnou komponentu, která by je mohla nahradit. (SCRIPT č. 1861. 5. října 1993, s. 21, AerzteZtg. 5. 10. 1993. s. 2/4).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je příprava cyklosporin obsahující, dobře absorbovatelné perorální kompozice o biologické dostupnosti vyšší než 40 až 48%, tj. biologické dostupnosti výše popsané kompozice.
Vedle zajištění chemické stability cyklosporinu, bylo cílem vyvinout takovou kompozici, z které by se ani aktivní složka ani vehikula nevysrážela během skladování na chladném místě (5 až 15 °C), což by umožnilo prodloužit skladovatelnost přípravku. Cílem však bylo také vyvinout kompozici, v které jsou vehikula chemicky stabilní, neoxidují a nežluknou, poněvadž jsou důkladně vybírána a oxidace je inhibována pomocí vhodného vehikula.
Během zkoumání vehikul podporujících rozpustnost a absorpci aktivní složky v gastrointestinální tekutině, bylo s překvapením zjištěno, že absorpce tokoferyl-polyethylenglykolesterů polykarboxylových kyselin nevyžaduje přítomnost žlučových kyselin, nadto absorpce léku, v tomto případě cyklosporinu, v nich rozpuštěných se také výrazně zlepšila. V experimentech byl zvolen výrobek Eastman Fine Chemicals (Kingsport, TN 37662-5300, USA), který je dostupný
-2 CZ 286686 B6 pod obchodním názvem Vitamin E TPGS. Vitamin E TPGS je chemicky d-alfa-tokoferylpolyethylenglykol (1000) sukcinát, což je stechiometricky definovaný, homogenní surfaktant. Podobně pokud jde o jeho stavební komponenty, je farmaceuticky přijatelný, nemá iritující ani senzibilizující efekt, není toxický (LD50 je vyšší než 5 g/kg u bílé myši).
Během této výzkumné práce byly mnohonásobně emulzní prekoncentráty připravovány použitím Vitaminu E TPGS a o sobě známých rostlinných a syntetických mastných olejů jakož i amfifilitických rozpouštědel. Tyto roztoky se podstatně liší např. od liposomů popisovaných v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 87/02219, které obsahují vehikuly tvořené tris(hydroxymethyl)aminomethanovou solí tokoferyl-hemisukcinátu a používají se především pro parenterální a místní zřídka perorální aplikaci. Liposomy jsou připravovány za specifických okolností pomocí ultrazvukové léčby s rozsáhlým energetickým přenosem.
Cílem bylo připravit cyklosporinový roztok s lipofilním a/nebo amfifilním rozpouštědlem, který může být snadněji aplikován ve formě roztoku k pití a/nebo želatinových kapsli. Když roztok podle vynálezu obsahující aktivní složku je smíchán s vodou, čajem, ovocným džusem nebo mlékem (kakaem) dle pacientova přání, mnohonásobná emulze (typu voda/olej/voda) se tvoří spontánně bez přenosu energie. V případě želatinových kapslí je emulze tvořena v žaludeční šťávě po rozpadu z kapsle.
Z hlediska formulace se zdál být zvláště výhodný roztok, který měl složení: Cyklosporin A: Vitamin E TPGS: Miglyol 812: ethanol = 10 : 30 : 50 : 10. Mícháním 2 až 5 ml tohoto roztoku s přibližně 50 ml vody, se získá jemně rozptýlená mnohonásobná emulze s velikostí části (50 až 500 nm) blízkou koloidnímu měřítku.
Vysoce viskózní roztok může být plněn při asi 30 °C jak do měkkých tak do tvrdých kapslí (LICAPS); posledně zmíněné jsou rovněž výhodně hermeticky uzavřeny.
Z mnohonásobné emulze, která byla vytvořena nebo se tvoří během terapeutické aplikace, je absorpce aktivních složek jako cyklosporinu výhodná. Současně je třeba brát v úvahu, že vedle dávky cyklosporinu 2.5 až 13 mg/kg denně, byla v tomto případě identická dávka Vitaminu E.
Nově je v terapii více a více pozornosti věnováno Vitaminu E díky jeho výhodnému fyziologickému efektu. Kromě léčby onemocnění, které souvisí s těhotenstvím jakož i s malabsorpcí a svalovými dystrofiemi, může být výhodně používán jako činidlo vázající volné radikály pro prevenci a terapii srdečních a kardiovaskulárních onemocnění, např. srdeční nedostatečnosti (Stamfer M. J. a kol., New England J. of Med. 328 1444 (1993).
V tomto případě Vitamin E hraje důležitou roli v metabolismu kyseliny arachidonové; ovlivňuje tvorbu prostaglandinu inhibici uvolňování kyseliny arachidonové a inhibici enzymové aktivity lipoxigenázy a kromě toho inhibuje agregaci trombocytů (Ellis, G. P., Progress in Medicinal Chemistry 25. Elsevier, Amsterdam, 1988). Tento efekt Vitaminu E může snížit nefrotoxický účinek cyklosporinu a z tohoto hlediska je více výhodným činidlem než rybí olej obsahující omega-3-nenasycené mastné kyseliny (mezinárodní patentová přihláška č. 87/06463), protože jeho složení je určeno a konstantní.
