DE19543271B4 - Orales pharmazeutisches Präparat - Google Patents

Orales pharmazeutisches Präparat Download PDF

Info

Publication number
DE19543271B4
DE19543271B4 DE19543271A DE19543271A DE19543271B4 DE 19543271 B4 DE19543271 B4 DE 19543271B4 DE 19543271 A DE19543271 A DE 19543271A DE 19543271 A DE19543271 A DE 19543271A DE 19543271 B4 DE19543271 B4 DE 19543271B4
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
weight
cyclosporin
ethanol
composition
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE19543271A
Other languages
English (en)
Other versions
DE19543271A1 (de
Inventor
István Kovács
Márta Jusztin
Erzsébet Takács
Zoltán Balázs
Ildikó Kiss
Zsolt Varga
Sándor Jancsó
Csaba Heim
Ildikó Kánya née Korcsmáros
Erzsébet Erdöháti
Márta Jarabin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Works PLC
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Works PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Works PLC filed Critical Teva Pharmaceutical Works PLC
Publication of DE19543271A1 publication Critical patent/DE19543271A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE19543271B4 publication Critical patent/DE19543271B4/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Abstract

Orale multiple Emuslionspräkonzentrat-Zusammensetzung, umfassend ein oberflächenaktives Mittel, Ethanol, ein lipophiles Lösungsmittel und/oder ein Cotensid, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung von 5 bis 30 Gew.% Cyclosporin, von 5 bis 30 Gew.% Tocopherylpolyethylenglycolcarbonsäureester, von 5 bis 20 Gew.% Ethanol, von 20 bis 55 Gew.% eines lipophilen Lösungsmittels von 10 bis 20 Gew.% eines Cotensids mit einem HLB-Wert von 4 bis 10, und von 10 bis 55 Gew.% eines amphiphilen Lösungsmittels enthält.

