DE4219526C2

DE4219526C2 - Pharmazeutisches Mittel

Info

Publication number: DE4219526C2
Application number: DE4219526A
Authority: DE
Inventors: Armin Meinzer; Birgit Hauer; Ulrich Posanski; Jacky Vonderscher
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1991-06-27
Filing date: 1992-06-15
Publication date: 1999-04-22
Anticipated expiration: 2012-06-16
Also published as: NO325267B1; ES2227921T3; EP0539319A3; FI116199B; KR100231384B1; GB9113872D0; NO922506D0; CZ197792A3; ZA924719B; HU9201975D0; ES2142818T3; FI961513A0; EP0539319A2; NO303964B1; JPH05186365A; JP2653958B2; EE03108B1; EP0539319B1; NZ243309A; GR3032366T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue galenische Formulierungen, insbesondere neue galenische Formulierungen, in welchen der aktive Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt unter den cyclischen poly-N-methylierten Undecapeptiden der Klasse der Cyclosporine umfaßt - vergleiche beispielsweise GB 2 222 770 A und GB 2 228 198 A und weltweite Äquivalente davon.

Wie in diesen Dokumenten diskutiert wird, stellen die Cyclosporine hochspezifische Problemfälle in Bezug auf die Anwendung im all gemeinen und die galenische Formulierung im besonderen dar, ein schließlich der speziellen Probleme der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs und der Variabilität der Reaktion der Patienten auf die verabreichte Dosis.

Um diesen und verwandten Schwierigkeiten zu begegnen, wurden in der GB 2 222 770 A galenische Formulierungen offenbart, welche ein Cyclosporin als aktiven Wirkstoff enthalten und welche unter anderem die Form einer Mikroemulsion oder eines Mikroemulsionsvor konzentrats annehmen. Solche Zusammensetzungen enthalten typi scherweise: 1) eine hydrophile Phase, 2) eine lipophile Phase und 3) ein oberflächenaktives Mittel. Spezifisch zitierte Komponenten der hydrophilen Phase sind im Handel erhältliche Diethylenglykol monoethylether der Formel C₂H₅-[O-(CH₂)₂]-OH und Tetrahydrofur furylalkoholpolyethylenglykolether der Formel R₁-[O-(CH₂)₂]_x-OH mit

und x = ein Mittelwert von 1 bis 2 und auch 1,2-Propylenglykol. Bevorzugte Komponenten der lipophilen Phase sind Triglyceride von Fettsäuren mit mittlerer Kettenlänge, wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter den Handels bezeichnungen Miglyol® oder Myritol®, wobei Miglyol® 812 die bevorzugteste ist. Geeignete Komponenten des oberflächenaktiven Mittels enthalten insbesondere Reaktionsprodukte von natürlichen oder hydrierten Pflanzenölen und Ethylenglykol, wie sie bekannt und kommerziell erhältlich sind unter der Handelsbezeichnung Cremophor®, wobei das Produkt Cremophor® RH 40 als besonders bevorzugt herausgestellt wird. Die GB 2 228 198 A schlägt einen anderen Weg vor, um den Schwierigkeiten in bezug auf die Cyclospo rin-Verabreichung zu begegnen. Insbesondere offenbart sie Formu lierungen auf der Basis von Ölen, in welchen der ölige Bestandteil eine Kombination eines Triglycerids und (i) eines Glycerinteil esters oder (ii) eines 1,2-Propylenglykol-voll- oder -teilesters oder (iii) eines Sorbitol-voll- oder -teilesters enthält. Um esterungsprodukte von Maisöl, wie sie im Handel unter der Bezeich nung Maisine erhältlich sind, sind geeignete Tri- und Teilglyce rid-Komponenten. Die offenbarten Mittel enthalten zusätzlich eine oberflächenaktive Komponente, beispielsweise Cremophor® RH 40, sind aber vorzugsweise frei von irgendwelchen hydrophilen Kom ponenten wie Ethanol. Die beschriebenen Mittel sind frei von solchen Komponenten.

Die DE 40 05 190 A1 beschreibt pharmazeutische Zubereitungen, die ein Cyclosporin als Wirkstoff, ein Fettsäuretriglycerid, einen Glycerin-fettsäure-partialester oder einen vollständigen oder partiellen Ester von Propylenglykol oder Sorbit und ein Tensid mit einem HLB-Wert von mindestens 10 enthalten.

Die DE 39 30 928 A1 beschreibt pharmazeutische Zusammen setzungen, die ein Cyclosporin, wie Cyclosporin A oder [Nva]²-Cyclosporin A, in Form eines sogenannten Mikroemulsionsvorkon zentrats oder einer Mikroemulsion enthalten. Diese Zusammen setzungen enthalten gewöhnlich als Komponente 1.1. einen C₁-C₅-Alkyl- oder Tetrahydrofurfuryldiether oder -teilether eines nie dermolekularen Mono- oder Polyoxyalkandiols, wie Diethylenglykol monoethylether der Formel C₂H₅-[O-(CH₂)₂]-OH und Tetrahydrofur furylalkoholpolyethylenglykolether der Formel R₁-[O-(CH₂)₂]_x-OH mit

und x = ein Mittelwert von 1 bis 2, als hydrophile Komponente. Ferner gehören hierzu auch Zusammen setzungen, die ein Cyclosporin und eine Komponente 1.1. und zweck mäßigerweise auch einen Saccharidmonoester, wie Raffinosemonolau rat oder Saccharosemonolaurat, enthalten. Geeignete Dosierungs formen sind topische Formulierungen und insbesondere orale Dosie rungsformen.

Gemäß vorliegender Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, daß besonders stabile galenische Cyclosporin-Formulierungen er hältlich sind, welche besonders interessante Bioverfügbarkeits charakteristika und eine verminderte Variabilität der inter- und intra-individuellen Bioverfügbarkeitsparameter aufweisen. Da solche Mittel neu sind, stellt die vorliegende Erfindung unter ihrem breitesten Aspekt bereit:
Ein gastrointestinales pharmazeutisches Mittel enthaltend ein Cyclosporin als aktiven Wirkstoff in einem Trägermaterial, enthal tend:

(1) 1,2-Propylenglykol,
(2) ein Umesterungsprodukt eines Pflanzenöls mit Glycerin, das überwiegend aus Linolsäure- und Ölsäure-mono-, -di- und -tri glyceriden besteht, und
(3) ein oberflächenaktives Mittel.