Denní dávka perorálně podaného Vitaminu E může dosáhnout až 200 až 300 mg. Nelze tedy uvažovat o jeho toxicitě. Navzdory tomu, zvláště proto, že chronické podávání vyžaduje imunosupresivní terapie, množství Vitaminu E - v tomto případě jako adjuvans a vehikula musí být sníženo.
Snížením poměru surfaktantu je také snižována požadovaná výška stupně disperzity emulze. Proto z fyzikálně-chemických a farmaceutických důvodů se zdálo být praktické použít komplexní emulgátorový systém.
-3 CZ 286686 B6
Skutečnost, že tokoferyl-polyethylenglykolestery kyseliny sukcinové v systému, který byl použit, jsou nekompatibilní s obvykle používanými tenzidy o nízké hodnotě hydrofilně-lipofilní rovnováhy (hodnotě HLB), jako např. polyethylenglykolesteiy mastných kyselin a ethery, byla příčinou obtíží. S překvapením však bylo zjištěno, že ve vhodném lipofilním a/nebo amfifílním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel přidáním esterů mastných kyselin a sorbitanu, které jsou charakterizované nízkými HLB hodnotami, jako je sorbitan-monolaurát, sorbitan— monopalmitát, sorbitan-monostearát a sorbitan-monooleát (jejich HLB hodnoty jsou 8,6, 6,7, 4,7, 4,3) jakož i alkyl-polyglykolethery esterů kyseliny orthofosforečné (výrobek běžně dostupný pod obchodním názvem Hostapat), může být získána mnohonásobná emulze typu voda/olej/voda, jejíž velikost kapek a tloušťka dvojvrstvy v její vnitřní fázi nepřesahuje 0,2 až 0,1 mikrometrů, celá emulzní kapka typu voda/olej/voda v lipofilním rozpouštědle a v lipofilním/amfífilním pomocném rozpouštědle (popsáno dále) nepřesahuje 10 mikrometrů a v amfifílním rozpouštědle samotném 30 mikrometrů.
Předmětem vynálezu je tudíž perorální cyklosporinový mnohonásobný emulzní prekoncentrát obsahující surfaktant, ethanol, lipofílní a/nebo amfífilní rozpouštědlo v takovém složení, že tento přípravek obsahuje od 5 do 30 % hmotn. cyklosporinu, od 5 do 30 % hmotn. tokoferylpolyethylenglykolesteru karboxylové kyseliny se 4 až 8 atomy uhlíku, od 5 do 20 % hmot, ethanolu a od 20 do 55 % hmotn. lipofilního rozpouštědla a/nebo od 10 do 55 % hmotn. amfífílního rozpouštědla a navíc, pokud je to žádoucí, od 10 do 20 % hmotn. kotenzidu.
Použité mastné oleje jsou známy z literatury a patentových přihlášek zmíněných výše. V tomto případě rozpouštědla byla použita jako vehikula, a umožnila vznik předmětu vynálezu, což je mnohonásobný emulzní prekoncentrát s tenzidy a kotenzidy. Vitamin E TPGS je přítomen nejen jako emulgační činidlo a adjuvans, ale inhibuje změny výše zmíněných mastných olejů, tím, že zabraňuje jejich žluknutí. V tomto případě tedy nebylo nutné snížit počet komponent kompozice antioxidantem.
Nevýhodou běžně komerčně dostupných výrobků je, že při nižších teplotách (5 až 15 °C) surfaktanty tuhnou a občas aktivní složka precipituje z roztoku. Tento fakt nedovoluje skladovat kompozici na chladném místě, ačkoli precipitované materiály mohou být zase rozpuštěny zahřátím, což však snižuje pacientovu důvěru v lék. Proto běžně dostupné přípravky musí být skladovány přísně za pokojové teploty. Tento fakt ale, významně snižuje možnost dlouhodobého skladování.
Byl tedy vyvinut stabilní roztok, tj. mnohonásobný emulzní prekoncentrát, z kterého ani aktivní složka ani surfaktant neprecipituje během skladování na chladném místě (5 až 15 °C). Toho bylo dosáhnuto vhodným výběrem poměru kotenzidů a pomocných rozpouštědel.
Roztok pro roztok k pití, tj. mnohonásobný emulzní prekoncentrát může v případě potřeby obsahovat 20 % ethanolu, který udržuje tuhé a polotuhé komponenty v roztoku. Takový obsah ethanolu nezpůsobuje žádné obtíže v případě roztoku k pití, ale v případě kapslí snižuje stabilitu pouzdra a vysoký obsah ethanolu vyžaduje speciální hermeticky uzavřené balení kapslí.
Vysoká koncentrace ethanolu byla snížena přidáním triethyl-citrátu (Citroflex 2) nebo acetyltriethyl-citrátu (Citroflex 2A), které mají speciální výhodu kompenzovat měkčící účinek plněného materiálu s relativně vysokým obsahem tenzidu a nadto je vhodný pro přípravu stabilní tvar držící kapsle s požadovanou tvrdostí.