Description

  • Diese Erfindung betrifft ein multiples Emulsionspräkonzentrat, umfassend ein oberflächenaktives Mittel, Ethanol und ein lipophiles und gegebenenfalls ein amphiphiles Lösungsmittel. Die cyclischen Poly-N-methylierten-undecapeptide, die zu der Familie der Cyclosporine gehören, weisen im allgemeinen immununterdrückende, entzündungshemmende, fungizide und parasitenvernichtende Wirksamkeit auf. Seit der Entdeckung des Cyclosporin A, das die erste isolierte repräsentative Verbindung davon ist, wurde eine große Vielzahl von natürlich auftretenden Cyclosporinen isoliert und identifiziert, viele von diesen wurden durch Halbsynthese oder Gesamtsynthese hergestellt.
  • Die primäre Indikation von Cyclosporin A ist die Verhinderung der Abstoßung von Organtransplantationen. Ein weiteres Gebiet der immununterdrückenden Therapie ist die Behandlung von ernsthaften chronischen Autoimmunerkrankungen (Lupus erythematosus, Glomerulonephritis, haemolytische Anemie, Myasthenia Gravis, Multiple Sclerose). Bei einer Organ/Gewebs-Transplantation beginnt die Behandlung der Patienten mit der intravenösen Verabreichung des geeigneten Präparates, und später werden während der Therapie orale pharmazeutische Formen verwendet. Im Hinblick auf die zuletzt genannten Präparate ist es schwierig, die optimale Zusammensetzung zu entwic keln, da aufgrund der chemischen Struktur und der geringen Wasserlöslichkeit von Cyclosporin seine orale Absorption relativ gering ist. Daher liegt bei der Entwicklung der oralen pharmazeutischen Präparate, die Cyclosporin enthalten, das wichtigste Ziel darin, die Zusammensetzung des Produktes zu kreieren, die zu einer deutlichen Verbesserung der Adsorption des aktiven Bestandteils führt.
  • Eine Anzahl von Verfahren sind aus der Patentliteratur bekannt, bei denen der aktive Bestandteil in der Mischung von natürlichen pflanzlichen Ölen oder synthetischen Fettsäureestern und verschiedenen Tensiden wie veresterten Polyethylenglycolen, Fettsäuresaccharidestern, Sorbitan-Fettsäureestern aufgelöst wird, wobei dessen Löslichkeit wahlweise durch Zugabe von Ethanol erhöht wird (schweizer Patent Nr. 636 013).
  • Die Formen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die auf obige Weise erhalten werden und das aufgelöste Cyclosporin enthalten, haben das folgende gemeinsame Merkmal: Bei einer Trinklösung stellt der Patient vor der Einnahme ex tempore eine "Öl-in-Wasser" (O/W)-Emulsion her, oder bei einer weichen Gelatinekapsel wird nach der Auflösung in dem Magensaft eine O/W-Emulsion gebildet und deren Ölphase hält den aktiven Bestandteil in aufgelöster Form. Natürlich ist die Tatsache selbst, daß der aktive Bestandteil in der öligen Phase aufgelöst ist, für die Absorption nicht ausreichend, so daß sich das Arzneimittel ebenfalls in dem Magen-Darm-Saft auflöst. Dies wird durch die verwendeten oberflächenaktiven Materialien sichergestellt, was in der deutschen Patentanmeldung Nr. 3930928 betont wird, die ein Verfahren zur Herstellung eines Mikroemulsions-Prä-Konzentrates beansprucht.
  • Dieses Präparat umfaßt eine hydrophile Phase und Fettsäuretriglyceride als lipophile Phase und ein oberflächenaktives Material.
  • Die Mikroemulsion mit kolloidaler Größe sichert eine große spezifische Oberfläche für den Transfer in die Körperflüssigkeiten.
  • Das Grundproblem bei der Lösung, die vor allem in Trinklösungen und in weichen Gelatinekapseln vorhanden sind, die in verschiedenen Patenten beschrieben sind, ist zusätzlich zu der begrenzten Absorption die Instabilität der Ölphase, die Fettöle werden ranzig und der unangenehme Geruch der Medizin beeinflußt deren Verwendung. Ein weiterer Nachteil kann das Ausfällen des aktiven Bestandteils oder des Exzipienten bei niedrigen Temperaturen sein. Dies erlaubt keine Lagerung der Zusammensetzung an einem kalten Ort, was sonst im Hinblick auf die chemische Stabilität selbst wünschenswert wäre. Darüber hinaus sind die oberflächenaktiven Materialien, die den größeren Teil der Lösung darstellen, nicht mit dem Gelatinefilm kompatibel und machen die Herstellung von weichen Gelatinekapseln schwieriger.
  • Die Stabilitätsprobleme, die mit den Exzipienten und Vehikeln verbunden sind, können durch das Verfahren vermieden werden, das in der ungarischen Patentbeschreibung Nr. 208491 offenbart ist, bei dem der aktive Bestandteil in einer Ethanol/Propylenglycol-Mischung, umfassend Poloxamer als oberflächenaktives Mittel, aufgelöst wird. Bei Anwendung dieser Lösung als eine Trinklösung wird eine Suspension erhalten, deren Teilchengröße ebenfalls nahezu kolloidal ist, und aus dieser Suspension ist der Absorptionsgrad nahezu derselbe wie bei irgendeiner anderen kommerziell erhältlichen Zusammensetzung.
  • Im Hinblick auf die Formulierung tritt ein anderes Problem auf, denn es ist gut bekannt, daß die Lösungen, die mit einem hydrophilen Lösungsmittel hergestellt sind, nicht in Gelatinekapseln gefüllt werden können, so daß für die Herstellung von suspensions- und emulsionsbildenden Systemen nur lipophile und/oder amphiphile Medien verwendet werden können.
  • Ein weiteres Kriterium bei der Herstellung der Gelatinekapseln ist, daß sowohl die Exzipienten als auch die gesamte Lösung mit der Hülle kompatibel sein muß, so daß diese nicht weicher oder brüchig gemacht wird.
  • Die oralen Zusammensetzungen entsprechend den oben erwähnten Patentbeschreibungen, die die Cyclosporine in Lösung enthalten, bilden in wässrigen Medien während der therapeutischen Anwendung eine Emulsion, im speziellen Fall eine Mikroemulsion. Im allgemeinen ermöglichen nicht-ionische oder in einigen Fällen anionische oberflächenaktive Bestandteile, die in einer beachtlichen Menge in dem pharmazeutischen Präparat vorhanden sind, die Absorption des aktiven Bestandteils unter physiologischen Bedingungen.
  • Bei Erkrankungen, die das neurohumorale ebenso wie das hepatische System betreffen, und weiterhin unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen der Cyclosporine (Magen-Darm- und hepatische Störungen) wird die Absorption des bzw. der aktiven Bestandteile vom Magen-Darm-Trakt wegen einer Oligocholie problematisch. Das Vorhandensein von Gallensäuren und deren Salzen ist in jedem Fall für den Abbau und die Verdauung von Trägern mit Fettcharakter und für die Absorption der darin aufgelösten aktiven Bestandteile notwendig. Obwohl die Emulsions- und Mikroemulsionspräkonzentrate, die für orale Cyclosporin-Präparate entwickelt sind (Sandimmun, Sandimmun Optoral, Sandimmun Neoral, Hersteller: Sandoz AG, CH), die Absorption des aktiven Bestandteils verbessern, auch bei einer verminderten Menge an Gallensalzen, enthalten sie jedoch keine Komponente, die diese substituieren könnte (SCRIPT No. 1861. 5. Okt., 1993, S. 21, Aerzte Ztg. 5. 10. 1993. S. 2/4).