Der Begriff "pharmazeutisches Mittel", wie er hierin und in den zugehörigen Ansprüchen verwendet wird, soll so verstanden werden, daß er Mittel definiert, deren individuelle Bestandteile oder Wirkstoffe selbst pharmazeutisch annehmbar sind, beispielsweise geeignet oder annehmbar für orale Anwendung, wo eine orale Ver abreichung vorgesehen ist.

Cyclosporine, auf welche sich die vorliegende Erfindung bezieht, sind all jene, die eine pharmazeutische Verwendbarkeit besitzen, beispielsweise als immunosuppressive Wirkstoffe, antiparasitische Wirkstoffe und Wirkstoffe zur Aufhebung einer Multiarzneimittel resistenz, wie sie bekannt und in der Literatur beschrieben sind, insbesondere Cyclosporin A, Cyclosporin G, [O-(2-Hydroxyethyl)- (D)Ser]⁸-Cyclosporin A und [3'-Deshydroxy-3'-keto-MeBmt]¹-[Val]²- Cyclosporin A.

Die Komponenten (2) in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthaltenen Umesterungsprodukte eines Pflanzenöls mit Glycerin, die überwiegend aus Linolsäure- und Ölsäure-mono-, -di- und -triglyceriden bestehen. Geeigneterweise enthält die Komponente (2) wenigstens 60%, vorzugsweise wenigstens 75%, insbesondere 85% oder mehr, bezogen auf das Gewicht, Linolsäure- und Ölsäure-mono-, -di- und -triglyceride. Zusätzlich kann die Komponente (2) Lino lensäuren enthalten. Geeigneterweise werden sie weniger als 20%, beispielsweise etwa 15% oder 10%, bezogen auf das Gewicht, oder weniger an gesättigten Fettsäure-, z. B. Palmitin- und Stearinsäu re-mono-, -di- und -triglyceride enthalten.

Die Komponenten (2) der erfindungsgemäßen Mittel werden vorzugs weise vorwiegend aus Mono- und Diglyceriden zusammengesetzt sein. Beispielsweise werden sie wenigstens 50%, insbesondere wenigstens 70%, z. B. 75%, 80% oder 85% oder mehr, an Mono- und Diglyceriden enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2).

Die Komponenten (2) der erfindungsgemäßen Mittel werden geeigne terweise von etwa 25 bis etwa 50%, vorzugsweise von etwa 30 bis etwa 40%, z. B. 35 bis 40%, an Monoglyceriden enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2).

Die Komponenten (2) der erfindungsgemäßen Mittel werden geeigne terweise von etwa 30 bis 60%, vorzugsweise von etwa 40 bis 55%, z. B. etwa 48 bis 50%, an Diglyceriden enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2).

Die Komponenten (2) der erfindungsgemäßen Mittel werden geeigne terweise von wenigstens 5%, z. B. von etwa 7,5 bis etwa 15%, bei spielsweise 9 bis 12% an Triglyceriden, bezogen auf das Gewicht enthalten.

Die Komponenten (2) der erfindungsgemäßen Mittel enthalten Um esterungsprodukte von Pflanzenölen, beispielsweise Mandelöl, Erdnußöl, Olivenöl, Pfirsichöl, Palmöl oder vorzugsweise Maisöl, Sonnenblumenöl oder Färberdistelöl, insbesondere aber Maisöl, mit Glycerin.

Solche Umesterungsprodukte werden im allgemeinen erhalten, indem man das ausgewählte Pflanzenöl mit Glycerin in Gegenwart eines geeigneten Katalysators unter einer Inertgasatmosphäre und stän digem Rühren beispielsweise in einem rostfreien Stahlreaktor erhitzt, um die Umesterung oder Glycerinolyse zu erreichen. Zu sätzlich zu ihren Mono-, Di- und Triglycerid-Komponenten werden Umesterungsprodukte im allgemeinen auch kleinere Mengen von freiem Glycerin enthalten. Die Menge von freiem Glycerin in den Komponen ten (2), welche zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Mitteln vorgesehen sind, wird vorzugsweise weniger als 10%, weiter bevor zugt weniger als 5%, insbesondere etwa 1 oder 2% betragen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Menge an freiem Glycerin und Mono-, Di- und Triglyceriden.

Wenn es beabsichtigt ist, Weichgelatinekapseln herzustellen, wird zuerst vorzugsweise ein weiterer Anteil des Glycerins beispiels weise durch Destillation entfernt, um so eine "im wesentlichen glycerinfreie Charge" zu erhalten.

Besonders geeignete Komponenten (2) zur Verwendung in erfin dungsgemäßen Mitteln werden demnach die folgenden Komponenten in den angegebenen Gewichtsmengen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2) enthalten:
Monoglyceride: 25 oder 30 bis 50%, vorzugsweise 30 bis 40%.
Diglyceride: 30 oder 40 bis 60%, insbesondere 40 bis 55%, z. B. 45 bis 55%.
Mono- und Diglyceride: < 75%, vorzugsweise < 80%, z. B. etwa 85%.
Triglyceride: mindestens 5%.
Freies Glycerin: < 5%, vorzugsweise < 2% oder < 1%.

Besonders geeignete Komponenten (2) zur Verwendung in den erfin dungsgemäßen Mitteln sind die Umesterungsprodukte von Maisöl und Glycerin, wie sie im Handel ohne Schwierigkeiten unter der Be zeichnung Maisine erhältlich sind. Diese Produkte sind vorzugs weise zusammengesetzt aus Linol- und Ölsäure-mono-, -di- und -triglyceriden zusammen mit kleineren Mengen von Palmitin- und Stearinsäure-mono-, -di- und triglyceriden (Maisöl selbst ist zusammengesetzt aus etwa 56 Gew.-% Linolsäure-, 30 Gew.-% Ölsäure-, etwa 10 Gew.-% Palmitin- und etwa 3% Stearinsäurebestandteilen). Physikalische Merkmale für ein im Handel erhältliches Produkt für ein umgeestertes Maisöl sind:
Freies Glycerin - maximal 10% (typischerweise 3,9-4,9% oder in "im wesentlichen glycerinfreien Chargen", etwa 0,2%
Monoglyceride - etwa 35% (typischerweise 30-40% oder in "im wesentlichen glycerinfreien Chargen", beispielsweise 32-36%, z. B. etwa 36%)
Diglyceride - etwa 50% (oder in "im wesentlichen gly cerinfreien Chargen" etwa 46-48%)
Triglyceride - etwa 10% (oder in "im wesentlichen gly cerinfreien Chargen" etwa 12-15%)
Freie Ölsäure - etwa 1%.