Výše popsaná dvě pomocná rozpouštědla, tj. ethanol a triethyl-citrát mají zejména tu výhodu, že v mnohonásobném emulzním systému typu voda/olej/voda zvyšují rozpustnost aktivní složky ve vodné fázi, konkrétně v místě smíchání s gastrointestinální tekutinou a výsledkem je její absorpce.
-4CZ 286686 B6
Jelikož je v mnohonásobném emulzním systému typu voda/olej/voda vnitřní fází rovněž voda nebo vodný roztok, ethanol a někdy triethyl—citrát nebo jeho derivát difunduje do této vnitřní fáze z dvojvrstvy oleje a amfifilního rozpouštědla. Tato difúze je podporována faktem, že ethanol je volně mísitelný s vodou a triethyl—citrát tvoří 6,5 % nevodného roztoku. Jelikož je cyklosporin velmi rozpustný v obou pomocných rozpouštědlech, jeho rozpuštění v nich se stává snadnější; v gastrointestinálním traktu po rozštěpení tukové bariéry, se aktivní složka cestou difúze z tohoto více koncentrovaného roztoku dobře distribuuje na žaludeční a střevní sliznici a je absorbována.
Efekty kompozic podle vynálezu byly stanoveny ve srovnávacích pokusech na zvířatech.
Testovanými materiály byly kapsle připravené podle příkladu 3 a příkladu 5. Jako referenční materiál byly vybrány běžně komerčně dostupné kapsle Sandimmun obsahující 25 mg cyklosporinu A (výrobce: Sandoz AG; Švýcarsko).
Pro testy na zvířatech bylo použito 6 samců novozélandských králíků, jejichž váha byla v rozmezí 2,1 až 2,8 kg. Zvířata dostala standardní králičí potravu (LATI) a vodu dle libosti. Zvířata byla držena odděleně při 20 +/- 2 °C.
Králíkům nebyla podána žádná potrava od odpoledne dne předcházejícího zahájení léčby (dvanáctihodinový půst).
Zvířatům byly podány 3 kapsle obou přípravků, což odpovídá asi dávce 30 mg cyklosporinu A/kg hmotnosti. Léčba byla prováděna dvojitým slepým pokusem a mezi jednotlivými léčbami byl dvoutýdenní interval. Pro měření bylo odebráno 0,5 až 1 cm3 krve z ušní žíly králíků do jednorázových zkumavek pro odběr krve, které obsahovaly kyselinu ethylendiamintetraoctovou (EDTA) jako antikoagulans. Krevní vzorky byly odebrány před zahájením léčby a poté 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodin po ukončení léčby. Vzorky byly uchovávány při teplotě 4 °C až do doby než byly analyzovány. Určení cyklosporinových koncentrací bylo uskutečněno pomocí metody TDx. Nástroje a činidla dodávaná Abbott Laboratories (USA) byla vhodná pro určení hladiny aktivní složky v neporušené krvi pomocí imunofluorescenční polarizační metody za použití monoklonálních protilátek.
Průměrné a konkrétní hodnoty krevních hladin zvířat jsou znázorněny na grafech, obr. 1 a obr. 2, kde jsou hodnoty koncentrace cyklosporinu (v mikrogramech na litr) vyneseny proti času. Z těchto údajů je vidět, že hodnoty krevních hladin kompozice podle příkladu 3 jsou o hodně vyšší než v případě kapslí Sandimmun a kromě toho v případě předešlé kompozice je maximální hladiny v krvi dosáhnuto v krátkém čase, již hodinu po podání. Hodnoty OPK (oblasti pod křivkou) pro periodu 0 až 24 hodin jsou 5,953 mg.h/1 (+/- standardní odchylka 1,322) pro produkt podle vynálezu a 1,611 mg.h/1 (+/- standardní odchylka 0,280) pro souběžně testované kapsle Sandimmun což svědčí o podstatně lepší biologické dostupnosti kompozice podle vynálezu. Hodnoty krevní hladiny kompozice připravované podle příkladu 5 (obr. 2) jsou také výrazně vyšší než pro kapsle Sandimmun. Hodnota OPK pro periodu 0 až 24 hodin je 5,52 mg.h/1 (+/- standardní odchylka 0,784) ve srovnání s hodnotou 2,978 mg.h/1 (+/- standardní odchylka 0,509) pro kapsle Sandimmun. Dalším důležitým rysem vynálezu je, že hodnota hladiny v krvi se snižuje pomaleji, když je aplikována kompozice podle vynálezu, což dokazuje, že efekt kompozice trvá delší dobu a umožňuje tak udržování stálé hladiny v krvi během dlouhotrvající léčby.
Byl proveden rovněž zrychlený test a test stability při skladování kapslí připravených podle vynálezu. Obsah aktivní složky byl určen pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografie (HPLC), podle Ph. Eur., 2. vydání, V.6.20.4.
-5CZ 286686 B6
Podmínky: kolony: LiChrosorb RP-18; pm, 200x4,6 mm. Eluční činidlo: acetonitril : methanol: pufr = 59 : 10 : 31. Pufr: 0,2 ml 85% (hmotn.) kyseliny fosforečné rozpuštěné v 500 ml destilované vody. Rychlost toku: 1 ml/min. Teplota kolony: 70 °C. Detekce: v ultrafialovém světle o vlnové délce 210 nm. Získané údaje jsou přítomny v následujícím přehledu.