    •
  • Das Ziel dieser Erfindung liegt in der Herstellung einer Cyclosporin enthaltenden, gut absorbierenden oralen Zusammensetzung, deren Bioverfügbarkeit höher ist als 40 bis 48%, d.h. die Bioverfügbarkeit der oben beschriebenen Zusammensetzung.
  • Neben dem Sicherstellen der chemischen Stabilität von Cyclosporin lag unser Ziel darin, eine solche Zusammensetzung zu entwickeln, aus der weder der aktive Bestandteil noch die Exzipienten während der Lagerung an einem kalten Platz (5–15°C) ausfallen, wodurch es möglich wird, die Halbwertszeit des Präparates zu verlängern. Jedoch war unser Ziel, eine Zusammensetzung zu entwickeln, bei der die Exzipienten chemisch stabil sind, die nicht oxidiert und ranzig werden, die angemessen ausgewählt sind und die Oxidation durch einen geeigneten Exzipienten inhibiert wird.
  • Während der Untersuchung der Exzipienten, die die Auflösung und Absorption des aktiven Bestandteils in das Magen-Darm-Fluid fördern, haben wir überraschenderweise festgestellt, daß die Absorption von Tocopherylpolyethylenglycolpolycarbonsäureestern nicht das Vorhandensein von Gallensäuren erfordert, daß darüber hinaus die Absorption von Arzneimitteln in unserem Fall das Cyclosporin, das durch diese aufgelöst wird, ebenfalls deutlich verbessert wird. Für unsere Experimente favorisierten wir das Produkt von Eastman Fine Chemicals (Kingsport, TN 37662-5300, USA), das unter dem Warennamen Vitamin E TPGS erhältlich ist. Das Vitamin E TPGS ist chemisch ein d-α-Tocopherylpolyethylenglycol-1000-succinat, das ein stöchiometrisch definiertes, homogenes Tensid ist. Gleichermaßen wie seine aufbauenden Komponenten ist es pharmazeutisch akzeptabel, ohne daß es eine irritierende und sensibilisierende Wirkung hat, und es ist nicht toxisch (LD50>5 g/kg bei einer weißen Maus).
  • Während unserer Forschungsarbeit wurde ein multiples Emulsionspräkonzentrat unter Verwendung von Vitamin E TPGS und per se bekannten pflanzlichen und synthetischen Fettölen hergestellt. Diese Lösungen unterscheiden sich wesentlich zum Beispiel von den Liposomen, die in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 87/02219 beschrieben sind, die aus Bläschen bestehen, die durch das Tris-(hydroxymethyl)aminomethansalz von Tocopherylhemisuccinat gebildet und in erster Linie für parenterale und topische, selten orale Verabreichung verwendet werden. Die Liposome werden unter speziellen Bedingungen durch Ultraschallbehandlung mit einem großen Energietransfer hergestellt.
  • Unser Ziel bestand darin, eine Cyclosporinlösung mit Lösungsmitteln herzustellen, die leicht in der Form einer Trinklösung und/oder Gelatinekapsel verwendet werden kann. Wenn die Lösung entsprechend dieser Erfindung, die den aktiven Bestandteil enthält, mit Wasser, Tee, Fruchtsaft oder Milch (Kakao) entsprechend dem Wunsch des Patienten vermischt wird, bildet sich spontan eine multiple Emulsion (W/O/W-Typ) ohne Energietransfer. Bei einer Gelatinekapsel wird die Emulsion in dem Magensaft nach der Auflösung der Kapsel gebildet.
  • Im Hinblick auf die Formulierung wird die Lösung mit der Zusammensetzung Cyclosporin A: Vitamin E TPGS : Miglyol 812 : Ethanol = 10:30:50:10 als insbesondere vorteilhaft angesehen. Durch Gießen von 2 bis 5 ml dieser Lösung in ungefähr 50 ml Wasser wird eine fein dispergierte multiple Emulsion mit einer Teilchengröße von 50 bis 500 nm in der Nähe der kolloidalen Einstufung erhalten.
  • Diese hochviskose Lösung kann bei etwa 30°C entweder in weiche oder harte Gelatinekapseln (LICAPS) gefüllt werden; die zuletzt genannte wird ebenfalls bevorzugt hermetisch abgedichtet.
  • Von der multiplen Emulsion, die gebildet ist oder während der therapeutischen Anwendung gebildet wird, ist die Absorption der aktiven Bestandteile wie Cyclosporin vorteilhaft. Gleichzeitig muß neben der Cyclosporindosis von 2,5 bis 13 mg/kg (tot), die Dosis von Vitamin E in diesem Fall identisch ist, ebenfalls berücksichtigt werden.
  • Seit einiger Zeit wird bei der Therapie dem Vitamin E wegen seiner vorteilhaften physiologischen Wirkung zunehmend mehr Aufmerksamkeit geschenkt. Zusätzlich zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Schwangerschaft verbunden sind, ebenso wie die mangelhafte Absorption und Muskeldystrophie kann es vorteilhafterweise als ein Einfangmittel freier Radikale für die Verminderung und Therapie von Herz- und cardiovaskulären Erkrankungen, z.B. Herzinsuffizienz, verwendet werden (Stamfer M.J. et.al., New England J. of Med. 328, 1444 (1993)).
  • In unserem Fall spielt das Vitamin E eine spezielle Bedeutung bei dem Arachidonsäuremetabolismus; es beeinflußt die Prostaglandinbildung durch Inhibition der Arachidonsäurefreisetzung und der Enzymaktivität von Lipoxigenase, und auf diese Weise inhibiert es die Thrombocytenaggregation (Ellis, G.P., Progress in Medicinal Chemistry 25. Elsevier, Amsterdam, 1988). Diese Wirkung von Vitamin E kann die nephrotoxische Wirkung des Cyclosporins vermindern und in diesem Hinblick ist es ein vorteilhafteres Mittel als die fischölhaltigen omega-3-ungesättigten Fettsäuren (WO-Patentbeschreibung Nr. 87/06463), da seine Zusammensetzung bestimmt und konstant ist.
  • Die tägliche Dosis des oral verabreichten Vitamin E kann 200 bis 300 mg erreichen. Somit kann es überhaupt nicht als toxisch angesehen werden. Dennoch muß insbesondere wegen der chronischen Verabreichung, die bei der immununterdrückenden Therapie erforderlich ist, die Menge an Vitamin E – in unserem Fall als Adjuvans und Exzipient – vermindert werden.
  • Durch Verminderung des Verhältnisses dieses Tensids wird der gewünschte hohe Dispersionsgrad der Emulsion ebenfalls vermindert. Daher hat es sich aus physikochemischen und pharmazeutischen Gründen als praktisch erwiesen, ein komplexes Emulgatorsystem zu verwenden.