Weitere physikalische Merkmale für das oben genannte und im Handel erhältliche Produkt sind: Säurezahl = maximal etwa 2, Iodzahl = etwa 85-105, Verseifungszahl = etwa 150-175 (Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe", 3. überarbeitete und erweiterte Ausgabe (1989) Band 2, Seite 768). Der Fettsäureanteil dieses Umesterungsprodukts ist typischerweise: Palmitinsäure - etwa 11%; Stearinsäure - etwa 2,5%; Ölsäure - etwa 29%; Linolsäure - etwa 56%; andere - etwa 1,5%.

Es ist besonders bevorzugt, daß die Komponente (2), beispielsweise ein mit Glycerin umgeestertes Maisöl, eine klare Flüssigkeit ist. Beispielsweise bleibt eine Probe davon bei Raumtemperatur für eine Stunde klar, nachdem die Probe aus dem Kühlschrank herausgenommen worden ist, wo sie z. B. zwischen +2°C und +8°C für 24 Stunden gelagert worden war.

Vorzugsweise haben die Komponenten (2) einen niederen Gehalt an gesättigten Fettsäuren. Komponenten (2), welche diesen Anforde rungen genügen, können beispielsweise aus handelsüblichen Produk ten erhalten werden. Beispielsweise können sie daraus durch an sich bekannte Trennungstechniken, beispielsweise Gefrierverfahren, welche mit Trenntechniken gekoppelt sind, z. B. Zentrifugation, erhalten werden, wobei die gesättigten Fettsäurekomponenten ent fernt werden, beziehungsweise die ungesättigten Fettsäurekomponen ten angereichert werden. Typischerweise wird der Gesamtgehalt an gesättigten Fettsäurekomponenten weniger als 15%, beispielsweise weniger als 10% oder weniger als 5% betragen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2). Eine Verminderung des Gehalts der gesättigten Fettsäurekomponente in der Monoglyceridfraktion der Komponente (2) kann nach Durchführung der Trennungstechniken beobachtet werden.

Die Komponenten (2) enthalten somit vorzugsweise geringere Mengen an gesättigten Fettsäuren (z. B. Palmitin- und Stearinsäure) und relativ größere Mengen an ungesättigten Fettsäuren (z. B. Öl- und Linolsäuren) als das Ausgangsmaterial.

Typische bevorzugte Komponenten (2) können gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten:

32-36% Monoglyceride,
45-55% Diglyceride und
12-20% Triglyceride,

bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2).

Weitere bevorzugte Merkmale sind wie folgt:

Fettsäuregehalt, wie bestimmt als Methylester durch Chromatographie

Linolsäure-methylester	53-63%
Ölsäure-methylester	24-34%
Linolensäure-methylester	0-3%
Arachninsäure-methylester	0-3%
Palmitinsäure-methylester	6-12%
Stearinsäure-methylester	1-3%

Relative Dichte	0,94-0,96
Hydroxy-Wert	140-210
Iodzahl	110-120
Peroxidzahl	< 4,0
Freies Glycerin	< 1,0
Säurezahl	etwa 2
Verseifungszahl etwa	150-185

Die Komponenten (2), welche mit den oben herausgestellten Zah lenwerten übereinstimmen, werden hiernach als "raffinierte Gly cerin-umgeesterte Maisöle" bezeichnet. Frisch zubereitete Kom ponenten (2) gemäß den bevorzugten Ausführungsformen haben eine klare Erscheinungsform und bleiben bei einer Lagerungstemperatur von +20°C bis +25°C mehr als 20 Tage klar.

Die "raffinierten Glycerin-umgeesterten Maisöle" wurden speziell für die Zubereitung der erfindungsgemäßen Mittel vorgeschlagen. Sie können aber auch eine zusätzliche Verwendung zur Löslichkeits ermittlung anderer Aktivstoffe haben und haben den Vorteil, daß sie für eine lange Zeit stabil, beispielsweise klar bleiben.

Die Komponenten (3) in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen haben vorzugsweise einen HLB-Wert von wenigstens 10.

Beispiele für geeignete Komponenten (3) in den erfindungsgemäßen Mitteln sind:

3.1 Reaktionsprodukte von natürlichem oder hydriertem Ricinusöl und Ethylenoxid. Solche Produkte werden in bekannter Weise erhalten, beispielsweise durch Reaktion eines natürlichen oder hydrierten Ricinusöls mit Ethylenoxid, zum Beispiel in einem molaren Verhältnis von etwa 1 : 35 bis etwa 1 : 60, wobei gewünschtenfalls die Polyethylenglykolkomponente aus dem Produkt entfernt werden kann. Solche Herstellungsverfahren werden beispielsweise in DE 11 82 388 A und DE 15 18 819 A beschrieben. Besonders geeignet sind verschiedene Tenside, welche unter dem Handelsnamen Cremophor® erhältlich sind. Besonders geeignet sind die folgenden Produkte:
Cremophor® RH 40 mit einer Verseifungszahl von etwa 50-60, einer Säurezahl < 1, einer Iodzahl < 1, einem Wassergehalt (Fischer) < 2%, einem n_D ⁶⁰ von etwa 1,453-1,457 und einem HLB-Wert von etwa 14-16; Cremophor® RH 60 mit einer Versei fungszahl von etwa 40-50, einer Säurezahl < 1, einer Iodzahl von < 1, einem Wassergehalt (Fischer) von 4,5-5,5%, einem N_D ²⁵ von etwa 1,453-1,457 und einem HLB-Wert von etwa 15-17; und Cremophor® EL mit einem Molekulargewicht (Dampfosmo metrie) von etwa 1630, einer Verseifungszahl von etwa 65-70, einer Säurezahl von etwa 2, einer Iodzahl von etwa 28-32 und einem n_D ²⁵ von etwa 1,471. (vergleiche Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe", 3. überarbeitete und erweiterte Ausgabe (1989), Band 1, S. 326).

Für die Verwendung in dieser Klasse eignen sich ebenfalls die verschiedenen Tenside, welche im Handel ohne Schwierigkeiten erhältlich sind (vergleiche Fiedler). Ein Beispiel für ein Han delsprodukt ist ein Reaktionsprodukt zwischen hydriertem Ricinusöl und Ethylenoxid, welches die folgenden Kennzahlen hat: Säurezahl von 0,3; Verseifungszahl von 47,4; Hydroxy-Wert von 42,5; pH (5%) von 4,6; Farbe APHA=40; Schmelzpunkt von 36,0°C; Gefrierpunkt von 32,4°C; H₂O-Gehalt (%, KF)=0,03.