Výsledky testu stability kompozice podle příkladu 3 a obsah aktivní složky v % hmot, jsou přítomny v tabulce.
(Obsah aktivní složky na začátku je 10,4 % hmotn.).
měsíc 2 měsíce 3 měsíce 12 měsíců
| 60 °C | 9,00 | 10,00 | 10,10 | |
| 50 °C | 10,00 | 10,10 | 10,10 | - |
| 40 °C | 10,10 | 10,20 | 10,20 | 10,10 |
| 25 °C | — | - | 10,20 | 10,12 |
| 25 °C | - | - | 10,20 | 10,20 |
Na základě výše uvedených výsledků lze předpokládat, že kompozice podle vynálezu nevyžadují speciální skladovací podmínky. Z naměřených hodnot lze usoudit, že obsah aktivní složky kompozic skladovaných na chladném místě (5 až 15 °C) je stále dostatečný dokonce po 4 až 5 letech a lze je použít po terapeutické účely.
Popis obrázků
Na obrázku 1 je na ose y vynesena hladina cyklosporinu v krvi v pg/l (označena HCK), na ose x je čas v hodinách (označeno C). Symbol S znamená kapsle Sandimmun, symbol V znamená cyklosporinová kapsle podle vynálezu připravená podle příkladu 3.
Na obrázku 2 je na ose y vynesena hladina cyklosporinu v krvi v pg/l (označena HCK), na ose x je čas v hodinách (označeno C). Symbol S znamená kapsle Sandimmun, symbol V znamená cyklosporinová kapsle podle vynálezu připravená podle příkladu 5.
Vynález ilustrují následující příklady provedení vynálezu, jimž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
| Cyklosporin A | 100 g |
| Vitamin E TPGS | 300 g |
| Absolutní ethanol | 100 g |
| Miglyol 812 | 500 g |
| celkem | 1000 g |
Vitamin E TPGS se rozpustí v činidle Miglyol 812 při teplotě 35 až 40 °C, přidá se absolutní ethanol a pak se v této směsi rozpustí cyklosporin A při teplotě 35 °C. Roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu Sartorius SM 11604. Zfíltrovaný roztok se plní při teplotě 30 °C do oválných měkkých želatinových kapslí č. 5 nebo do tvrdých želatinových kapslí č. 3 a kapsle se uzavřou. Hmotnost náplně je 250 mg, obsah aktivní složky je 25 mg.
-6CZ 286686 B6
Příklad 2
Cyklosporin A 100g
Vitamin E TPGS96 g
Absolutní ethanol192 g
Sorbitan-monolaurát 192 g Miglyol 812 do 1000 ml
Vitamin E TPGS se rozpustí v činidle Miglyol 812 při teplotě 35 až 40 °C, přidá se absolutní ethanol, poté se v této směsi rozpustí cyklosporin A při teplotě 35 °C a směs se homogenizuje se sorbitan-monolaurátem. Homogenní roztok se filtruje přes regenerovanou regenerující celulosovou membránu Sartorius SM 11604 a pak se plní do vhodných lahví pro dávkování roztoku k pití a důkladně se zazátkuje. Všechny fáze technologického postupu se provádějí za aseptických podmínek.
Roztok o specifické hmotnosti 0,96 g/cm3 obsahuje 100 mg/ml cyklosporinu A.
Příklad 3
| Cyklosporin A | 105 g |
| Vitamin E TPGS | 150 g |
| Absolutní ethanol | 200 g |
| Sorbitan-monooleát | 150 g |
| Miglyol 812 | 395 g |
| celkem | 1000 g |
Roztok se připravuje způsobem jako v příkladu 2. Roztok se zpracuje jako roztok k pití podle příkladu 2 nebo se plní do oválných měkkých želatinových kapslí č. 5. Roztok o specifické hmotnosti 0,96 g/cm3 obsahuje 100 mg/ml cyklosporinu A nebo v případě měkkých želatinových kapslí 0,25 ml náplně obsahuje 25 mg cyklosporinu A.
Příklad 4
| Cyklosporin A | 150 g |
| Vitamin E TPGS | 150 g |
| 96% ethanol | 200 mg |
| Sorbitan-monostearát | 150g |
| Isopropyl-myristát | 350_g |
| celkem | 1000 g |
Vitamin E TPGS a sorbitan-monostearát se rozpustí v isopropyl-myristátu při teplotě 35 až 40 °C, pak se přidá 96% ethanol a v této směsi se rozpustí cyklosporin A při teplotě 35 °C. Homogenní roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu Sartorius SM 11604 a pak se plní do oválných měkkých želatinových kapslí č. 6. Hmotnost náplně kapsle je 333 mg a obsahuje 50 mg cyklosporinu.
