CZ281790B6

CZ281790B6 - Farmaceutický přípravek

Info

Publication number: CZ281790B6
Application number: CS921977A
Authority: CZ
Inventors: Birgit Dr. Hauer; Armin Dr. Meinzer; Ulrich Dr. Posanski; Jacky Dr. Vonderscher
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1991-06-27
Filing date: 1992-06-25
Publication date: 1997-01-15
Also published as: DE4219526A1; RU2143919C1; EP0539319A2; FI961513A0; FR2685706B1; PT539319E; NO922506D0; HU216792B; CY1906A; HUT62201A; NO964382D0; JPH05186365A; FR2678169B1; CN1077798C; DE4244930C2; IL118546A; LU88138A1; TW267943B; GB2257359A; MX9203236A

Abstract

Vynález se týká farmaceutického přípravku, který obsahuje cyklosporin v nové galenické formě určené pro perorální aplikaci. Pro přípravek je charakteristický obsah cyklosporinu, 1,2-propylen glykolu, smíšeného mono-, di- a triglyceridu a hydrofilního smáčedla. Pro novou galenickou formu je dále určen jako vhodný reprezentant smíšeného mono-, di- a triglyceridu rafinovaný kukuřičný olej, který je přeesterifikován glycerolem. Aplikační formy zahrnují především formy pro perorální aplikaci.ŕ

Description

Farmaceutický přípravek

Oblast techniky

Vynález se týká nových galenických přípravku, zejména takových nových galenických přípravků, ve kterých účinná složka obsahuje jednoho nebo více zástupců skupiny poly-N-methylovaných undekapeptidů ze třídy cyklošporinů.

Dosavadní stav techniky

Jak je uvedeno například v britských pat. spisech č. 2 222 770 A a 2 228 198 A a jejich ekvivalentech v dalších státech, vyvolávají cyklosporiny všeobecně velmi specifické obtíže při aplikaci a zejména při aplikaci galenických přípravků, včetně závažných problémů s biologickou dostupností a variabilitou pacientovy reakce na dávku.

Aby se čelilo těmto a podobným obtížím, jsou v britském pat. spise č. 2 222 770 A uvedeny galenické přípravky, které obsahují cyklosporin jako účinnou složku a které mají, kromě jiného, formu mikroemulze nebo mikroemulzního předkoncentrátu. Takové přípravky obsahují zejména /1/ hydrofilní fázi, /2/ lipofilní fázi a /3/ smáčedlo. Charakteristickými součástmi zmíněné hydrofilní fáze jsou komerčně dostupné výrobky, známé pod obchodními názvy Transcutol a Glycofurol a rovněž 1,2-propylenglykol. Výhodnými složkami lipofilní fáze jsou triglyceridy mastných kyselin se střední délkou řetězce, které jsou známé a komerčně dostupné pod obchodními názvy Miglyol, Captex, Myritol, Capmul, Neobee a Mazol, přičemž Miglyol 812 je nejvýhodnéjší. Vhodnými složkami charakteru smáčedel jsou zejména reakční produkty přírodních nebo hydrogenovaných rostlinných olejů s ethylenglykolem, které jsou známé a komerčně dostupné pod obchodními názvy Cremophor a Nikkol, přičemž výrobky Cremophor RH40 a Nikkol HCO-40 jsou považovány za obzvláště výhodné.

V britském pat. spise č. 2 228 198 A jsou navrženy alternativní prostředky k tomu, jak čelit obtížím, spojeným s aplikací cyklošporinů. Zejména jsou uváděny receptury s olejovými základy, ve kterých olejová složka obsahuje smés triglyceridů a /i/ parciálních esterů glycerolu nebo /ii/ esterů nebo parciálních esterů

1,2-propylenglykolu nebo /iii/ esterů nebo parciálních esterů sorbitolu. Produkty, které jsou známé a komerčně dostupné pod obchodními názvy Maisine, jsou navrhovány jako vhodné složky s obsahem triglyceridů a parciálních glyceridů. Uváděné přípravky navíc obsahují složku charakteru smáčedla, například Cremophor RH40, ale účelné neobsahují hydrofilní složku, například ethanol. Popsané a příklady doložené přípravky takové složky neobsahují.

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že podle tohoto vynálezu lze získat obzvláště stabilní galenické přípravky s cyklosporinem, které mají mimořádně zajímavé charakteristiky biologické dostupnosti a sníženou variabilitu inter- a intrasubjektivnich parametrů biologické dostupnosti. Tyto přípravky jsou nové, vynález je zahrnuje v nejširším rozsahu a chrání:

-1CZ 281790 B6 farmaceutický přípravek, obsahující jako účinnou součást cyklosporin v nosném médiu, které sestává z /1/ 1,2-propylenglykolu, /2/ směsi mono-, di- a triglyceridů a /3/ hydrofilniho smáčedla.

Pod pojmem farmaceutický přípravek, který je používán v popisu a v připojených nárocích, se rozumějí definované směsi, jejichž jednotlivé složky nebo součásti jsou samy o sobě farmaceuticky přijatelné, například při předpokládané perorální aplikaci, a jsou vhodné nebo přijatelné pro perorální aplikaci.

Cyklosporiny, kterých se tento vynález týká, jsou ty, které jsou farmaceuticky použitelné, například jako imunosupresiva, antiparazitárni látky a jako látky, které mění rezistenci proti většině léčiv, jak je známo a popsáno v literatuře, zejména Cyklosporin A /též známý a v dalším uváděný jako Ciklosporin/, Cyklosporin G /0-(2-hydroxyethyl)-(D)Ser/⁸-Ciklosporin a /3'-deshydroxy-3’-keto-MeBmt/^-Ciklosporin.