3.2 Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester, z. B. Mono- und Tri laurin-, -palmitin-, -stearin- und -ölsäureester beispiels weise des bekannten und unter dem Handelsnamen Tween® (Fiedler, loc. cit., 2, S. 1300-1304) erhältlichen Typs ein schließlich der Produkte
Tween® 20 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat],
Tween® 21 [Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat],
Tween® 40 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat],
Tween® 60 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat],
Tween® 65 [Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat],
Tween® 80 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat],
Tween® 81 [Polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleat] und
Tween® 85 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat].

Besonders bevorzugte Produkte dieser Klasse zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Mitteln sind die obigen Produkte Tween® 40 und Tween® 80.

3.3 Polyoxyethylenfettsäureester, beispielsweise Polyoxyethy lenstearinsäureester des bekannten Typs, wie sie erhältlich sind unter dem Handelsnamen Myrj® (Fiedler, loc. cit., 2, S. 834-835). Ein besonders bevorzugtes Produkt dieser Klasse zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Mitteln ist das Produkt Myrj® 52, welches eine Dichte von D²⁵ etwa 1,1, einen Schmelzpunkt von etwa 40-400°C, einen HLB-Wert von etwa 16,9, eine Säurezahl von etwa 0-1 und eine Verseifungszahl von etwa 25-35 hat.

3.4 Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere und Block-copoly mere, beispielsweise des bekannten und unter den Handels bezeichnungen Pluronic® oder Emkalyx® im Handel erhältlichen Typs (vergleiche Fiedler, loc., cit., 2, S. 959). Ein speziell bevorzugtes Produkt dieser Klasse zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Mitteln ist das Produkt Pluronic® F68, welches einen Schmelzpunkt von etwa 52°C und ein Molekularge wicht von etwa 6800-8975 hat.

3.5 Dioctylsulfosuccinat oder Di-(2-ethylhexyl)-succinat (ver gleiche Fiedler, loc. cit., 1, S 107-108).

3.6 Phospholipide, insbesondere Lecithine (vergleiche Fiedler, loc. cit., 2, S. 943-944). Geeignete Lecithine zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Mitteln umfassen insbesondere Soya bohnenlecithine.

3.7 Propylenglykol-mono- und -di-Fettsäureester wie Propylen glykoldicaprylsäureester (auch bekannt und im Handel erhält lich unter der Handelsbezeichnung Miglyol® 840),
Propylenglykol-dilaurinsäureester,
Propylenglykol-hydroxystearinsäureester,
Propylenglykol-isostearinsäureester,
Propylenglykol-laurinsäureester,
Propylenglykol-ricinusölfettsäureester,
Propylenglykol-stearinsäureester (vergleiche Fiedler, loc. cit., 2, S. 808-809).

3.8 Natriumlaurylsulfat.

Zur Verwendung im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind die Komponenten, wie sie unter Punkt (3.1) beschrieben sind, am meisten bevorzugt.

Die Komponenten (1), (2) und (3) sind in den erfindungsgemäßen Mitteln vorzugsweise in solchen relativen Verhältnissen vorhanden, daß das Mittel ein "Mikroemulsionsvorkonzentrat" darstellt, d. h., daß es die Merkmale eines Mikroemulsionsvorkonzentrates aufweist, wie dies in GB 2 222 770 A, Seiten 11 bis 12, beschrieben ist. Die Definition dieses Dokuments wird hierdurch zum Zwecke der Defini tion eines solchen Systems als Bestandteil dieser Beschreibung betrachtet. Die erfindungsgemäßen Mittel sind somit vorzugsweise "Mikroemulsionsvorkonzentrate", insbesondere von dem Typ, der o/w (Öl in Wasser) Mikroemulsionen bereitstellt. Erfindungsgemäß wird verstanden, daß Mittel, welche Mikroemulsionen sind, welche die Komponenten (1), (2) und (3) zusammen mit (4) Wasser enthalten, ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden.

Wie auch in der GB 2 222 770 A angegeben wird, kann die hydrophile Phase eines Mikroemulsionsvorkonzentrates, d. h. Komponente (1) in den erfindungsgemäßen Mitteln auch eine oder mehrere zusätzliche Bestandteile als Komponenten der hydrophilen Phase beinhalten, beispielsweise niedere (z. B. C₁-C₅) Alkanole, insbesondere Etha nol. Solche Komponenten sind im allgemeinen als teilweiser Ersatz der Komponente (1) vorhanden. Obwohl die Verwendung von Ethanol in den erfindungsgemäßen Mitteln nicht erfindungswesentlich ist, wurde doch gefunden, daß es von besonderem Vorteil sein kann, wenn die Mittel in in weicher Gelatine eingekapselter Form verarbeitet werden, beispielsweise um die Lagerungsmerkmale zu verbessern, insbesondere um das Risiko zu reduzieren, daß das Cyclosporin nach dem Verkapselungsprozeß auskristallisiert. So kann die Lagerstabi lität verlängert werden, indem man einen niederen Alkohol als zusätzlichen Bestandteil der hydrophilen Phase einsetzt.

Geeigneterweise ist die hydrophile Phase, d. h. die Komponente (1), 1,2-Propylenglykol, oder die Komponente (1) und weitere Co-Kom ponenten der hydrophilen Phase, z. B. Ethanol, in den erfindungs gemäßen Mitteln in einer Menge von 1,0 oder 2,5 bis 50%, vorzugs weise von 5 bis 40%, insbesondere von 10 bis 35%, z. B. mehr als 15%, beispielsweise von etwa 20 bis etwa 30%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (1) zusammen mit den Komponenten (2) und (3), vorhanden.

Falls in der hydrophilen Phase eine Co-Komponente eingesetzt wird, dann ist diese Co-Komponente, beispielsweise Ethanol, geeigneter weise in einer Menge bis zu etwa 20%, vorzugsweise bis zu etwa 10 oder 15%, z. B. von etwa 5 bis 10 oder 15%, bezogen auf das Gesamt gewicht des Mittels, vorhanden. Diese Co-Komponente ist also geeigneterweise in einer Menge von etwa 25 bis 75%, bezogen auf das Gesamtgewicht der hydrophilen Komponente (z. B. 1,2-Propylen glykol und Ethanol), vorhanden. Vorzugsweise ist sie in einer Menge von weniger als 50%, beispielsweise von 25 bis 50%, z. B. etwa 30, 40 oder 50%, vorhanden.