  • Die Tatsache, daß die Tocopherylpolyethylenglycolsuccinsäureester in dem von uns angewandten System mit den üblicherweise verwendeten Tensiden mit einem niedrigen HLB-Wert wie Polyethylenglycolfettsäureester und -ether inkompatibel sind, brachte uns Schwierigkeiten. Jedoch haben wir überraschenderweise festgestellt, daß bei Verwendung eines geeigneten lipophilen Lösungsmittels oder Lösungsmittelmischungen, bei denen Sorbitanfettsäureester, gekennzeichnet durch niedrige HLB-Werte wie Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonostearat und Sorbitanmonooleat (HLB-Werte sind 8,6, 6,7, 4,7 bzw. 4,3) ebensow wie Alkylpolyglycoletherorthophosphorsäureester (das Produkt ist kommerziell unter dem Warennamen Hostapat erhältlich) eine multiple Emulsion vom W/O/W-Typ erhalten werden kann, bei der die Größe der Tropfen und die Dicke der Doppelschicht in ihrer inneren Phase 0,2 bis 1,0 μm, der gesamte W/O/W-Emulsionstropfen in einem lipophilen Lösungsmittel und lipophilen/amphiphilen Colösungsmittel (später beschrieben) 10 μm und in einem amphiphilen Lösungsmittel alleine eine Größe von 30 μm nicht übersteigt.
  • Folglich ist das Ziel dieser Erfindung ein orales multiples Emulsionspräkonzentrat aus Cyclosporin, umfassend ein Tensid, Ethanol, ein lypophiles Lösungsmittel und, falls gewünscht, ein amphiphiles Lösungsmittel derart, daß das Präparat von 5 bis 30 Gew.% Cyclosporin, von 5 bis 30 Gew.% Tocopherylpolyethylenglycolcarbonsäureester, von 5 bis 20 Gew.% Ethanol und von 20 bis 55 Gew.% eines lipophilen Lösungsmittels, von 10 bis 20 Gew.% eines Cotensids und darüber hinaus von 10 bis 55 Gew.% eines amphiphilen Lösungsmittels enthält.
  • Die verwendeten Fettöle sind sowohl aus der Literatur als auch den oben erwähnten Patentbeschreibungen bekannt. In unserem Fall wurden die Lösungsmittel als Vehikel verwendet und ermöglichten die Entwicklung dieser Erfindung, d.h. die Herstellung eines multiplen Emulsionspräkonzentrates mit den Tensiden und Cotensiden. Das Vitamin E TPGS ist nicht nur als ein Emulgationsmittel und Adjuvans vorhanden, sondern es in hibiert die Änderung der oben erwähnten Fettöle, wodurch verhindert wird, daß diese ranzig werden. Somit war es in unserem Fall nicht erforderlich, die Anzahl der Komponenten der Zusammensetzung durch ein Antioxidans zu erhöhen.
  • Der Nachteil der kommerziell erhältlichen Produkte ist, daß sich bei niediger Temperatur (5 bis 15°C) die Tenside verfestigen und ggf. der aktive Bestandteil aus der Lösung ausfällt. Dies ermöglicht nicht die Lagerung der Zusammensetzung an einem kalten Ort, obwohl die ausgefallenen Materialien erneut durch Erwärmung aufgelöst werden können und dies vermindert das Vertrauen des Patienten auf die Medizin. Daher müssen die kommerziell erhältlichen Präparate strikt bei Raumtemperator gelagert werden. Dies vermindert jedoch signifikant die Möglichkeit der lang dauernden Lagerung.
  • Somit wurde eine stabile Lösung, d.h. ein multiples Emulsionspräkonzentrat entwickelt, aus dem weder der aktive Bestandteil noch das Tensid bei einer Lagerung an einem kalten Platz (5–15°C) ausfallen. Dies wurde durch die angemessene Auswahl des Verhältnisses von Cotensiden und Colösungsmitteln erreicht.
  • Die Lösung für die Trinklösung, d.h. das multiple Emulsionspräkonzentrat kann gegebenenfalls 20% Ethanol enthalten, um den Feststoff oder die halbfesten Komponenten in Lösung zu halten. Ein derartiger Ethanolgehalt verursacht keine Schwierigkeiten bei einer Trinklösung, aber bei einer Kapsel vermindert dieser die Stabilität der Hülle, und der hohe Ethanolgehalt erfordert ein spezielles hermetisch abgedichtetes Abpacken der Kapsel.
  • Die hohe Ethanolkonzentration wurde durch Verwendung von Triethylcitrat (Citroflex 2) oder Acetyltriethylcitrat (Citroflex 2A) vermindert, die einen speziellen Vorteil haben, daß die Weichmacherwirkung des Füllmaterials mit dem verhältnismäßig hohen Tensidgehalt kompensiert wird, und darüber hinaus ist dies für die Herstellung von stabilen formwahrenden Kapslen mit der erforderlichen Härte geeignet.
  • Die oben beschriebenen zwei Colösungsmittel, d.h. Ethanol und Triethylcitrat, haben einen besonderen Vorteil, daß sie nämlich in einem multiplen Emulsionssystem vom W/O/W-Typ die Auflösung des aktiven Bestandteils in die wässrige Phase, nämlich bei der Einbringung in den Magen-Darm-Saft, und als ein Ergebnis dessen Absorption erhöhen.
  • Da bei dem multiplen Emulsionssystem von W/O/W-Typ die innere Phase ebenfalls Wasser oder eine wässrige Lösung ist, diffundiert der Ethanol und gegebenenfalls das Triethylcitrat oder sein Derivat in diese innere Phase aus der öligen und amphiphilen Lösungsmittel-Doppelschicht. Diese Diffusion wird durch die Tatsache gefördert, daß der Ethanol mit Wasser frei mischbar ist und das Triethylcitrat eine wasserfreie Lösung mit 6,5% bildet. Da das Cyclosporin in beiden Colösungsmitteln sehr löslich ist, wird dessen Auflösung in diese leichter; in dem Magen-Darm-Trakt verteilt sich der aktive Bestandteil nach der Spaltung der Fettsperre über Diffusion aus seiner konzentrierteren Lösung gut auf der Magen- und Darm-Schleimhat und wird absorbiert.
  • Die Wirkungen der Zusammensetzungen dieser Erfindung wurden in vergleichenden Tierversuchen bestimmt.
  • Die Testmaterialien waren die Kapseln, die entsprechend Beispiel 3 und 5 hergestellt waren. Als ein Referenzmaterial wurde die kommerziell erhältliche Sandimmun Kapseln ausgewählt die 25 mg Cyclosporin A enthielt (Hersteller: Sandoz AG; CH).
  • Sechs männliche Neuseelandratten wurden bei den Tierversuchen verwendet, deren Gewicht in dem Bereich von 2,1 bis 2,8 kg war. Die Tiere erhielten ein übliches Rattenfutter (LATI) und Leitungswasser nach Bedarf. Die Tiere wurden getrennt bei 20 ±2°C gehalten.
  • Von dem Nachmittag des Tages vor der Behandlung an wurde den Ratten keine Nahrung verabreicht (12 Stunden langes Fasten.)
  • Drei Kapseln mit beiden Präparaten wurden den Tieren verabreicht und dies entspricht etwa einer Dosis von 30 mg Cyclosporin A/kg Körpergewicht. Die Behandlung wurde in einem Doppelblindversuch durchgeführt, und es gab ein 2-Wochen-Intervall zwischen den Behandlungen. Für die Messungen wurden 0,5 bis 1 cm3 Blut von der Ohrvene der Ratten genommen, und in die sofort verwendbaren Blutprobenröhren gegeben, die EDTA als Antikoagulans enthielten. Die Blutproben wurden vor der Behandlung und dann 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Behandlung gezogen. Die Proben wurden bei 4°C gehalten, bis sie analysiert wurden. Die Bestimmung der Cyclosporinkonzentrationen wurden durch das TDx-Verfahren durchgeführt. Die Anlage und die Reagentien, die von Abbott Laboratories (USA) geliefert wurden, waren für die Bestimmung des Gehaltes des aktiven Bestandteils aus dem gesamten Blut durch ein Fluoreszenz-Polarisationsimmunverfahren unter Verwendung von monoklonalen Antikörpern geeignet.