Složky /2/ v přípravcích podle vynálezu obsahují s výhodou směsi mono-, di- a triglyceridů mastných kyselin C₁₂-C₂₀ zejména mono-, di- a triglyceridy mastných kyselin C_lg-C₁₈. Zbytky mastných kyselin, jako součást zmíněných směsí mono-, di- a triglyceridů, mohou být zbytky jak nasycených tak i nenasycených mastných kyselin. Převážné by však měly sestávat zejména ze zbytků nenasycených mastných kyselin, s výhodou ze zbytků nenasycených mastných kyselin ^c18' například ze zbytků kyseliny linolenové, linolové a olejové. Přijatelná složka /2/ by měla obsahovat nejméně 60 % hmot., s výhodou nejméně 75 % hmot., ještě výhodněji 85 % hmot, nebo více, mono-, di- a triglyceridů nenasycených mastných kyselin C₁₈, například kyseliny linolenové, linolové a olejové. Účelně by měla obsahovat méně než 20 % hmot., například asi 15 nebo 10 % hmot, nebo méně, mono-, di- a triglyceridů nasycených mastných kyselin, například kyseliny palmitové a stearové.

Složky /2/ v přípravcích podle vynálezu by měly s výhodou obsahovat převážně mono- a diglyceridy, například nejméně 50 % hmot., výhodněji nejméně 70 % hmot., například 75, 80 či 85 % hmot, nebo více, mono- a diglyceridů, vztaženo na celkovou hmotnost složky /2/.

Složky /2/ v přípravcích podle vynálezu by měly s výhodou obsahovat asi od 25 až asi do 50 % hmot., zejména asi od 30 až asi do 40 % hmot., například 35 až 40 % hmot., monoglyceridú, vztaženo na celkovou hmotnost složky /2/.

Složky /2/ v přípravcích podle vynálezu by měly s výhodou obsahovat asi od 30 až asi do 60 % hmot., zejména asi od 40 až asi do 55 % hmot., například 48 až 50 % hmot., diglyceridů, vztaženo na celkovou hmotnost složky /2/.

Složky /2/ v přípravcích podle vynálezu by měly s výhodou obsahovat nejméně 5 % hmot., například asi od 7,5 až asi do 15 % hmot., například 9 až 12 % hmot., triglyceridů.

-2CZ 281790 B6

Složky /2/ v přípravcích podle vynálezu lze připravovat smícháním jednotlivých mono-, di- nebo triglyceridú ve vhodných vzájemných poměrech. Obvykle mohou tedy obsahovat produkty přeesterifikace rostlinných olejů glycerolem, například oleje mandlového, podzemnicového, olivového, broskvového, palmového, nebo s výhodou oleje kukuřičného, slunečnicového nebo světlicového, především však kukuřičného oleje.

Zmíněné produkty přeesterifikace lze obecně získávat zahříváním zvoleného rostlinného oleje s glycerolem na vysokou teplotu, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, v atmosféře netečného plynu, za stálého míchání, například v reaktoru z nerezavějící oceli, aby se dosáhlo přeesterifikace nebo glycerolýzy. Vedle mono-, di- nebo triglyceridových složek může obvykle takový produkt přeesterifikace obsahovat navíc malá množství volného glycerolu. Množství volného glycerolu, obsaženého ve složkách /2/, by při použití v přípravcích podle vynálezu mělo být s výhodou nižší než 10 % hmot., výhodněji nižší než 5 % hmot., nejvýhodněji asi 1 až 2 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost volného glycerolu včetně mono-, di- a triglyceridú.

Účelné se část glycerolu nejprve oddělí, například destilací /získá se produkt v podstatě prostý glycerolu/, mají-li se vyrábět měkké želatinové tobolky.

Obzvláště vhodné složky /2/ k použití v přípravcích podle vynálezu obsahují tedy následující součásti v uvedených hmotnostních množstvích, vztaženo na celkovou hmotnost složky /2/:

monoglyceridy: 25 nebo 30 až 50 % hmot., zejména 30 až 40 % hmot.;

diglyceridy: 30 nebo 40 až 60 % hmot., zejména 40 až 55 % hmot., například 45 až 55 % hmot.;

mono- a diglyceridy: > 75 % hmot., zejména > 80 % hmot., například asi 85 % hmot.;

triglyceridy: nejméně 5 % hmot.;

volný glycerol: < 5 % hmot., s výhodou < 2 nebo < 1 % hmot.

Velmi vhodné složky /2/ pro použití v přípravcích podle vynálezu jsou především produkty přeesterifikace kukuřičného oleje glycerolem, které jsou například komerčně dostupné pod obchodním názvem Maisine. Tyto produkty obsahují převážné mono-, dia triglyceridy linolové a olejové kyseliny, spolu s malým množstvím mono-, di- a triglyceridú palmitové a stearové kyseliny /kukuřičný olej obsahuje tyto složky: asi 56 % hmot, linolové kyseliny, asi 30 % hmot, olejové kyseliny, asi 10 % hmot, palmitové a asi 3 % hmot, stearové kyseliny/. Fyzikální vlastnosti výrobku Maisine /lze získat od společnosti Etablissements Gattefossé, 36, Chemin de Genas, P. 0. Box 603, 69804 Saint-Priest, Cedex /Francie// a přibližné složení:

volný glycerol 10 % hmot. max. /obvykle 3,9 až 4,9 % hmot., nebo v produktu v podstatě prostém glycerolu asi 0,2 % hmot./;

-3CZ 281790 B6 monoglyceridy asi 35 % hmot, /obvykle 30 až 40 % hmot., nebo v produktu v podstatě prostém glycerolu’’ například 32 až 36 % hmot., například asi 36 % hmot./;

diglyceridy asi triglyceridy obsah volné kys. olejové asi 50 % hmot, /nebo v produktu v podstatě prostém glycerolu asi 46 až 48 % hmot./;

asi 10 % hmot, /nebo v produktu v podstatě prostém glycerolu asi 12 až 15 % hmot./;

asi 1 % hmot.