Geeigneterweise ist die Komponente (2) in den erfindungsgemäßen Mitteln in einer Menge von 5 bis 65%, vorzugsweise von 15 bis 45%, insbesondere von 20 bis 40%, z. B. von etwa 25 bis 35%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (1) und der Komponenten (2) und (3), vorhanden.

Geeigneterweise ist die Komponente (3) in den erfindungsgemäßen Mitteln in einer Menge von 25 bis 75%, vorzugsweise von 30 bis 60%, z. B. etwa 55 oder 60%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (1) und der Komponenten (2) und (3), vorhanden.

Geeigneterweise enthalten die erfindungsgemäßen Mittel etwa 1 oder 2 bis 30%, vorzugsweise 5 bis 20 oder 25%, insbesondere 7,5 bis 15%, z. B. etwa 10% Cyclosporin, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.

Die beigefügte Zeichnung I zeigt ein Dreikomponentendiagramm der relativen Konzentrationen der hydrophilen Phase, d. h. 1,2-Propy lenglykol, der Komponente (2), z. B. des "raffinierten Glycerin umgeesterten Maisöls" und der Komponente (3), z. B. Cremophor® RH 40, in erfindungsgemäßen Mischungen, welche 10% Cyclosporin (z. B. Cyclosporin A), bezogen auf das Gesamtgewicht, enthalten. Die relativen Konzentrationen der Trägerkomponenten nehmen in Richtung der Pfeile von 0 auf 100% zu.

Für erfindungsgemäße Mittel liegen die relativen Verhältnisse der Komponente (1), der Komponente (2) und der Komponente (3) zweck dienlicherweise innerhalb des schraffierten Bereichs X. So defi nierte Mittel sind Mikroemulsionsvorkonzentrate von hoher Stabili tät, welche bei Zugabe von Wasser in der Lage sind, Mikroemulsio nen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von < 1500 Å zu bilden und welche über Zeiträume von mehr als 24 Stunden stabil sind. Im Gegensatz dazu unterliegen Mittel in den Regionen A, B und C in wäßrigen Systemen (A) der Verfärbung, (B) der Phasen trennung und (C) der Eintrübung. Erfindungsgemäße Mittel, welche die Komponente (1) und die Komponenten (2) und (3) in den relati ven Verhältnissen enthalten, wie sie durch die Linie X der Zeich nung I definiert sind, sind besonders bevorzugt.

Falls die 1,2-Propylenglykolkomponente wie oben beschrieben teil weise durch Ethanol ersetzt ist, wird das Gebiet X im Diagramm der Zeichnung I leicht nach oben verschoben, d. h. in Richtung auf höhere Konzentrationen der Komponente (3). Jedoch macht diese Verschiebung nur eine Verschiebung um wenige Prozente aus und verändert das Diagramm nicht wesentlich.

Die erfindungsgemäßen Mittel zeigen gute Stabilitätsmerkmale, wie beispielsweise durch Standardstabilitätstests gezeigt wird. Beispielsweise haben sie eine Lagerstabilität bis zu 3 Jahren oder sogar noch länger.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch weitere Zusätze enthal ten, beispielsweise Antioxidanzien, wie z. B. Ascorbylpalmitat, Butyl-hydroxy-anisol (BHA), Butyl-hydroxy-toluol (BHT) und Toco pherole, z. B. α-Tocopherol (Vitamin E) und/oder Konservierungs mittel, beispielsweise in einer Menge von etwa 0,05 bis 1%, bezo gen auf das Gesamtgewicht des Mittels, oder Süßstoffe oder Aroma stoffe, beispielsweise in einer Menge bis etwa 2,5 oder 5%, bezo gen auf das Gesamtgewicht des Mittels.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Mittel besonders vorteilhafte Eigenschaften zeigen, wenn sie oral verabreicht werden, beispielsweise im Hinblick sowohl auf die Gleichförmigkeit als auch das hohe Niveau der erreichten Bioverfügbarkeit wie sich dies im Standardbioverfügbarkeitstest zeigt, beispielsweise an gesunden Patienten unter Verwendung eines spezifischen monoklona len Testsystems, um Cyclosporinspiegel zu ermitteln, wie dies aus den folgenden Beispielen hervorgeht. Insbesondere sind die erfin dungsgemäßen Mittel eine verbesserte orale Verabreichungsform für Cyclosporine (z. B. Cyclosporin A), da bei dieser Form eine signi fikante Wechselwirkung mit der Nahrung fehlt, wie sie bei der im Handel erhältlichen Form von Cyclosporin A zu beobachten ist, insbesondere im Zusammenhang mit fettreicher Nahrung. Darüber hinaus können die inter-individuellen und intra-individuellen Schwankungen der pharmakokinetischen Parameter bei den erfindungs gemäßen Mitteln wesentlich niedriger sein als bei der handelsübli chen oralen Form von Cyclosporin A. Insbesondere kann der Unter schied zwischen den pharmakokinetischen Parametern bei Nahrungs aufnahme und ohne Nahrungsaufnahme oder sogar zwischen der Ab sorption bei Tag und der Absorption bei Nacht eliminiert werden, indem ein erfindungsgemäßes Mittel verabreicht wird. Somit werden durch die erfindungsgemäßen Mittel die pharmakokinetischen Parame ter z. B. die Absorption und die Blutkonzentration über raschenderweise genauer vorhersagbar. Diese neue galenische Form kann die Verabreichungsprobleme bei der erratischen Absorption von Cyclosporin A eliminieren. Zusätzlich kann das erfindungsgemäße Mittel eine verbesserte Bioverfügbarkeit bei Patienten zeigen, welche Störungen der Absorption haben, z. B. Lebertransplantations patienten oder pediatrische Patienten. Insbesondere wurde gefun den, daß solche Mittel mit Tensiden kompatibel sind, beispiels weise mit Gallensäuresalzen, welche im Gastrointestinaltrakt vorhanden sind. Dies bedeutet, daß sie vollständig in wäßrigen Systemen dispergierbar sind, welche solche natürlichen Tenside enthalten, und daß sie so in der Lage sind, in situ Mikroemulsionssysteme bereitzustellen, welche stabil sind und keine Ausfällung des Cyclosporins oder andere Störungen der Fein verteilungsstruktur zeigen. Die Funktionstüchtigkeit solcher Systeme bei oraler Verabreichung bleibt unabhängig von und/oder unbeeinflußt von der Anwesenheit oder Abwesenheit von Gallesäure salzen zu einer bestimmten Zeit oder bei einem bestimmten Indivi duum.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden gut vertragen, wie bei spielsweise in klinischen Versuchen über 4 Wochen gezeigt wird.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden vorzugsweise in einer Ein zeldosisform hergestellt, beispielsweise indem man sie in oral verabreichbare Kapseln abfüllt, z. B. Weich- oder Hartgelatine kapseln. Sie können aber gewünschtenfalls auch in Form einer Trinklösung hergestellt werden. Falls die Mittel in Einzeldosis form vorliegen, enthält jede Einzeldosis geeigneterweise 10 und 200 mg Cyclosporin, vorzugsweise 10 und 150 mg, z. B. 15, 20, 25, 50 oder 100 mg Cyclosporin. Solche Einzeldosisformen sind geeignet zur einmaligen, zweimaligen oder dreimaligen bis zur fünfmaligen täglichen Verabreichung (beispielsweise abhängig vom speziellen Zweck der Therapie oder dem jeweiligen Therapieabschnitt).