  • Die mittleren und individuellen Blutgehalte der Tiere sind in den Diagrammen von 1 und 2 gezeigt, bei denen die Cyclosporin-Konzentrationswerte (μg/l) über der Zeit aufgetragen sind. Aus den Daten ist ersichtlich, daß die Blutgehaltwerte der Zusammensetzung gem. Beispiel 3 viel höher sind als die der Sandimmun Kapsel, und zusätzlich wird bei der vorherigen Zusammensetzung der maximale Blutgehalt in einer kürzeren Zeit erreicht, nämlich bereits eine Stunde nach der Verabreichung. Die AUC-Werte (area under curve) für eine Zeitperiode von 0 bis 24 h sind 5,953 mg·h/l (±SE: 1,322) für das Produkt entsprechend dieser Erfindung und 1,611 mg·h/l (±SE: 0,280) für die parallel untersuchte Sandimmun Kapsel, was die deutlich bessere Bioverfügbarkeit unserer Zusammensetzung zeigt. Die Blutgehaltwerte der Zusammensetzung, die gemäß Beispiel 5 hergestellt ist, (2) sind ebenfalls deutlich höher als die der Sandimmun Kapsel. Der RUC-Wert für die 0 bis 24 Stunden Periode ist 5,52 mg·h/l (±SE: 0,784) gegenüber dem Wert von 2,978 mg·h/l (±SE: 0,509) für die Sandimmun Kapsel. Ein weiteres wichtiges Merkmal dieser Erfindung ist, daß sich der Blutgehaltwert langsamer vermindert, wenn die Zusammensetzung dieser Erfindung verwendet wird, was anzeigt, daß die Wirkung der Zusammensetzung für eine längere Periode anhält, was die Möglichkeit ergibt, einen beständigen Blutgehalt während einer lang dauernden Behandlung aufrecht zu erhalten.
  • Der beschleunigte und der Lagerungsstabilitätstest der erfindungsgemäß hergestellten Kapseln wurden ebenfalls durchgeführt. Der Gehalt des aktiven Bestandteils wurde durch das HPLC Verfahren entsprechend Ph. Eur. 2. V.6.20.4 bestimmt.
  • Bedingungen: Säule: LiChrosorb RP-18; 5 μm, 200 × 4,6 mm. Eluent: Acetonitril : Methanol : Puffer = 50:10:31. Puffer: 0,2 ml 85%-iger Phosphorsäure, aufgelöst in 500 ml destilliertem Wasser. Flußrate: 1 ml/min. Säulentemperatur: 70°C. Detektion: im UV-Bereich bei 210 nm. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle präsentiert.
  • Die Ergebnisse des Stabilitätstests der Zusammensetzung gemäß Beispiel 3 und der Gehalt des aktiven Bestandteils in Gew.% sind in der Tabelle dargestellt (Ausgangsgehalt des aktiven Bestandteils ist: 10,4 Gew.%).
  • Figure 00140001
  • Auf der Basis der oben angegebenen Ergebnisse kann davon ausgegangen werden, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen keine speziellen Lagerungsbedingungen erfordern. Aus den gemessenen Werten kann geschlossen werden, daß der Gehalt des aktiven Bestandteils der Zusammensetzungen, die an einem kalten Ort (5 bis 15°C) gelagert werden, noch 4 bis 5 Jahre später ausreichend ist und daher für therapeutische Zwecke verwendet werden kann.
    •
  • Diese Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele noch näher erläutert. Beispiel 1
    Cyclosporin A 100 g
    Vitamin E TPGS 100 g
    Absoluter Ethanol 100 g
    Sorbitanmonooleat 150 g
    Miglyol 812 200 g
    Citroflex-2 350 g
    GESAMT 1000 g
  • Das Vitamin E TPGS wird in dem Miglyol 812 bei 35 bis 40°C aufgelöst, dann wird dies mit absolutem Ethanol und Citroflex-2 vermischt, und dann wird das Cyclosporin A darin bei 35°C aufgelöst. Die Mischung wird mit dem Sorbitanmonooleat homogenisiert. Die homogene Lösung wird durch eine Sartorius SM 11604 regenerierte Cellulose-Membran filtriert. Die filtrierte Lösung wird in ovale weiche Gelatinekapseln Nr. 5 gefüllt. Eine Kapsel enthält 25 mg Cyclosporin. Beispiel 2
    Cyclosporin G 100 g
    Vitamin E TPGS 150 g
    Absoluter Ethanol 150 g
    Sorbitanmonopalmitat 150 g
    Citroflex-2A 450 g
    GESAMT 1000 g
  • Das Vitamin E TPGS und das Sorbitanmonopalmitat werden mit absolutem Ethanol vermischt, dann wird das Cyclosporin G darin bei 35°C aufgelöst. Die Mischung wird mit dem Citroflex-2A homogenisiert. Die erhaltene Lösung wird durch eine regene rierte Cellulosemembran mit einer Porengröße von 0,80 μm filtriert, dann wird sie in weiche Gelatinekapseln Nr. 10 gefüllt. Eine Kapsel enthält 50 mg Cyclosporin G. Beispiel 3
    Cyclosporin A 300 g
    Vitamin E TPGS 150 g
    Absoluter Ethanol 200 g
    Hostaphat KL 340 N 100 g
    Sesamöl 250 g
    GESAMT 1000 g
  • Das Vitamin E TPGS wird in Sesamöl bei 35 bis 40°C aufgelöst. Die Lösung wird mit absolutem Ethanol vermischt, dann wird das Cyclosporin A in der Mischung aufgelöst und mit dem Hostaphat KL 340 N homogenisiert. Die homogene Lösung wird durch eine regenerierte Cellulosemembran mit einer Porengröße von 0,80 μm filtriert und in weiche Gelatinekapseln Nr. 6 gefüllt. Eine Kapsel enthält 100 mg Cyclosporin A. Beispiel 4
    Cyclosporin G 50 g
    Vitamin E TPGS 50 g
    Absoluter Ethanol 200 g
    Sorbitanmonolaurat 100 g
    Olivenöl 250 g
    GESAMT 1000 g
  • Das Vitamin E TPGS wird in dem Ölivenöl bei 35 bis 40°C aufgelöst. Die Lösung wird mit absolutem Ethanol vermischt, dann wird das Cyclosporin G in der Mischung aufgelöst und mit dem Sorbitanmonolaurat homogenisiert. Die homogene Lösung wird durch eine regenerierte Cellulosemembran mit einer Porengröße von 0,45 μm filtriert und in weiche Gelatinekapseln Nr. 5 gefüllt. Eine Kapsel enthält 12,5 mg Cyclosporin G.
  • Beispiel 5
  • Das Verfahren, das in Beispiel 4 beschrieben ist, wird angewandt, aber das Produkt wird nicht in Kapseln, sondern in Flaschen gefüllt, die für eine dosierende Trinklösung geeignet sind. Alle Herstellungsschritte werden unter aseptischen Bedingungen durchgeführt. Beispiel 6
    Cyclosporin A 100 g
    60 Vol.% Vitamin E TPGS-Lösung in Polyethylenglycol 200 150 g
    Absoluter Ethanol 50 g
    Sorbitanmonooleat 150 g
    Citroflex-2 550 g
    GESAMT 1000 g
  • Das Vitamin E TPGS, das in Polyethylenglycol aufgelöst ist, wird mit absolutem Ethanol und Citroflex-2 vermischt. Das Cyclosporin A wird in der Mischung bei 35°C aufgelöst und mit Sorbitanmonooleat homogenisiert. Die erhaltene Lösung wird durch eine regenerierte Cellulosemembran Sartorius SM 11604 filtriert, dann in ovale weiche Gelatinekapseln Nr. 5 gefüllt. Eine Kapsel enthält 25 mg Cyclosporin A.