Výrobek Maisine má tyto další fyzikální konstanty: číslo kyselosti = max. asi 2, jodové číslo = asi 85 až 105, číslo zmýdelnéní = asi 150 až 175 /Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe, 3. revidované a rozšířené vydání /1989/, sv. 2, str. 768/. Typický obsah mastných kyselin u výrobku Maisine je tento: palmitová kyselina asi 11 % hmot., stearová kyselina asi 2,5 % hmot., olejová kyselina asi 29 % hmot., linolová kyselina asi 56 % hmot., ostatní asi 1,5 % hmot.

Je zejména žádoucí, aby složka /2/, například glycerolem přeesterifikovaný kukuřičný olej, byla čirá, tj. aby vzorek po uchovávání v chladničce, například při teplotě 2 až 8 ’C, po dobu 24 h, zůstal čirý při teplotě místnosti po dobu 1 h po vyjmutí z chladničky.

Vhodné složky /2/ mají nízký obsah nasycených mastných kyselin. Složky /2/, které vyhovují těmto požadavkům, lze například získávat z komerčně dostupných produktů, a to metodami známými z praxe, jako jsou separační techniky; vymražovacími postupy, spojenými se separačními technikami, například odstřelováním, aby se odstranily podíly nasycených mastných kyselin a zvýšil obsah podílu nenasycených mastných kyselin. Účelné by měl být celkový obsah podílu nasycených mastných kyselin nižší než 15 % hmot., například < 10 nebo <5 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost složky /2/. Snížení obsahu podílu nasycených mastných kyselin ve frakci monoglyceridů ve složce /2/ by se mělo kontrolovat po použití separační techniky.

Složky /2/ tedy s výhodou obsahují menší množství nasycených mastných kyselin /například palmitové a stearové kyseliny/ a relativné větší množství nenasycených mastných kyselin /například olejové a linolové kyseliny/ než výchozí materiál.

Typicky vhodné složky /2/ by měly obsahovat podle výhodného provedeni tohoto vynálezu:

až 36 % hmot, monoglyceridů, až 55 % hmot, diglyceridů a až 20 % hmot, triglyceridů, vztaženo na celkovou hmotnost složky /2/.

Další výhodné charakteristiky jsou tyto:

-4CZ 281790 B6

Obsah mastných kyselin, které byly stanoveny v podobě methylesterů pomocí chromatografie /% hmot./:

methyllinoleát	53 až 63
methyloleát	24 až 34
methyllinolát	0 až 3
methylarachát	0 až 3
methylpalmitát	6 až 12
methylstearát	1 až 3
relativní měrná hmotnost	0,94 až 0,96
hydroxylové číslo	140 až 210
jodové číslo	110 až 120
peroxidové číslo	< 4,0
volný glycerol	< 1,0
číslo kyselosti max.	asi 2
číslo zmýdelnéní asi	150 až 185

Složky /2/, které vyhovují výše uvedeným charakteristikám, jsou v dalším označovány jako glycerolem přeesterifikované kukuřičné oleje. Čerstvě připravené složky /2/ podle výhodných provedení jsou čiré a zůstávají čiré při skladování za teploty 20 až 25 ’C po dobu více než 20 dnů.

Glycerolem přeesterifikované rafinované kukuřičné oleje byly navrženy speciálně pro výrobu přípravků podle tohoto vynálezu. Mohou být rovněž použity při solubilizaci dalších účinných látek a jsou výhodné tím, že zůstávají stálé, například čiré, po dlouhou dobu. Představují další znak tohoto vynálezu. V dalším znaku se tedy vynález týká produktu přeesterifikování kukuřičného oleje glycerolem, jenž obsahuje upravené mono-, di- a triglyceridy převážné linolové a olejové kyseliny, aby se zvýšil podíl složky mono-, di- a triglyceridů nenasycených mastných kyselin, takže celkový obsah mono-, di- a triglyceridů linolové a olejové kyseliny v celém přípravku je 85 % hmot, nebo i více.

Složky /3/ v přípravcích podle vynálezu mají s výhodou hodnotu hydrofilné-lipofilní rovnováhy nejméně 10.

Příklady vhodných složek /3/ v přípravcích podle vynálezu jsou tyto:

3.1 Reakční produkty přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje a ethylenoxidu. Takové produkty lze získat známými způsoby, například reakcí přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje s ethylenoxidem, například v molárním poměru asi od 1 : 35 až asi do 1 : 60, s případným odstraněním polyethylenglykolové součásti z produktu, například podle metod, popsaných v Německých vykládacích spisech č. 1 182 388 a 1 518 819. Mimořádné vhodná jsou různá smáčedla, která jsou známá pod obchodním názvem Cremophor. Zvlášť vhodné jsou výrobky Cremophor RH40, které mají číslo zmýdelnéní asi 50 až 60, číslo kyselosti < 1, jodové číslo < 1, obsah vody /podle Fischera/ <2 % hmot., index lomu n⁶⁰ _D asi 1,453 až 1,457 a hodnotu hydrofilné-lipofilní rovnováhy /HLB/ asi 14 až 16; Cremophor RH60 má číslo zmýdelnéní asi 40 až 50, číslo kyselosti < 1, jodové číslo < 1, obsah vody /podle Fischera/ 4,5 až

5,5 % hmot, a n²⁵ _D asi 1,453 až 1,457 a hodnotu HLB asi 15 až

-5CZ 281790 B6

17; Cremophor EL má molekulovou hmotnost /stanovenou parní osmometrií/ asi 1630, číslo zmýdelnění asi 65 až 70, číslo kyselosti asi 2, jodové číslo asi 28 až 32 a n²⁵ _D asi 1,471 /viz Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe, 3. revidované a rozšířené vydání /1989/, sv. 1, str. 326/. Pro použití v této kategorii jsou rovněž vhodná různá smáčedla, která jsou dostupná pod obchodním názvem Nikkol /například Nikkol HCO-40 a HCO-60/, Emulgin /například Emulgin RO40/, Mapeg /například Mapeg CO-40h/ a Incrocas /například Incrocas 40/ /viz Fiedler/. Zmíněný výrobek Nikkol HCO-40 je reakčnim produktem hydrogenovaného ricinového oleje a ethylenoxidu, který má následující charakteristiky: číslo kyselosti asi 0,3, číslo zmýdelnění asi 47,4, hydroxylové číslo asi

42.5, hodnotu pH /5 %/ asi 4,6, zbarvení APHA asi 40, teplotu tání asi 36,0 ’C, teplotu tuhnutí asi 32,4 ’C, obsah vody /podle Fischera/ asi 0,03 % hmot.