Příklad 5
| Cyklosporin A | 100 g |
| Vitamin E TPGS | 100 g |
| Absolutní ethanol | 100 g |
| Sorbitan-monooleát | 150 g |
| Miglyol 812 | 200 mg |
| Citroflex-2 | 350 g |
| celkem | 1000 g |
Vitamin E TPGS se rozpustí v Miglyolu 812 při teplotě 35 až 40 °C, pak se smíchá s absolutním ethanolem a činidlem Citroflex-2 a poté se v této směsi rozpustí cyklosporin A při teplotě 35 °C. Směs se zhomogenizuje sorbitan-monooleátem. Homogenní roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu Sartorius SM 11604. Zfiltrovaný roztok se plní do oválných měkkých želatinových kapslí č. 5. Jedna kapsle obsahuje 25 mg cyklosporinu.
Příklad 6
Cyklosporin G 100g
Vitamin E TPGS150 g
Absolutní ethanol150 g
Sorbitan-monopalmitát 150 g Citroflex-2A 100g
Slunečnicový olej do 1000 ml
Vitamin E TPGS a sorbitan-monopalmitát se rozpustí ve slunečnicovém oleji při teplotě 35 až 40 °C. Roztok se smíchá s absolutním ethanolem a poté se v této směsi rozpustí cyklosporin G při teplotě 35 °C. Směs se homogenizuje činidlem Citroflex-2A. Získaný roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu s velikostí pórů 0,80 mikrometrů a pak se plní do měkkých želatinových kapslí č. 10. Jedna kapsle obsahuje 50 mg cyklosporinu G.
Příklad 7
| Cyklosporin A | 300 g |
| Vitamin E TPGS | 150 g |
| Absolutní ethanol | 200 g |
| Hostaphat KL 340 N | 100 g |
| Sezamový olej | 250 g |
| celkem | 1000 g |
Vitamin E TPGS se rozpustí v sezamovém oleji při teplotě 35 až 40 °C. Roztok se smíchá s absolutním ethanolem, pak se v této směsi rozpustí cyklosporin A a homogenizuje se s přípravkem Hostaphat K.L 340 N. Homogenní roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu s velikostí pórů 0,80 mikrometrů a plní se do měkkých želatinových kapslí č. 6. Jedna kapsle obsahuje 100 mg cyklosporinu A.
Příklad 8
Cyklosporin G Vitamin E TPGS Absolutní ethanol g
g
200 g
-8CZ 286686 B6
Sorbitan-monolaurát 100 g
Olivový olej 250 g celkem 1000 g
Vitamin E TPGS se rozpustí v olivovém oleji při teplotě 35 až 40 °C. Roztok se smíchá s absolutním ethanolem, poté se v této směsi rozpustí cyklosporin G a homogenizuje se sorbitan-monolaurátem. Homogenní roztok se filtruje přes regenerovanou celulosovou membránu s velikostí pórů 0,45 mikrometrů a plní se do měkkých želatinových kapslí č. 5. Jedna kapsle obsahuje 12,5 mg cyklosporinu G.
Příklad 9
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 8, ale místo do kapslí se výrobek plní do lahví vhodných pro dávkování roztoku k pití. Všechny kroky výroby se uskutečňují za aseptických podmínek.
Příklad 10
Cyklosporin A 100g
60% (obj.) roztok Vitaminu E TPGS v polyethylenglykolu 200150 g
Absolutní ethanol 50g
Sorbitan-monooleát 150g
Citroflex-2 550g celkem 1000g
Vitamin E TPGS rozpuštěný v polyethylenglykolu se smíchá s absolutním ethanolem a činidlem Citroflex-2. V této směsi se rozpustí Cyklosporin A při teplotě 35 °C a homogenizuje se s sorbitan-monooleátem. Získaný roztok se zfiltruje přes regenerovanou celulosovou membránu Sartorius SM 11604 a pak se plní do oválných měkkých želatinových kapslí č. 5. Jedna kapsle obsahuje 25 mg cyklosporinu A.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Perorální cyklosporinový mnohonásobný emulzní prekoncentrát obsahující surfaktant, ethanol, lipofilní a/nebo amfifilní rozpouštědlo, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 30 % hmotn. cyklosporinu, 5 až 30 % hmotn. tokoferyl-polyethylenglykolesteru karboxylové kyseliny se 4 až 8 atomy uhlíku, 5 až 20 % hmotn. ethanolu, 20 až 55 % hmotn. lipofilního rozpouštědla a/nebo 10 až 55 % hmotn. amfifilního rozpouštědla a pokud je to žádoucí 10 až 20 % hmotn; kotenzidu.
- 2. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako lipofilní rozpouštědlo glyceridester mastné kyseliny s 8 až 14 atomy uhlíku.
- 3. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako amfifilní rozpouštědlo farmaceuticky přijatelný alkylester polykarboxylové kyseliny se 2 až 8 atomyGZ 286686 B6 uhlíku obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně triethyl—citrát nebo acetyl-triethyl-citrát.
- 4. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako kotenzid tenzid o hodnotě hydrofilně-lipofilní rovnováhy 4-10.
- 5. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako kotenzid estery sorbitanu a mastných kyselin s 10 až 19 atomy uhlíku.
- 6. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako kotenzid alkyl-polyglykolethery esterů kyseliny orthofosforečné.
- 7. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako adjuvans a surfaktant d-alfa-tokoferyl-polyethylenglykol (1000) sukcinát.