Wahlweise können die erfindungsgemäßen Mittel, welche für die orale Verabreichung geeignet sind, als Komponente (4) Wasser oder jedes andere wäßrige System enthalten, wodurch ein Mikroemulsions system bereitgestellt wird, welches sich zum Trinken eignet.

Ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels gemäß den vorangegangenen Definitionen umfaßt, daß man die oben de finierte Komponente (1), Komponente (2) und Komponente (3) innig miteinander vermischt und, falls erforderlich, die erhaltene Mischung in Einzeldosisform herstellt, beispielsweise indem man das Mittel in Gelatinekapseln abfüllt, z. B. in Hart- oder Weich-Gelatinekapseln.

Ein Verfahren zur Herstellung eines wie zuvor definierten pharma zeutischen Mittels in Form eines "Mikroemulsionsvorkonzentrates" oder einer Mikroemulsion umfaßt, daß man eine Komponente (1), eine Komponente (2) und eine Komponente (3), gewünschtenfalls zusammen mit weiteren Komponenten oder Additiven, insbesondere mit einer Co-Komponente der hydrophilen Phase, beispielsweise Ethanol, in einem solchem Verhältnis der Komponenten (1), (2) und (3) innig miteinander vermischt, daß ein Mikroemulsionsvorkonzentrat erhal ten wird und, falls gewünscht, das erhaltene Mittel in Einzel dosisform abfüllt oder mit einer geeigneten Menge Wasser oder einem geeigneten wäßrigen Lösungsmittelmedium versetzt, so daß eine Mikroemulsion erhalten wird.

Die folgenden Beispiele zeigen die erfindungsgemäßen Mittel in Einzeldosisform, die sich beispielsweise zur Verhinderung der Abstoßung von Transplantaten oder zur Behandlung von Autoimmun krankheiten bei Verabreichung von 1 bis 5 Einzeldosen pro Tag eignet. Die Beispiele beschreiben insbesondere die Verwendung von Cyclosporin A. Jedoch können gleichartige Mischungen erhalten werden, indem man jedes andere Cyclosporin, insbesondere [0-(2- Hydroxyethyl)-(D)-Ser]⁸-Cyclosporin A (im folgenden Verbindung Z genannt) einsetzt.

Beispiel 1 Herstellung von "raffiniertem Glycerin-umgeestertem Maisöl"

Im wesentlichen glycerinfreies, Glycerin-umgeestertes Maisöl (falls erforderlich, nach Erhitzen um eine klare Mischung zu erhalten) wird langsam auf eine Temperatur von +20°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für eine Nacht gelagert. In einer ersten Zentrifugation bei einer Beschleunigung von 12 000 G und einem Durchsatz von 103 kg/h in einer kontinuierlichen Zentrifuge, erhält man eine flüssige Phase (62 kg/h) und eine sedimenthaltige Phase (41 kg/h). Die flüssige Phase wird langsam auf +8°C abge kühlt und bei dieser Temperatur für eine Nacht gelagert. In einem zweiten Zentrifugationsschritt bei einer Beschleunigung von 12 000 G und einem Durchsatz von 112 kg/h erhält man eine flüssige Phase (76,2 kg/h) und eine sedimenthaltige Phase (35,8 kg/h). Die flüssige Phase ist das "raffinierte Glycerin-umgeesterte Maisöl". Wahlweise kann ein verbessertes Produkt erhalten werden, indem man die Zentrifugation in drei Schritten durchführt, beispielsweise bei +20°C, +10°C und +5°C.

Das Verfahren ist durch eine leichte prozentuale Verminderung der Monoglycerid-Komponente in dem raffinierten Glycerin-umgeesterten Maisöl im Vergleich zum Ausgangsmaterial gekennzeichnet (z. B. 35,6% im Vergleich zu 38,3%).

Ein typischer analytischer Vergleich zwischen dem Sediment und der klaren Lösung ist wie folgt:

In der folgenden Tabelle werden typische Mengen der Komponenten in dem raffinierten Produkt angegeben, welches gemäß diesem Verfahren erhalten worden ist:

Zusammensetzung der Komponenten (Gew.-%)

Komponenten
Raffiniertes Glycerin-
umgeestertes Maisöl
Glyceride:@	Mono-	33,3
Di-	52,1
Tri-	14,6

Fettsäuren:@	Palmitinsäure (C16)	7,8
Stearinsäure (C18)	1,7
Ölsäure (C18 : 1)	31,6
Linolsäure (C18 : 2)	57,7

Glyceringehalt	< 1%

Beispiel 2 Herstellung von oralen Einzeldosisformen

Komponenten
Menge (mg/Kapsel)
Cyclosporin z. B. Cyclosporin A	100
1) 1,2-Propylenglykol	200
2) Raffiniertes Öl	320
3) Cremophor® RH 40	380
Total	1000

In diesem Beispiel steht raffiniertes Öl für "raffiniertes Gly cerin-umgeestertes Maisöl" wie im Beispiel 1 beschrieben oder ein im Handel erhältliches umgeestertes Maisölprodukt, z. B. ein im wesentlichen glycerinfreies umgeestertes Maisölprodukt.

Das Cyclosporin wird unter Rühren bei Raumtemperatur in (1) gelöst und (2) und (3) werden zu der erhaltenen Lösung unter weiterem Rühren zugesetzt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln der Größe 1 abgefüllt und versiegelt, z. B. unter Verwendung der Quali-Seal Technik.

Mittel, welche 50 und 100 mg Cyclosporin A enthalten, werden in analoger Weise hergestellt, indem man die folgenden angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen einsetzt.