3.2 Polyoxyethylen-sorbitanové estery mastných kyselin, například mono- a trilauryl-, -palmityl-, -stearyl- a -oleylestery, například typu esterů, známých a komerčně dostupných pod obchodním názvem Tween /viz Fiedler, str. 1300 až 1304/, včetně výrobků jako je Tween /polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát/, /polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurát/, /polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitát/, /polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát/, /polyoxyethylen(20)sorbitantristearát/, /polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát/, /polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleát/, /polyoxyethylen(20)sorbitantrioleát/.

Mimořádně výhodné výrobky této skupiny pro použiti v přípravcích podle vynálezu jsou výše zmíněné výrobky Tween 40 a Tween 80.

3.3 Estery mastných kyselin s polyoxyethylenem, například estery kyseliny stearové s polyoxyethylenem toho typu, který je známý a komerčně dostupný pod obchodním názvem Myrj /viz Fiedler, sv. 2., str. 834 až 835/; mimořádné výhodným výrobkem této skupiny pro použití v přípravcích podle vynálezu je výrobek Myrj 52, který má D²⁵ = asi 1,1, teplotu tání = asi 40 až 44 °C a hodnotu HLB = asi 16,9, číslo kyselosti = asi 0 až 1 a číslo zmýdelnění = asi 25 až 35.

3.4 Kopolymery a blokové kopolymery polyoxyethylenu s polyoxypropylenem, například typu, který je známý a komerčně dostupný pod obchodními názvy Pluronic, Emkalyx a Poloxamer /viz Fiedler, sv. 2, str. 959/. Mimořádné výhodným výrobkem této skupiny pro použití v přípravcích podle vynálezu je výrobek Pluronic F68, který má teplotu táni = asi 52 °C a molekulovou hmotnost asi 6800 až 8975. Dalším výhodným výrobkem této skupiny pro použití v přípravcích podle vynálezu je výrobek Poloxamer 188.

3.5. Dioktylsulfosukcinát nebo di-/2-ethylhexyl/-sukcinát /viz Fiedler, sv. 1, str. 107 až 108/.

-6CZ 281790 B6

3.6 Fosfolipidy, zejména lecithiny /viz Fiedler, sv. 2, str. 943 až 944/. Lecithiny, které jsou vhodné pro použití v přípravcích podle vynálezu, jsou především lecithiny ze sojových bobů.

3.7 Mono- a diestery mastných kyselin s propylenglykolem, jako je propylenglykol-dikaprylát /rovněž známý a komerčně dostupný pod obchodním názvem Miglyol 840/, propylenglykol-dilaurát, propylenglykol-hydroxystearát, propylenglykol-isostearát, propylenglykol-laurát, propylenglykol-ricinoleát, propylenglykol-stearát apod. /viz Fiedler, sv. 2, str. 808 až 809/.

3.8 Laurylsíran sodný.

Pro použití v souvislosti s tímto vynálezem mají mimořádnou přednost ty složky, které jsou vyjmenovány v odstavci /3.1/ výše.

Složky /1/, /2/ a /3/ jsou v přípravcích podle vynálezu zastoupeny s výhodou v takových vzájemných poměrech, aby přípravek tvořil mikroemulzní předkoncentrát, tj. aby měl vlastnosti systému mikroemulzního předkoncentrátu, jak je to popsáno v britském pat. spise č. 2 222 770 A, na jehož obsah se pro potřebu definování takových systémů odkazuje. Přípravky podle vynálezu jsou tedy s výhodou mikroemulzními předkoncentráty, zejména takového typu, který vytváří emulze o/v /olej ve vodě/. Aby bylo jasno, jsou v tomto vynálezu rovněž zahrnuty přípravky, které obsahují složky /1/, /2/ a /3/ a které spolu s vodou /4/ tvoří mikroemulze.

Jak je též uvedeno v britském pat. spise č. 2 222 770 A, může hydrofilní fáze systémů mikroemulžních předkoncentrátů, tj. složky /1/ v přípravcích podle vynálezu, obsahovat jednu nebo více dalších přísad jako součástí hydrofilní fáze, například nižší alkanoly /tj . C-_L_₅-alkanoly/, zejména ethanol. Takové součásti mohou být obecně přítomny jako částečná náhrada složky /1/. Ačkoliv použití ethanolu v přípravcích podle tohoto vynálezu nemá zásadní význam, bylo nalezeno, že toto použití je značně výhodné tehdy, když přípravky mají být vyráběny ve formě měkkých želatinových tobolek, které představují možnost zlepšení skladovacích vlastností, především zmenšení rizika vysrážení cyklosporinu po naplnění do tobolek. Tak může být použitím nižšího alkanolu jako dodatečné přísady k hydrofilní fázi prodloužena stabilita při skladování.

Účelně je hydrofilní fáze, tj. složka /1/, 1,2-propylenglykol, nebo složka /1/ a nějaká její pomocná složka nebo složky, například ethanol, přítomna v přípravku podle vynálezu v množství asi od 1,0 nebo 2,5 až asi do 50 % hmot., s výhodou asi od 5 až asi do 40 % hmot., výhodněji asi od 10 až asi do 35 % hmot., například nad 15 % hmot., tj. asi od 20 až asi do 30 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost hydrofilní fáze, včetně složek /2/ a /3/.

Pokud se používá nějaké pomocné složky k hydrofilní fázi, je tato pomocná složka, například ethanol, přítomna účelné v množství až asi do 20 % hmot., s výhodou až asi do 10 nebo 15 % hmot., například asi od 5 až asi do 10 nebo 15 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost přípravku. Tato pomocná složka je tedy účelné pří

-7CZ 281790 B6 kovou hmotnost součástí hydrofilní fáze /například 1,2-propylenglykolu včetně ethanolu/, ještě výhodněji je přítomna v množství nižším než 50 % hmot., tj. od 25 až do 50 % hmot., například asi 30, 40 nebo 50 % hmot.