- 8. Prekoncentrát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje d-alfa-tokoferylpolyethylenglykol (1000) sukcinát ve formě polyethylenglykolového roztoku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9403328A HU215966B (hu) | 1994-11-21 | 1994-11-21 | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ105495A3 CZ105495A3 (en) | 1996-07-17 |
| CZ286686B6 true CZ286686B6 (en) | 2000-06-14 |
Family
ID=10985774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951054A CZ286686B6 (en) | 1994-11-21 | 1995-04-25 | Peroral cyclosporin multiple emulsion preconcentrate |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5583105A (cs) |
| EP (1) | EP0712631B1 (cs) |
| KR (1) | KR100377058B1 (cs) |
| AT (2) | ATE245994T1 (cs) |
| CA (1) | CA2145242C (cs) |
| CZ (1) | CZ286686B6 (cs) |
| DE (2) | DE69531389T2 (cs) |
| DK (1) | DK0712631T3 (cs) |
| ES (1) | ES2202330T3 (cs) |
| GB (1) | GB2295546B (cs) |
| HU (1) | HU215966B (cs) |
| IT (1) | IT1281337B1 (cs) |
| PL (1) | PL182716B1 (cs) |
| PT (1) | PT712631E (cs) |
| SI (1) | SI9500350B (cs) |
| SK (1) | SK283045B6 (cs) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6696413B2 (en) * | 1995-06-16 | 2004-02-24 | Hexal Ag | Pharmaceutical preparation with cyclosporin A |
| DE19521974A1 (de) * | 1995-06-16 | 1996-12-19 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung mit Cyclosporin A |
| GB2317562B (en) * | 1995-07-20 | 1999-08-18 | Danbiosyst Uk | Lipid vehicle drug delivery composition containing vitamin E |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| NZ280689A (en) * | 1995-12-15 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherma Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol |
| US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| KR19980073479A (ko) * | 1997-03-14 | 1998-11-05 | 한스루돌프하우스, 니콜케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 |
| US5958876A (en) * | 1996-06-19 | 1999-09-28 | Novartis Ag | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions |
| ATE278412T1 (de) * | 1996-06-19 | 2004-10-15 | Novartis Pharma Gmbh | Cyclosporin enthaltende weichkapselpräparate |
| KR0183449B1 (ko) * | 1996-06-19 | 1999-05-01 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 |
| US5891469A (en) * | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| JP2001523221A (ja) * | 1996-09-01 | 2001-11-20 | ファーモス コーポレイション | 親油性物質の促進された生物学的利用能のための固形共沈物 |
| US5798333A (en) * | 1996-09-17 | 1998-08-25 | Sherman; Bernard C. | Water-soluble concentrates containing cyclosporins |
| US6458373B1 (en) * | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| GB2326337A (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
| US20030220234A1 (en) | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| US5891845A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures |
| US6028067A (en) * | 1997-12-05 | 2000-02-22 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| US6063762A (en) * | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| WO1999029335A1 (en) * | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Chong Kun Dang Corp. | Pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| JP4761093B2 (ja) * | 1997-12-10 | 2011-08-31 | シクロスポリン セラポイティクス リミテッド | オメガ−３脂肪酸油を含む医薬組成物 |
| US20030216303A1 (en) * | 1998-03-06 | 2003-11-20 | Michael Ambuhl | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
| ID25908A (id) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
| US7030155B2 (en) * | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| CA2358448C (en) | 1998-12-30 | 2009-02-10 | Dexcel Ltd. | Dispersible concentrate for the delivery of cyclosporin |
| US6045826A (en) * | 1999-04-02 | 2000-04-04 | National Research Council Of Canada | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
| US6632443B2 (en) | 2000-02-23 | 2003-10-14 | National Research Council Of Canada | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
| US20080070981A1 (en) | 2000-02-23 | 2008-03-20 | Henryk Borowy-Borowski | Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds |
| GB9912476D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE19925001A1 (de) * | 1999-05-31 | 2000-12-07 | Pharma Concepts Gmbh & Co Kg | Flüssiges Konzentrat |
| CA2385989A1 (en) * | 1999-09-27 | 2001-04-05 | Andrew Nienstedt | Compositions of tocol-soluble therapeutics |
| WO2001037834A1 (en) * | 1999-11-22 | 2001-05-31 | Galephar Pharmaceutical Research, Inc. | Stable acid labile benzimidazole pharmaceutical compositions |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| US7919113B2 (en) * | 1999-12-30 | 2011-04-05 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents |
| US20050037073A1 (en) * | 2000-01-13 | 2005-02-17 | Alpharx Inc. | Solid self-emulsifying dosage form for improved delivery of poorly soluble hydrophobic compounds and the process for preparation thereof |
| MXPA03003585A (es) * | 2000-11-14 | 2003-07-14 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Complejos de derivados de fosfato. |
| AUPR549901A0 (en) * | 2001-06-06 | 2001-07-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Topical formulation containing tocopheryl phosphates |
| WO2003011303A1 (en) * | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Dermal therapy using phosphate derivatives of electron transfer agents |
| US6960563B2 (en) * | 2001-08-31 | 2005-11-01 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Spontaneous emulsions containing cyclosporine |