Mittel enthaltend 100 mg Cyclosporin, z. B. Cyclosporin A

Mittel enthaltend 50 mg Cyclosporin A

Wie bereits angegeben, können gleichartige Mittel hergestellt werden, welche die Verbindung Z anstelle von Cyclosporin A enthal ten. So kann die Zusammensetzung D hergestellt werden, welche 50 mg der Verbindung Z anstelle von Cyclosporin A enthält.

Beispiel 3 Bioverfügbarkeit in Hunden

Die biopharmazeutischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Mittel werden verglichen mit der im Handel befindlichen Weichgelatinekap sel von Cyclosporin A. Die Dosierungsformen werden nach oraler Verabreichung an 12 männliche Beagle-Hunde in einer Cross-over-Anordnung verglichen. Das pharmakokinetische Profil von Cyclo sporin wird in Vollblut über 24 Stunden ermittelt. Die Fläche unter der Kurve der Blutkonzentration, aufgetragen gegen die Zeit, (AUC), C_max und T_max werden bestimmt.
Dosierungsformen: Dosis 100 mg Cyclosporin A pro Hund.

Mittel X (Handelsform, Weichgelatinekapsel)

Cyclosporin A	100 mg
Handelsprodukt aus umgeesterten und zugleich polyethoxylierten nichtionogenen, pflanzlichen Triglyceriden	300 mg
Ethanol	100 mg
Maisöl	426 mg
Total	926 mg/Dosis

Mittel gemäß vorliegender Erfindung

AL=L<Cyclosporin A
1) 1,2-Propylenglykol	100 mg
1a) Ethanol	75 mg
2) Raffiniertes Glycerin-umgeestertes Maisöl	345 mg
3) Cremophor® RH 40	405 mg
Total	1075 mg/Dosis

Verabreichung des Wirkstoffs

Insgesamt 10 männliche Beagle-Hunde von etwa 12 kg Gewicht beenden den Versuch erfolgreich. Zwanzig Stunden vor der Verabreichung des Wirkstoffes wird den Tieren das Futter entzogen, jedoch haben sie weiter freien Zugang zu Wasser bis zum Beginn des Versuchs. Die Dosisformen werden den Tieren früh am Morgen (etwa 8,00 h) durch eine Sonde verabreicht, die mit 20 ml 0,9%iger Kochsalzlösung nachgespült wird. Drei Stunden nach der Verabreichung wird den Tieren wieder freier Zugang zu Wasser und Nahrung gewährt. Zwi schen zwei Verabreichungen am gleichen Tier ist eine Ausschwemm zeit von jeweils einer Woche nötig.

Blutprobenmuster

Blutproben von 2 ml (oder 5 ml für die Leerprobe) werden aus der Vena cephalica (Unterarm) mit einer sterilen Nadel (Durchmesser etwa 1,2 mm) entnommen und in 5 ml Plastikröhrchen aufgefangen, welche EDTA enthalten. Diese Blutproben werden 15 Minuten vor und dann 30 Minuten, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der oralen Verabreichung des Wirkstoffs entnommen. Die Blutproben werden bei etwa -18°C bis zur Bestimmung des Wirkstoffs aufbe wahrt. Die Blutproben werden durch ein für Cyclosporin A spezifi sches Radioimmunoassay (RIA) analysiert. Die mittleren Blutkonzen trationen von Cyclosporin A in Hunden sind in der beigefügten Zeichnung II graphisch dargestellt. Die Fläche unter den Kurven der Wirkstoffkonzentration im Blut gegen die Zeit (AUC) wird unter Verwendung der Trapezregel berechnet.

Eine Analyse der Abweichung (CV) wird durchgeführt, und die mitt leren AUC-Werte, C_max und T_max werden statistisch mittels des Tukey-Test verglichen. Die erhaltenen Resultate finden sich in der folgenden Tabelle.

Das Verhalten und Körpergewicht der Tiere wird während der Unter suchung kontrolliert, wobei kein Verlust an Körpergewicht festge stellt werden kann.

Schlußfolgerung

Das erfindungsgemäße Mittel (Mittel I) hat eine wesentlich höhere Bioverfügbarkeit (Faktor 1,5) als die im Handel befindliche Weich gelatinekapsel von Cyclosporin A.

Die Zeichnung II zeigt die durchschnittlichen Konzentrationen von Cyclosporin A in Vollblut, wie sie mittels einer spezifischen monoklonalen RIA nach einer einzelnen oralen Verabreichung des Mittels X und des Mittels I, jeweils in einer Dosis von 100 mg, gefunden werden. Die Konzentration im Blut (in ng/ml) ist senk recht auftragen, die Zeit horizontal.

Beispiel 4 Bioverfügbarkeit im Menschen

Die Bioverfügbarkeit von Cyclosporin A wird verglichen wie sie nach der Verabreichung der handelsüblichen Weichgelatinekapsel von Cyclosporin A und einem Mittel gemäß vorliegender Erfindung be stimmbar ist.
Verabreichte Dosierungsform: 100 mg Cyclosporin A pro Kapsel.

Mittel X (Handelsform, Weichgelatinekapsel)

Mittel Nr. 8 (gemäß Beispiel 2 enthaltend "raffiniertes Glycerin umgeestertes Maisöl") in einer Weichgelatinekapsel.

Methode

Insgesamt 48 gesunde männliche Versuchspersonen beenden die Unter suchung. Jeder Teilnehmer erhält 4 der 8 Verabreichungen (2 Dosen des Mittels 8 und die gleichen 2 Dosen des Mittels X).

Die Teilnehmer werden willkürlich zwei Untergruppen zugeteilt, die jeweils aus 24 Versuchspersonen bestehen und jeweils einer Parallelstudie entsprechen. Die Versuchspersonen der Gruppe I erhalten Dosen von 200 mg und 600 mg Cyclosporin A und die Ver suchspersonen der Gruppe II erhalten 400 mg und 800 mg.

Innerhalb jeder der beiden Gruppen wird der Versuch auf Basis einer ausgeglichenen 4-way cross-over-Studie mit einer Ausschwemm zeit von 2 Wochen zwischen jeder Behandlung durchgeführt.

Blutproben zur Ermittlung des Cyclosporin A im Vollblut werden 1 Minute vor der Wirkstoffeinnahme und dann 15 Minuten, 30 Minuten, 45 Minuten, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 3,5 h, 4 h, 4,5 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h, 28 h, 32 h, 36 h, 40 h und 48 h nach der Wirkstoffeinnahme genommen.

Die individuellen Konzentrationen von Cyclosporin A im Vollblut werden in jeder Blutprobe durch eine spezifische RIA-Methode ermittelt.

Die Bestimmungsgrenze war 12,5 ng/ml.