Účelně je složka /2/ přítomna v přípravku podle vynálezu v množství asi od 5 až asi do 65 % hmot., s výhodou od 15 do 45 % hmot., výhodněji asi od 20 až asi do 40 % hmot., například asi od 25 až asi do 35 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost složky nebo složek hydrofilní fáze, včetně složek /2/ a /3/.

Účelně je složka /3/ v přípravku podle vynálezu přítomna v množství asi od 25 až asi do 75 % hmot., s výhodou od 30 do 60 % hmot., například asi od 55 nebo 60 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost složky nebo složek hydrofilní fáze, včetně složek /2/ a /3/.

Účelně přípravky podle vynálezu obsahují asi od 1 nebo 2 až asi do 30 % hmot., s výhodou od 5 až do 20 nebo 25 % hmot., výhodněji od 7,5 do 15 % hmot., například okolo 10 % hmot., cyklosporinu, vztaženo na celkovou hmotnost přípravku.

Připojený obr. 1 znázorňuje trojitý diagram pro vztah koncentrací složky hydrofilní fáze, tj. 1,2-propylenglykolu, složky /2/, například glycerolem přeesterifikovaného rafinovaného kukuřičného oleje a složky /3/, například Cremophoru RH40, v přípravcích podle tohoto vynálezu, které obsahují 10 % hmot, cyklosporinu /například Ciklosporinu/. Relativní koncentrace nosných složek se zvyšují ve směrech vyznačených šipkami od 0 do 100 % hmot.

U přípravků podle tohoto vynálezu by bylo účelné, aby vzájemný poměr složky nebo složek hydrofilní fáze, složky /2/ a složky /3/ byl uvnitř stínované plochy X. Takto definované přípravky jsou mikroemulzní předkoncentráty s vysokou stabilitou, k nimž lze přidávat vodu, které poskytuji mikroemulze s průměrnou velikostí částic < 150 nm a které jsou stabilní po dobu delší než 24 h. Naproti tomu přípravky v oblasti A, B a C vytvářejí vodné systémy, které podléhají /A/ změně zbarvení, /B/ oddělování fází a popřípadě /C/ zakalení. Přípravky podle tohoto vynálezu, které obsahuji složku nebo složky hydrofilní fáze a složky /2/ a /3/ ve vzájemných poměrech, jak jsou definovány čarou X na obr. 1, jsou ve shodě s tím obzvláště výhodné.

V případě, že ve složce /1/ je 1,2-propylenglykol částečně nahražen ethanolem, jak bylo uvedeno výše, je plocha X na obr. 1 uvnitř diagramu posunuta mírně vzhůru, tj. směrem k vyšší koncentraci složky /3/. Tento posun představuje přemístění pouze o několik procent a nemůže zásadně měnit získaný diagram.

Přípravky podle vynálezu mají dobrou stabilitu, jak o tom svědčí standardní testy stability; jsou například skladovatelné až tři roky, dokonce i déle.

Přípravky podle tohoto vynálezu mohou rovněž obsahovat další přísady nebo součásti, jako jsou antioxidační látky /například askorbylpalmitát, butylhydroxyanisol /BHT/, butylhydroxytoluen /BHT/ a tokoferoly, například alfa-tokoferol /vitamin E// a/nebo

-8CZ 281790 B6 konzervační látky, například v množství asi od 0,05 až asi do 1 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost přípravku, nebo sladidla či zchutňovadla, například v množství až asi do 2,5 až 5 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost přípravku.

Bylo nalezeno, že přípravky podle tohoto vynálezu mají mimořádně výhodné vlastnosti při perorální aplikaci, tj. jak v hodnotách konzistence,tak i v hodnotách dosažené vysoké úrovně biologické dostupnosti, jak o tom svědčí standardní testy této dostupnosti, například u zdravých pacientů, s použitím specifického monoklonálniho uspořádání, jímž se stanovují hladiny cyklosporinu, jak je například popsáno v následujících příkladech provedení. Přípravky podle tohoto vynálezu představuji především zlepšenou formu pro perorální aplikace cyklosporinů /například Ciklosporinu/, nevykazují přítomnost signifikantní interakce s potravou, která byla pozorována u komerčně dostupné perorální formy Ciklosporinu, zejména s potravou bohatou na tuky. Navíc je variabilita farmakokinetických parametrů mezi subjekty a uvnitř subjektů signifikantně nižší u přípravků podle tohoto vynálezu, než u komerčně dostupné perorální formy Ciklosporinu. Specifický rozdíl mezi farmakokinetickými parametry při přijímání a při nepřijímání potravy, nebo dokonce mezi absorpcí ve dne nebo v noci, lze eliminovat aplikací přípravku podle vynálezu. Tedy s novým přípravkem podle tohoto vynálezu lze překvapivé více předvídat farmakokinetické parametry, například absorpci a krevní hladiny, a tato nová galenická forma může vyloučit problémy při aplikaci s následnou iritující absorpci Ciklosporinu. Navíc přípravky podle tohoto vynálezu vykazují lepší biologickou dostupnost u pacientů s malabsorpci, například u pacientů s transplantaci jater nebo u pediatrických pacientů. Zejména bylo zjištěno, že tyto přípravky jsou kompatibilní s látkami charakteru tenzidů, jako jsou žlučové soli, které se vyskytují v gastrointestinálním traktu. To znamená, že se dokonale disperguji ve vodných systémech, které obsahují takové přirozené tenzidy a jsou tedy schopné vytvářet mikroemulzní systémy in sítu, které jsou stálé a které nezpůsobují vysrážení cyklosporinu nebo jiné rozrušení jemné struktury částic. Funkce těchto systémů zůstává po perorální aplikaci nezávislá a/nebo nezmenšená při relativní přítomnosti nebo nepřítomnosti žlučových solí v určitém čase nebo u daného individua.