Claims (7)

  1. Orale multiple Emuslionspräkonzentrat-Zusammensetzung, umfassend ein oberflächenaktives Mittel, Ethanol, ein lipophiles Lösungsmittel und/oder ein Cotensid, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung von 5 bis 30 Gew.% Cyclosporin, von 5 bis 30 Gew.% Tocopherylpolyethylenglycolcarbonsäureester, von 5 bis 20 Gew.% Ethanol, von 20 bis 55 Gew.% eines lipophilen Lösungsmittels von 10 bis 20 Gew.% eines Cotensids mit einem HLB-Wert von 4 bis 10, und von 10 bis 55 Gew.% eines amphiphilen Lösungsmittels enthält.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend einen Fettsäureglyceridester als lipophiles Lösungsmittel.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Alkylester einer C2-8-Polycarbonsäure, vorzugsweise Triethylcitrat oder Acetyltriethylcitrat als amphiphiles Lösungsmittel.
  4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend Sorbitanfettsäureester als Cotensid.
  5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend Alkylpolyglycoletherorthophosphorsäureester als Cotensid.
  6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend d-α-Tocopherylpolyethylenglycol-1000-succinat als Adjuvans und oberflächenaktives Mittel.
  7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 umfassend d-α-Tocopherylpolyethylenglycol-1000-succinat in der Form einer Polyethylenglycollösung.
DE19543271A 1994-11-21 1995-11-20 Orales pharmazeutisches Präparat Expired - Fee Related DE19543271B4 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9403328A HU215966B (hu) 1994-11-21 1994-11-21 Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
HU9403328 1994-11-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE19543271A1 DE19543271A1 (de) 1996-06-05
DE19543271B4 true DE19543271B4 (de) 2006-05-24