Die Blutkonzentrationen und zugehörigen AUC_{(0-48 h)}-Werte von Cyclosporin A sind bei allen Dosisstärken wesentlich höher nach der Verabreichung des Mittels 8 als nach der Verabreichung des Mittels X. Die höchsten Konzentrationen (C_max) der 200 mg, 400 mg und 600 mg Dosisspiegel erscheinen etwas früher nach der Verabrei chung des Mittels (siehe folgende Tabelle).

Tabelle Bioverfügbarkeit von Cyclosporin A bei Menschen

Mittelwert (±SD) der AUC_{(0-48 h)}, C_max und T_max nach einer einzigen oralen Verabreichung von verschiedenen Dosen des Mittels X und des Mittels 8.

Aufgrund der mittleren Verhältniszahlen der AUC_{(0-48 h)}-Werte wird die relative Bioverfügbarkeit des Mittels 8 gegenüber dem Mittel X zwischen 177 und 233% bewertet, abhängig von der verabreichten Dosis (vergleiche folgende Tabelle).

Tabelle

Relative Bioverfügbarkeit von Mittel 8 gegenüber Mittel X

Schlußfolgerung

Das erfindungsgemäße Mittel (Mittel 8) hat eine wesentlich höhere Bioverfügbarkeit im Menschen, welche wenigstens den Faktor 1,7 beträgt, wenn es mit der Handelsform (Mittel X) verglichen wird.

Die Zeichnung 111 zeigt eine graphische Darstellung der mittleren AUC_{(0-48 h)}-Werte des Mittels X (leere Dreiecke) gegenüber denen des Mittels 8 (gefüllte Kreise). Die AUC-Werte (ng.h/ml) von Cyclosporin A sind vertikal und die Dosen horizontal aufgetragen, so wie sie aus Beispiel 4 erhalten werden.

Das Ausmaß der Absorption des Mittels 8 (im Hinblick auf die AUC_{(0-48 h)}-Werte) scheint unabhängig von der Dosis zu sein, wäh rend das des Mittels X mit zunehmender Dosis abnimmt (vergleiche Zeichnung III).

Claims

1. Gastrointestinales pharmazeutisches Mittel enthaltend ein Cyclosporin als aktiven Wirkstoff in einem Trägermedium, enthal tend:

(1) 1,2-Propylenglykol,
(2) ein Umesterungsprodukt eines Pflanzenöls mit Glycerin, das überwiegend aus Linolsäure- und Ölsäure-mono-, -di- und -triglyceriden besteht und
(3) ein oberflächenaktives Mittel.

2. Mittel gemäß Anspruch 1, worin die Komponente (2) zusätz lich Linolensäuren enthält.

3. Mittel gemäß Anspruch 1, worin das Pflanzenöl Maisöl ist.

4. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Gehalt an freiem Glycerin unter 1% liegt.

5. Mittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Komponente (2) eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 aufweist, und die ein Umesterungsprodukt von Maisöl und Glycerin ist, enthaltend vorwiegend Linolsäure- und Ölsäure mono-, -di- und -triglyceride, welches so behandelt worden ist, daß die ungesättigten Fettsäurekomponenten der Mono-, Di- und Triglyceride in der Weise angereichert werden, daß der Gehalt an Linolsäure- und Ölsäure-mono-, -di- und -triglyceriden insgesamt 85% oder mehr der gesamten Zusammensetzung beträgt.

6. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Kom ponente (2) zwischen 30% und 40% Monoglyceride, zwischen 45% bis 55% Diglyceride und wenigstens 5% Triglyceride, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2) enthält.

7. Mittel gemäß Anspruch 6, worin die Komponente (2) von 32 bis 36% Monoglyceride, von 45 bis 55% Diglyceride und von 12 bis 20% Triglyceride, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente (2) enthält.

8. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Kom ponente (3) einen HLB-Wert von wenigstens 10 hat.

9. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Kom ponente (3) ein Reaktionsprodukt eines natürlichen oder hydrier ten Ricinusöls mit Ethylenoxid enthält.

10. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Kom ponente (1) zusätzlich eine Co-Komponente enthält.

11. Mittel gemäß Anspruch 10, worin die Co-Komponente Ethanol ist.

12. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, welches ein Mikroemulsions-Vorkonzentrat ist.

13. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, in einer in Gelatine verkapselten Ausführungsform.

14. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, welches zusätz lich Wasser oder eine wäßrige Phase enthält und eine Mikroemul sion darstellt.

15. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin die Kom ponente (1) zusammen mit der Co-Komponente 10 bis 35%, bezogen auf das Gewicht der Komponente (1) zusammen mit den Komponenten (2) und (3), beträgt.

16. Mittel gemäß Anspruch 15, worin die Co-Komponente in einer Menge von 25 bis 75%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Kompo nente (1) und der Co-Komponente, vorhanden ist.

17. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, worin die Kom ponente (2) in einer Menge von 20 bis 40%, bezogen auf das Ge samtgewicht der Komponente(n) (1) zusammen mit den Komponenten (2) und (3), vorhanden ist.

18. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, worin die Kom ponente (3) in einer Menge zwischen 30 und 60% vorhanden ist, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente(n) (1) und der Komponenten (2) und (3).

19. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, enthaltend von 7,5 bis 15% des aktiven Wirkstoffs.

20. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, enthaltend Cyclosporin A als den aktiven Wirkstoff.

21. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, enthaltend [O-(2-Hydroxyethyl)-(D)Ser]⁸-Cyclosporin A als den aktiven Wirk stoff.

22. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, enthaltend [3'-Deshydroxy-3'-keto-MeBmt]¹-[Val]²-Cyclosporin A als den aktiven Wirkstoff.

23. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, enthaltend Cyclosporin G als den aktiven Wirkstoff.

24. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und 20 bis 23, enthaltend:

(1) 1,2-Propylenglykol,
(2) ein Umesterungsprodukt eines Pflanzenöls mit Glycerin, das überwiegend Mono-, Di-, und Triglyceride von Linolsäure und Ölsäure enthält,
(3) ein Reaktionsprodukt eines natürlichen oder hydrierten Ricinusöls mit Ethylenoxid und
(4) Ethanol,

worin der Anteil des aktiven Wirkstoffs 1 bis 30 Gewichtsprozent der Zusammensetzung ist, der Anteil von Komponente (2) 5 bis 65 Gewichtsprozent der Zusammensetzung ist und der Anteil der Kom ponente (3) 25 bis 75 Gewichtsprozent der Zusammensetzung ist.