Přípravky podle vynálezu jsou dobře snášeny, jak bylo například zjištěno klinickými testy po dobu čtyř týdnů.

Přípravky podle tohoto vynálezu se s výhodou konfekcionují do formy jednotkových dávek, například plněním do tobolek pro perorální aplikaci, tj. do měkkých nebo tvrdých želatinových tobolek, popřípadě, je-li to žádoucí, mohou být i ve formě roztoků k piti. Pokud jsou přípravky ve formě jednotkových dávek, měla by každá jednotková dávka účelně obsahovat mezi 10 až 200 mg cyklosporinu, lépe mezi 10 až 150 mg, například 15, 20, 25, 50 nebo 100 mg cyklosporinu. Takové jednotkové dávky jsou vhodné pro aplikaci lx, 2x nebo 3x až 5x denně /například v závislosti na hlavním účelu terapie, období terapie atd./.

Alternativně mohou přípravky podle tohoto vynálezu obsahovat vodu /4/ nebo jiný vodný systém, aby vznikl mikroemulzní systém vhodný pro pití.

-9CZ 281790 B6

Dodatkem k předchozímu se tento vynález rovněž týká způsobu výroby výše definovaného farmaceutického přípravku; tento způsob spočívá v tom, že se složka /1/, složka /2/ a složka /3/, jak byly definovány výše, upraví do dokonale promíšené směsi a že se, je-li to žádoucí, získaná směs zpracuje do formy jednotkové dávky, například tím, že se plní do želatinových tobolek, a to bud měkkých nebo tvrdých.

Při dalším významnějším provedení se tento vynález týká způsobu výroby farmaceutického přípravku, jak byl definován výše, v podobě mikroemulzního předkoncentrátu nebo mikroemulze, přičemž tento způsob spočívá v tom, že se upraví do dokonale promíšené směsi složka /1/, složka /2/ a složka /3/, popřípadě s dalšími součástmi nebo přísadami, zejména s pomocnou složkou hydrofilní fáze, například s ethanolem, v relativním vzájemném poměru složek /1/, /2/ a /3/ tak, aby se získal mikroemulzní předkoncentrát a, je-li to žádoucí, zpracuje se získaná směs do formy jednotkové dávky nebo se získaná směs kombinuje s dostatečným množstvím vody nebo s dostatečným množstvím vodného rozpouštěcího média tak, aby vznikla mikroemulze.

Následující příklady provedeni ilustrují přípravky podle tohoto vynálezu ve formé jednotkových dávek, vhodných pro aplikaci, například při prevenci odmítnuti transplantátů nebo při léčení autoimunitní choroby, a to aplikací 1 až 5 jednotkových dávek denně. Příklady jsou sepsány se zvláštním zřetelem na Ciklosporin. Rovnocenné přípravky lze získat i použitím některého jiného cyklosporinu, zejména /0-(2-hydroxyethyl)-(D)-Ser/⁸-Ciklosporinu, který je v dalším označován jako sloučenina Z.

Na připojených výkresech jsou znázorněny vlastnosti přípravků podle vynálezu a výsledky srovnávacích testů s přípravky komerčními, jak již o tom byla zmínka v popise.

Na obr. 1 je v trojitém grafu uvedena vzájemná závislost koncentraci /v % hmot./ všech složek přípravku podle vynálezu, které jsou označeny čísly v závorkách. Koncentrace stoupají ve směru šipek. Přípravek obsahuje 10 % hmot, cyklosporinu. Plocha X vymezuje optimální koncentrace všech složek, při nichž je zaručena stabilita přípravku. V oblastech A, B a C nastává při změně koncentrací změna zbarvení, odděleni fází a zákal.

Na obr. 2 znázorňují křivky závislost střední hodnoty koncentrace cyklosporinu v krvi /vertikála/ na čase /horizontála/, a to při srovnávání přípravku I podle vynálezu /plná kolečka/ s přípravkem komerčním X /prázdná kolečka/. Krátké úsečky značí velikost standardní odchylky.

Podobné znázorňuje obr. 3 závislost středních hodnot AUC/_o_₄₈ biologické dostupnosti /na vertikále/ na dávce /na horizontále/ u přípravku podle vynálezu 8 /prázdné trojúhelníky/ s přípravkem komerčním X /plná kolečka/.

-10CZ 281790 B6

Příklady provedení

Příklad 1

Příprava rafinovaného kukuřičného oleje, přeesterifikovaného glycerolem

Glycerolem přeesterifikovaný kukuřičný olej, v podstatě prostý glycerolu /který v případě potřeby vytvoří po zahřátí čirou smés/, se pomalu ochlazuje na teplotu +20 “Ca udržuje při této teplotě přes noc. Při odstředování v prvním stupni se zrychlením 12 000 G a průtokovou rychlostí 103 kg/h v kontinuální odstředivce se získá kapalná fáze /62 kg/h/ a fáze, obsahující sediment /41 kg/h/. Kapalná fáze se pomalu ochlazuje na teplotu + 8 “C a udržuje při této teplotě přes noc. Při odstředování v druhém stupni se zrychlením 12 000 G a průtokovou rychlosti

112 kg/h se získá kapalná fáze /76,2 kg/h/ a fáze, obsahující sediment /35,8 kg/h/. Kapalná fáze představuje rafinovaný kukuřičný olej, přeesterifikovaný glycerolem. Kvalitní produkt lze alternativně získat provedením odstředování ve třech stupních, například při teplotách +20 “C, +10 °C a + 5 “C.

Postup je charakterizován mírným snížením obsahu složky monoglyceridů v rafinovaném kukuřičném oleji, přeesterifikovaném glycerolem, jak vyplývá ze srovnání s výchozím materiálem /například 35,6 % hmot, při srovnání s 38,3 % hmot./.