Family

ID=10985774

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69531389T Expired - Fee Related DE69531389T2 (de) 1994-11-21 1995-05-03 Cyclosporin enthaltende multiple Emulsionen
DE19543271A Expired - Fee Related DE19543271B4 (de) 1994-11-21 1995-11-20 Orales pharmazeutisches Präparat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69531389T Expired - Fee Related DE69531389T2 (de) 1994-11-21 1995-05-03 Cyclosporin enthaltende multiple Emulsionen

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5583105A (de)
EP (1) EP0712631B1 (de)
KR (1) KR100377058B1 (de)
AT (2) ATE245994T1 (de)
CA (1) CA2145242C (de)
CZ (1) CZ286686B6 (de)
DE (2) DE69531389T2 (de)
DK (1) DK0712631T3 (de)
ES (1) ES2202330T3 (de)
GB (1) GB2295546B (de)
HK (1) HK1016814A1 (de)
HU (1) HU215966B (de)
IT (1) IT1281337B1 (de)
PL (1) PL182716B1 (de)
PT (1) PT712631E (de)
SI (1) SI9500350B (de)
SK (1) SK283045B6 (de)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19521974A1 (de) * 1995-06-16 1996-12-19 Hexal Pharmaforschung Gmbh Pharmazeutische Zubereitung mit Cyclosporin A
US6696413B2 (en) * 1995-06-16 2004-02-24 Hexal Ag Pharmaceutical preparation with cyclosporin A
GB2317562B (en) * 1995-07-20 1999-08-18 Danbiosyst Uk Lipid vehicle drug delivery composition containing vitamin E
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5827822A (en) * 1996-03-25 1998-10-27 Sangstat Medical Corporation Cyclosporin a formulations as nanoparticles
NZ280689A (en) * 1995-12-15 1997-08-22 Bernard Charles Sherma Sherman Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol
US5858401A (en) * 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US5958876A (en) * 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
KR0183449B1 (ko) * 1996-06-19 1999-05-01 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제
PT869810E (pt) * 1996-06-19 2005-01-31 Novartis Ag Preparacoes de capsulas moles contendo ciclosporina
EP1017366A4 (de) * 1996-09-01 2006-03-22 Pharmos Corp Feste kopräzipitate zur verbesserten bioverfügbarkeit lipophiler substanzen
US5891469A (en) * 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
US5798333A (en) * 1996-09-17 1998-08-25 Sherman; Bernard C. Water-soluble concentrates containing cyclosporins
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
GB2326337A (en) * 1997-06-20 1998-12-23 Phares Pharma Holland Homogeneous lipid compositions for drug delivery
US5891845A (en) * 1997-11-21 1999-04-06 Fuisz Technologies Ltd. Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures
US6063762A (en) * 1997-12-05 2000-05-16 Chong Kun Dang Corp. Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition
US6028067A (en) * 1997-12-05 2000-02-22 Chong Kun Dang Corp. Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition
AU1509799A (en) * 1997-12-05 1999-06-28 Chong Kun Dang Corporation Pharmaceutical composition containing cyclosporin
CA2313024C (en) * 1997-12-10 2008-06-03 Severson, Mary L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
US20030216303A1 (en) * 1998-03-06 2003-11-20 Michael Ambuhl Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
ID25908A (id) * 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
US7030155B2 (en) * 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
ATE404172T1 (de) 1998-12-30 2008-08-15 Dexcel Ltd Dispergierbares konzentrat zur verabreichung von cyclosporin
US20080070981A1 (en) 2000-02-23 2008-03-20 Henryk Borowy-Borowski Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6045826A (en) 1999-04-02 2000-04-04 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6632443B2 (en) 2000-02-23 2003-10-14 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
GB9912476D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Novartis Ag Organic compounds
DE19925001A1 (de) * 1999-05-31 2000-12-07 Pharma Concepts Gmbh & Co Kg Flüssiges Konzentrat
US6479540B1 (en) * 1999-09-27 2002-11-12 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Compositions of tocol-soluble therapeutics
WO2001037834A1 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Stable acid labile benzimidazole pharmaceutical compositions
US7919113B2 (en) * 1999-12-30 2011-04-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US20050037073A1 (en) * 2000-01-13 2005-02-17 Alpharx Inc. Solid self-emulsifying dosage form for improved delivery of poorly soluble hydrophobic compounds and the process for preparation thereof
AUPR549901A0 (en) * 2001-06-06 2001-07-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Topical formulation containing tocopheryl phosphates
ATE444756T1 (de) * 2000-11-14 2009-10-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Zusammensetzungen umfassend komplexe von tocopherolphosphatderivaten
AU2002317053B2 (en) * 2001-07-27 2004-08-05 Vital Health Sciences Pty Ltd Dermal therapy using phosphate derivatives of electron transfer agents
US6960563B2 (en) * 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine
DE60213115T2 (de) 2001-10-19 2007-02-01 Isotechnika, Inc., Edmonton Synthese von cyclosporinanaloga
EP1435910B9 (de) * 2001-10-19 2010-02-03 Isotechnika Inc. Neue cyclosporin-analoge mikroemulsionsvorkonzentrate
CN1604772A (zh) * 2001-12-13 2005-04-06 生命健康科学有限公司 化合物的透皮转运
AU2002950713A0 (en) * 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
KR20050086954A (ko) * 2003-01-17 2005-08-30 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 항증식성 화합물
AU2003901815A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphate derivatives
US20050074469A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Charles Signorino Stable lipophilic emulsions for acrylic coating and method of making
WO2005037252A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Wockhardt Limited Sterile gelling agents
EP1715922A2 (de) * 2004-02-06 2006-11-02 Showa Denko Kabushiki Kaisha Verfahren zur stabilisierung einer verdickungsgelzusammensetzung auf ölbasis
EP1720551B9 (de) 2004-03-03 2011-09-21 Vital Health Sciences Pty Ltd. Alkaloid-formulierungen
US20050277584A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-15 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US20060088591A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Jinghua Yuan Tablets from a poorly compressible substance
AU2005302501A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 Novartis Ag Spontaneously dispersible pharmaceutical compositions
EP2548581A3 (de) * 2005-06-17 2013-02-20 Vital Health Sciences Pty Ltd. Träger mit einem oder mehreren Di- bzw. Mono-(Elektrontransfermittel) Phosphatderivaten oder Komplexen davon
US20070087962A1 (en) * 2005-10-17 2007-04-19 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
EP1973547A1 (de) * 2005-12-23 2008-10-01 Vital Health Sciences Pty Ltd. Verbindungen mit zytokin-modulierenden eigenschaften
EP1867323A1 (de) * 2006-06-13 2007-12-19 Farmatron Ltd. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit verbesserter Permeation durch biologische Barrieren
BRPI0909187A2 (pt) 2008-03-20 2015-08-04 Virun Inc Emulsões incluindo tocoferol de derivados de peg
CA2715018C (en) 2008-03-20 2012-11-13 Virun, Inc. Vitamin e derivatives and their uses
ES2344674B1 (es) * 2008-08-07 2011-06-29 Gp Pharm, S.A. Composicion farmaceutica inyectable de taxanos.
AU2011213557B2 (en) 2010-02-05 2015-05-07 Phosphagenics Limited Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
CA2792330C (en) 2010-03-23 2017-01-03 Virun, Inc Nanoemulsion including a peg-derivative of vitamin e and a sucrose fatty acid ester
US8652511B2 (en) 2010-03-30 2014-02-18 Phosphagenics Limited Transdermal delivery patch
US8741373B2 (en) 2010-06-21 2014-06-03 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
ES2610907T3 (es) 2010-09-07 2017-05-04 Dsm Nutritional Products Ag Emulsiones comestibles
US9561243B2 (en) 2011-03-15 2017-02-07 Phosphagenics Limited Composition comprising non-neutralised tocol phosphate and a vitamin A compound
JP6150079B2 (ja) * 2011-12-16 2017-06-21 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を含む眼用組成物
WO2013120025A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Virun, Inc. Beverage compositions containing non-polar compounds
ITRM20120331A1 (it) 2012-07-12 2014-01-13 Guidotti & C Spa Labor Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant.
GB201222455D0 (en) * 2012-12-13 2013-01-30 Perioc Ltd Novel pharmaceutical formulations and their use in the treatment of periodontaldisease
US9351517B2 (en) 2013-03-15 2016-05-31 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same
US9693574B2 (en) 2013-08-08 2017-07-04 Virun, Inc. Compositions containing water-soluble derivatives of vitamin E mixtures and modified food starch
US9861611B2 (en) 2014-09-18 2018-01-09 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and soft gel compositions, concentrates and powders containing same
US10016363B2 (en) 2014-09-18 2018-07-10 Virun, Inc. Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds
JP6882321B2 (ja) 2015-12-09 2021-06-02 フォスファージニクス リミテッド 医薬製剤
BR112019012946A2 (pt) 2016-12-21 2019-11-26 Avecho Biotechnology Ltd processo