| US7060672B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-06-13 | Isotechnika, Inc. | Cyclosporin analog formulations |
| ES2266564T3 (es) | 2001-10-19 | 2007-03-01 | Isotechnika Inc. | Sintesis de analogos de cicloporinas. |
| AU2002350272B1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Transdermal transport of compounds |
| AU2002950713A0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
| EP1589964B1 (en) * | 2003-01-17 | 2011-11-23 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Compounds having anti-proliferative properties |
| AU2003901815A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphate derivatives |
| US20050074469A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Charles Signorino | Stable lipophilic emulsions for acrylic coating and method of making |
| AU2003267747A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-05-05 | Ramesh Varada Bapat | Sterile gelling agents |
| EP1715922A2 (en) * | 2004-02-06 | 2006-11-02 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Method for stabilizing oil-based thickening gel composition |
| RU2477136C2 (ru) | 2004-03-03 | 2013-03-10 | Вайтал Хэлф Сайнсис Пти Лтд | Алкалоидные составы |
| US20050277584A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-15 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US20060088591A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Jinghua Yuan | Tablets from a poorly compressible substance |
| AU2005302501A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Novartis Ag | Spontaneously dispersible pharmaceutical compositions |
| BRPI0613346A2 (pt) * | 2005-06-17 | 2011-01-04 | Vital Health Sciences Pty Ltd | veìculo para a administração de compostos biologicamente ativos, uso de um ou mais álcoois c1-c4,polióis e polìmeros dos mesmos, água e um ou mais derivados de di- e/ou mono-fosfato do agente de transferência de elétrons ou complexos dos mesmos, processo para a preparação do veìculo, formulação, método de preparação da formulação, método de administração de compostos biologicamente ativos |
| US20070087962A1 (en) * | 2005-10-17 | 2007-04-19 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| JP2009520697A (ja) * | 2005-12-23 | 2009-05-28 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | サイトカイン調節性を有する化合物 |
| EP1867323A1 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-19 | Farmatron Ltd. | Pharmaceutical compositions with biological barriers permeation enhancing properties |
| CN102036661B (zh) | 2008-03-20 | 2016-12-28 | 维尔恩公司 | 维生素衍生物及其用途 |
| MX2010010050A (es) | 2008-03-20 | 2011-03-15 | Virun Inc Star | Emulsiones que incluyen un derivado de polietilen glicol de tocoferol. |
| ES2344674B1 (es) * | 2008-08-07 | 2011-06-29 | Gp Pharm, S.A. | Composicion farmaceutica inyectable de taxanos. |
| EP2531047B1 (en) | 2010-02-05 | 2024-11-13 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
| WO2011119228A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Virun, Inc. | Nanoemulsion including sucrose fatty acid ester |
| TWI507193B (zh) | 2010-03-30 | 2015-11-11 | Phosphagenics Ltd | 經皮輸送貼劑 |
| WO2011162802A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
| EP2613652B1 (en) | 2010-09-07 | 2016-10-26 | DSM Nutritional Products AG | Comestible emulsions |
| US9561243B2 (en) | 2011-03-15 | 2017-02-07 | Phosphagenics Limited | Composition comprising non-neutralised tocol phosphate and a vitamin A compound |
| CA2859583C (en) * | 2011-12-16 | 2020-02-18 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions comprising polyvinyl capralactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer |
| CA2863544C (en) | 2012-02-10 | 2019-03-26 | Virun, Inc. | Beverage compositions containing non-polar compounds |
| ITRM20120331A1 (it) | 2012-07-12 | 2014-01-13 | Guidotti & C Spa Labor | Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. |
| GB201222455D0 (en) * | 2012-12-13 | 2013-01-30 | Perioc Ltd | Novel pharmaceutical formulations and their use in the treatment of periodontaldisease |
| US9351517B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-31 | Virun, Inc. | Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same |
| US9693574B2 (en) | 2013-08-08 | 2017-07-04 | Virun, Inc. | Compositions containing water-soluble derivatives of vitamin E mixtures and modified food starch |
| US10016363B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-07-10 | Virun, Inc. | Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds |
| US9861611B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-01-09 | Virun, Inc. | Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and soft gel compositions, concentrates and powders containing same |
| ES2981002T3 (es) | 2015-12-09 | 2024-10-04 | Avecho Biotechnology Ltd | Formulación farmacéutica |
| KR102647670B1 (ko) | 2016-12-21 | 2024-03-15 | 아베초 바이오테크놀로지 리미티드 | 방법 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE295765C (cs) * | ||||
| DE298351C (cs) * | 1915-04-09 | |||
| DE2907460A1 (de) * | 1978-03-07 | 1979-09-13 | Sandoz Ag | Neue resorbierbare galenische kompositionen |
| US4861580A (en) * | 1985-10-15 | 1989-08-29 | The Liposome Company, Inc. | Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral |
| US5154930A (en) * | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| DE3908047A1 (de) * | 1989-03-13 | 1990-09-20 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Hochdisperse pharmazeutische zusammensetzung |