Typické analytické srovnání sedimentu s čirým roztokem je toto:

Sloučenina	Sediment /% hmot./	Čirý roztok /% hmot./
1. Monopalmitát	19,1	3,4
2. Monolinolát +	23,4	27,0
monooleát
3. Monostearát	5,7	< 2
4. Dilinolát +	35,4	44,7
dioleát
5. Jiné diglyceridy	7,7	10,4
6. Triglyceridy	8,7	12,5

Typický obsah složek v rafinovaném produktu, který byl získán popsanými postupy, je uveden v následující tabulce:

-11CZ 281790 B6

Obsah složek /v % hmot./

Složky	rafinovaný kukuřičný olej přeesterifikovaný glycerolem
Glyceridy: mono-	33,3
di-	52,1
tri-	14,6
Mastné kyseliny:
palmitová /C16/	7,8
stearová /C18/	1/7
olejová /C18:l/	31,6
linolová /C18:2/	57,7
Obsah glycerolu	< 1,0

Příklad 2

Příprava perorálních jednotkových dávek

Složka

Množství /mg/tobolka/

Cyklosporin, např. Ciklosporin 100

/1/ 1,2-propylenglykol /2/ rafinovaný olej /3/ Cremophor RH40	200 320 380
celkem	1,000

Cyklosporin se rozpustí v 1,2-propylenglykolu /1/ za míchání při teplotě místnosti a ke vzniklému roztoku se opět za míchání přidají složky /2/ a /3/. Získaná smés se plní do tvrdých želatinových tobolek velikosti 1, které se uzavřou, například technikou Quali-Seal.

Přípravky, obsahující 50 a 100 mg Ciklosporinu, se připravu-

jí analogicky, a to s množstvích.

použitím dále uvedených složek v uvedených

V tomto příkladu znamená rafinovaný olej rafinovaný kukuřičný olej, přeesterifikovaný glycerolem, jak je popsáno v pří-

kladu 1, nebo Maisine, rolu.

například Maisine v podstatě prostý glyce-

Přípravky, obsahující 100 mg cyklosporinu, např. Ciklosporinu

Přípravek	2	3	4	5	6
Složka	množství	/mg/tobolka/
/1/ 1,2-propylenglykol	200	270	180	180	90
/2/ rafinovaný olej	350	180	180	360	360
/3/ Cremophor RH40	350	450	540	360	450

-12CZ 281790 B6

Přípravek	7	8	9	10
Složka	množství	/mg/tobolka/
/1/ 1,2-propylenglykol	150	100	200	200
/la/ ethanol	100	100	100	100
/2/ rafinovaný olej	345	320	3 20	290
/3/ Cremophor RH40	405	380	380	360

Přípravky, obsahující 50 mg Ciklosporinu

Přípravek Složka	A množí	B »tví	C /mg/tobc	D )lka/	E	F
/1/ 1,2-propylenglykol	100	135	45	90	100	50
/la/ ethanol						50
/2/ rafinovaný olej	160	90	180	180	67	160
/3/ Cremophor RH40	190	225	225	180	167	190

Výše popsaným způsobem lze vyrábět ekvivalentní přípravky, které místo Ciklosporinu obsahuji sloučeninu Z. Tak lze vyrábět přípravek D, který místo Ciklosporinu obsahuje 50 mg sloučeniny Z.

Přiklad 3

Biologická dostupnost u psů

Biofarmaceutické vlastnosti přípravků podle tohoto vynálezu jsou srovnávány s komerčně dostupnými měkkými želatinovými tobolkami s Ciklosporinem. Lékové formy jsou srovnávány po perorální aplikaci 12 psům-samcúm kmene beagle v křížovém pokusu. Farmakokinetický profil Ciklosporinu se stanovuje v celé krvi po dobu 24 h. Jsou stanoveny plochy pod křivkou koncentrace v krvi proti časovým křivkám /AUC/, C_may a T_max.

Léková forma: dávka 100 mg Ciklosporinu/pes

Přípravek X /komerční forma, měkká želatinová tobolka/

Ciklosporin

Labrafil ethanol kukuřičný olej celkem

Přípravek I podle vynálezu

Ciklosporin /1/ 1,2-propylenglykol /la/ ethanol /2/ rafinovaný kukuřičný

100 mg

300 mg

100 mg

416 mg

926 mg/dávka /měkká želatinová tobolka/

100 mg mg

150 mg

-13CZ 281790 B6 olej, přeesterifikovaný glycerolem /3/ Cremophor RH40

345 mg

405 mg celkem

1075 mg/dávka

Aplikace přípravku

Skupina 10 psů-samců kmene beagle, o hmotnosti okolo 12 kg, byla dostatečná pro úspěšný pokus. 20 h před aplikací přípravku nedostala zvířata potravu, ale byl jim umožněn volný přístup k vodě až do začátku pokusu. Dávky přípravku byly zvířatům aplikovány do žaludku brzo ráno /přibližně v 8,00 h/, po nich následovala aplikace 20 ml 0,9% vodného roztoku chloridu sodného. Za 3 h po aplikaci byl zvířatům opět umožněn volný přístup k vodě a potravě. Mezi dvěma aplikacemi témuž zvířeti bylo nutné období 1 týdne bez aplikace.

Odebírání krve

Vzorky krve po 2 ml /nebo po 5 ml pro slepý pokus/ byly odebírány z véna cephalica /předloktí/ sterilní jehlou /průměr asi 1,2 mm/ a umístěny do 5 ml plastikových trubiček /obsahuj ících ethylendiamintetraoctovou kyselinu/, a to 15 min, 30 min, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8,12 a 24 h po perorální aplikaci přípravku. Vzorky krve byly uchovávány při teplotě asi - 18 ’C až do provedení testu. Vzorky krve byly analyzovány specifickým radioimunitním testem na Ciklosporin /RIA/. Střední hodnoty koncentrací Ciklosporinu u psů jsou znázorněny na připojeném obr. 2. Plochy pod křivkou koncentrace účinné látky v krvi proti časovým křivkám /AUC/ byly počítány s použitím lichoběžníkového pravidla. Byla provedena analýza odchylky /CU/ a střední hodnoty AUC, C_maxa T_max byly statisticky srovnávány pomocí Tukeyova testu. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Přípravek	auc₀__{24 h}průměr /ng.h/ml/	CV /%/	c max průměr /ng/ml/	CV /%/	T ^Xmax průměr /h/	CV /%/
X	6695	27	1053	25	1/3	20
I	10064	24	1539	18	1,6	29

V průběhu pokusu bylo kontrolováno chování zvířat a jejich tělesná hmotnost. Nebyl zjištěn úbytek tělesné hmotnosti.