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011039A1 (de) * 1993-10-22 1995-04-27 Hexal Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung mit cyclosporin a und alpha-tocopherol

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE295765C (de) *
DE298351C (de) * 1915-04-09
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
US4861580A (en) * 1985-10-15 1989-08-29 The Liposome Company, Inc. Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral
US5154930A (en) * 1987-03-05 1992-10-13 The Liposome Company, Inc. Pharmacological agent-lipid solution preparation
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
DE3908047A1 (de) * 1989-03-13 1990-09-20 Desitin Arzneimittel Gmbh Hochdisperse pharmazeutische zusammensetzung
AU614465B2 (en) * 1989-04-05 1991-08-29 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Medicinal emulsions
US5364632A (en) * 1989-04-05 1994-11-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Medicinal emulsions
US5234695A (en) * 1990-07-24 1993-08-10 Eastman Kodak Company Water dispersible vitamin E composition
HU208491B (en) * 1990-11-27 1993-11-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
IL101241A (en) * 1992-03-16 1997-11-20 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical or cosmetic composition comprising stabilized oil-in-water type emulsion as carrier
GB9208712D0 (en) * 1992-04-22 1992-06-10 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates
EP0570829B1 (de) * 1992-05-18 2001-04-25 CicloMulsion AG Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
PT589843E (pt) * 1992-09-25 2002-04-29 Novartis Ag Composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas
EP0671929A4 (de) * 1992-10-16 1996-09-25 Smithkline Beecham Corp Zusammensetzungen.
EP0666752A4 (de) * 1992-10-16 1996-09-11 Smithkline Beecham Corp Therapeutische mikroemulsionen.
US5447729A (en) * 1994-04-07 1995-09-05 Pharmavene, Inc. Multilamellar drug delivery systems

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011039A1 (de) * 1993-10-22 1995-04-27 Hexal Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung mit cyclosporin a und alpha-tocopherol

Also Published As

Publication number Publication date
GB2295546A (en) 1996-06-05
PL182716B1 (pl) 2002-02-28
AT408945B (de) 2002-04-25
CA2145242A1 (en) 1996-05-22
DE19543271A1 (de) 1996-06-05
GB9523295D0 (en) 1996-01-17
ATE245994T1 (de) 2003-08-15
HU215966B (hu) 1999-07-28
GB2295546B (en) 1998-07-22
ITMI952411A1 (it) 1997-05-21
KR960016903A (ko) 1996-06-17
SI9500350A (en) 1996-06-30
US5583105A (en) 1996-12-10
IT1281337B1 (it) 1998-02-18
SI9500350B (sl) 2005-02-28
CZ105495A3 (en) 1996-07-17
CZ286686B6 (en) 2000-06-14
PT712631E (pt) 2003-11-28
KR100377058B1 (ko) 2003-06-11
HK1016814A1 (en) 1999-11-05
EP0712631B1 (de) 2003-07-30
ITMI952411A0 (de) 1995-11-21
PL311430A1 (en) 1996-05-27
DE69531389T2 (de) 2004-04-15
CA2145242C (en) 2001-08-07
ATA189395A (de) 2001-09-15
DK0712631T3 (da) 2003-10-27
SK283045B6 (sk) 2003-02-04
DE69531389D1 (de) 2003-09-04
SK54495A3 (en) 1997-02-05
EP0712631A3 (de) 1996-12-04
ES2202330T3 (es) 2004-04-01
HU9403328D0 (en) 1995-02-28
EP0712631A2 (de) 1996-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19543271B4 (de) Orales pharmazeutisches Präparat
AT403435B (de) Cyclosporin enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE69816335T2 (de) Cyclosporin-enthaltende mikroemulsion-vorkonzentratzusammensetzung
DE60028384T2 (de) Propofol enthaltende anästhetische zusammensetzung zur intravenösen injektion
EP0117888B1 (de) Flüssigzubereitungen von Dihydropyridinen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen
DE4219526C2 (de) Pharmazeutisches Mittel
DE60118395T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit verzögerter freisetzung für die parenterale applikation von hydrophilen wirkstoffen
DE60014162T2 (de) Fenofibrathaltige galenische arzneizusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE60029602T2 (de) Lipasehemmer enthaltende dispersionsformulierungen
DE3500103A1 (de) Pharmazeutische zubereitung mit einem in wasser und verdauungssaeften schwer loeslichen wirkstoff
DE4322826A1 (de) Pharmazeutisches Präparat
DE3224619A1 (de) Orale pharmazeutische zusammensetzung
EP0711557A1 (de) Pharmazeutische Formulierungsgrundlage
DE1467907C3 (de) Verfahren zur Herstellung von .Weich gelatinekapseln
DE60218845T2 (de) Einen Lipase-Inhibtor und einen Saccharosefettsäuremonoester enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
DE69921409T2 (de) Cyclosporin enthaltende Zusammensetzungen
DE60018715T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Cyclosprin als aktiven Bestandteil
DE4038385C2 (de) Sitosterol und seine Glykoside mit verbesserter Bioverfügbarkeit
DE60036137T2 (de) Selbstemulgierende formulierung mit erhöhter bioverfügbarkeit und immunsupprimierender wirkung
EP1095659B1 (de) Celluloseether stabilisierte Öl-in-Wasser Emulsionen als Träger für homöopathische und pflanzliche Wirkstoffe
DE3736691C2 (de)
EP0240874B1 (de) Hochresorbierbare Zubereitungsform des Hymecromons und Verfahren zur Herstellung derselben
EP1140135B1 (de) Cyclosporin-lösung
AT409082B (de) Pharmazeutische orale zusammensetzung enthaltend fk506
DE2334652A1 (de) Antilipaemisches mittel auf der grundlage einer sojabohnenoelfraktion

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR RESZVENYTARSASAG, DEBRECEN, HU

8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR ZARTKöRUEN MUKöDO RESZVENYTARSA

R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20110601

Effective date: 20110531