| US5364632A (en) * | 1989-04-05 | 1994-11-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
| CA2013755C (en) * | 1989-04-05 | 1993-11-30 | Simon Benita | Medicinal emulsions |
| US5234695A (en) * | 1990-07-24 | 1993-08-10 | Eastman Kodak Company | Water dispersible vitamin E composition |
| HU208491B (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| IL101241A (en) * | 1992-03-16 | 1997-11-20 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical or cosmetic composition comprising stabilized oil-in-water type emulsion as carrier |
| GB9208712D0 (en) * | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
| DE59310166D1 (de) * | 1992-05-18 | 2001-05-31 | Ciclomulsion Ag | Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1142568A1 (en) * | 1992-09-25 | 2001-10-10 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| WO1994008603A1 (en) * | 1992-10-16 | 1994-04-28 | Smithkline Beecham Corporation | Compositions |
| WO1994008605A1 (en) * | 1992-10-16 | 1994-04-28 | Smithkline Beecham Corporation | Therapeutic microemulsions |
| ES2148345T3 (es) * | 1993-10-22 | 2000-10-16 | Hexal Ag | Composicion farmaceutica con ciclosporina a, un derivado de vitamina e y un emulsionante. |
| US5447729A (en) * | 1994-04-07 | 1995-09-05 | Pharmavene, Inc. | Multilamellar drug delivery systems |
-
1994
- 1994-11-21 HU HU9403328A patent/HU215966B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-21 CA CA002145242A patent/CA2145242C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-31 US US08/414,496 patent/US5583105A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-25 CZ CZ19951054A patent/CZ286686B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 SK SK544-95A patent/SK283045B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-03 EP EP95106655A patent/EP0712631B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-03 DE DE69531389T patent/DE69531389T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-03 ES ES95106655T patent/ES2202330T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-03 DK DK95106655T patent/DK0712631T3/da active
- 1995-05-03 AT AT95106655T patent/ATE245994T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-03 PT PT95106655T patent/PT712631E/pt unknown
- 1995-05-08 KR KR1019950011130A patent/KR100377058B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 SI SI9500350A patent/SI9500350B/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 GB GB9523295A patent/GB2295546B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 DE DE19543271A patent/DE19543271B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 PL PL95311430A patent/PL182716B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-21 AT AT0189395A patent/AT408945B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-21 IT IT95MI002411A patent/IT1281337B1/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5583105A (en) | 1996-12-10 |
| SI9500350B (sl) | 2005-02-28 |
| DK0712631T3 (da) | 2003-10-27 |
| DE69531389D1 (de) | 2003-09-04 |
| ITMI952411A1 (it) | 1997-05-21 |
| HK1016814A1 (en) | 1999-11-05 |
| SI9500350A (en) | 1996-06-30 |
| CA2145242A1 (en) | 1996-05-22 |
| GB9523295D0 (en) | 1996-01-17 |
| PT712631E (pt) | 2003-11-28 |
| SK54495A3 (en) | 1997-02-05 |
| ITMI952411A0 (cs) | 1995-11-21 |
| HU9403328D0 (en) | 1995-02-28 |
| KR960016903A (ko) | 1996-06-17 |
| GB2295546B (en) | 1998-07-22 |
| EP0712631A2 (en) | 1996-05-22 |
| CA2145242C (en) | 2001-08-07 |
| ATA189395A (de) | 2001-09-15 |
| HU215966B (hu) | 1999-07-28 |
| PL182716B1 (pl) | 2002-02-28 |
| EP0712631B1 (en) | 2003-07-30 |
| ES2202330T3 (es) | 2004-04-01 |
| IT1281337B1 (it) | 1998-02-18 |
| SK283045B6 (sk) | 2003-02-04 |
| DE69531389T2 (de) | 2004-04-15 |
| AT408945B (de) | 2002-04-25 |
| ATE245994T1 (de) | 2003-08-15 |
| GB2295546A (en) | 1996-06-05 |
| DE19543271A1 (de) | 1996-06-05 |
| KR100377058B1 (ko) | 2003-06-11 |
| DE19543271B4 (de) | 2006-05-24 |
| PL311430A1 (en) | 1996-05-27 |
| CZ105495A3 (en) | 1996-07-17 |
| EP0712631A3 (en) | 1996-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286686B6 (en) | Peroral cyclosporin multiple emulsion preconcentrate | |
| US5589455A (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
| EP0711550B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule compositions | |
| SK285809B6 (sk) | Mikroemulzný prekoncentrát cyklosporínu alebo makrolidu | |
| WO1996036316A1 (en) | Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs | |
| EP0813876B1 (en) | Cyclosporin-containing soft capsule preparations | |
| CZ20014214A3 (cs) | Cyklosporinové prostředky v podstatě prosté oleje | |
| US5958876A (en) | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions | |
| CS230492A3 (en) | Oral pharmaceutical preparation containing cyclosporin and process forpreparing thereof | |
| CZ83598A3 (cs) | Přípravek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy | |
| WO2006123354A2 (en) | Oral pharmaceutical composition | |
| US20080064760A1 (en) | Spontaneously Dispersible Pharmaceutical Composition | |
| AU741923B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR19990047897A (ko) | 사이클로스포린 함유 약학적 조성물 | |
| MXPA06005247A (es) | Composicion farmaceutica destinada a la administracion oral de un derivado de pirazol-3-carboxamida | |
| MXPA97008934A (en) | Self-emulsifying formulations of lipofili drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100425 |