Závěr: přípravek podle tohoto vynálezu /přípravek 1/ má signifikantně vyšší biologickou dostupnost /faktor 1,5/ než komerční Ciklosporin ve formě měkkých želatinových tobolek.

Na obr. 2 jsou znázorněny průměrné koncentrace Ciklosporinu v celé krvi, stanovené specifickým testem RIA po jediné perorální aplikaci přípravku X a přípravku I v dávkách po 100 mg. Koncentrace v krvi /v ng/ml/ je vyznačena na vertikále a čas na horizontále.

-14CZ 281790 B6

Přiklad 4

Biologická dostupnost u člověka

Biologická dostupnost Ciklosporinu je srovnávána, jakmile je stanovitelná, po aplikaci komerčního Ciklosporinu v měkké želatinové tobolce a přípravku podle tohoto vynálezu.

Podaná aplikační forma: 100 mg Ciklosporinu v tobolce

Přípravek X /komerční forma, měkká želatinová tobolka/

Ciklosporin 100mg

Labrafil 300mg ethanol 100mg kukuřičný olej 426mg celkem 926 mg/tobolka

Přípravek č. 8 /podle příkladu 2 obsahuje rafinovaný kukuřičný olej, přeesterifikovaný glycerolem/ v měkké želatinové tobolce.

Metoda: 48 zdravých mužů tvořilo studijní skupinu. Každý z účastníků dostal 4 z 8 aplikací /dvě dávky přípravku 8 a stejné dávky přípravku X/.

Účastnici byli náhodné rozděleni do dvou podskupin, sestávajících z 24 osob, podle paralelního uspořádání. Osoby ve skupině

I dostaly dávky po 200 a 600 mg Ciklosporinu a osoby ve skupině

II dostaly dávky po 400 a 800 mg. V každé z těchto dvou skupin byla studie provedena na bázi čtyřnásobného křížového testu, se zařazením období dvou týdnů bez aplikace.

Vzorky krve pro stanovení Ciklosporinu v celé krvi byly odebírány 1 min před aplikaci přípravku a potom po 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 3,5 h, 4 h, 4,5 h, 5 h, 6 h, 8 h, 20 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h, 28 h, 32 h, 40 h a 48 h po aplikaci přípravku.

Individuální koncentrace Ciklosporinu v celé krvi byly stanoveny v každém vzorku krve specifickou metodou RIA.

Mez pro kvantitativní hodnoceni byla 12,5 ng/ml.

Koncentrace v krvi a odpovídající hodnoty ^AUC/o-48 h/ Ciklosporinu byly signifikantně vyšší po aplikaci přípravku 8 než po aplikaci přípravku 10 u všech velikostí dávek. Vrcholové koncentrace /C_max/ po dávkách v množství 200 mg, 400 mg a 600 mg, se objevily o něco dříve po aplikaci přípravku 8 /viz následující tabulku/.

-15CZ 281790 B6

Tabulka: biologická dostupnost Ciklosporinu u člověka

Střední hodnoty /±SD/ AUC/₀_₄₈ ^cmax ^{a T}max P° 3^ediné perorální aplikaci různých dávek přípravku X a přípravku 8

Forma			AUC_/0	• i	48 h/	^cmax	T ^Xmax
				/ng.h/ml/	/ng/ml/	/h/
200	mg	přípravek	X	2028	+	608	558 ± 228	2,1	+	0,7
200	mg	přípravek	8	3468	+	1000	1025 ± 218	1,5	+	0,4
400	mg	přípravek	X	3326	+	1115	785 ± 252	2,1	+	0,9
400	mg přípravek	8	6944	+	1468	1557 ± 286	1,4	+	0,4
600	mg	přípravek	X	4501	+	1217	917 ± 236	2,3	+	1,0
600	mg	přípravek	8	9689	+	2282	1812 ± 400	1,7	+	0,6
800	mg	přípravek	X	5209	+	1554	1045 ± 264	2,4	+	1,0
800	mg	přípravek	8	12162	± 3059	2143 ± 576	2,1	+	0,8

Na základě středních hodnot AUC/₀_₄₈ ^bY^la stanovena relativní biologická dostupnost přípravku 8 ve srovnání s přípravkem X mezi 170 % až 233 % v závislosti na velikosti aplikované dávky /viz následující tabulku/.

Tabulka: relativní biologická dostupnost přípravku 8 ve srovnání s přípravkem X

Dávka	střední hodnota AUC/0-43 ^/	faktor konverze
/mg/	přípr. 8 : přípr. X	přípr. X : přípr. 8
200	1,70	0,59
400	2,09	0,48
600	2,15	0,47
800	2,33	0,43

Závěr: přípravek podle tohoto vynálezu /přípravek 8/ má signifikantně vyšší biologickou dostupnost u člověka, a to s faktorem nejméně 1,7, při srovnání s komerční formou Ciklosporinu /přípravek X/.

Připojený obr. 3 poskytuje grafické znázornění středních hodnot AUC/₀_₄₈ přípravku X /prázdné trojúhelníky/ proti stejným hodnotám přípravku 8 /plné kroužky/. Hodnoty AUC /udané v ng.h/ml/ Ciklosporinu jsou na vertikále a dávky na horizontále, jak byly získány z příkladu 4.

Velikost absorpce přípravku 8 /v hodnotách AUC/₀_₄₈ se zdá být nezávislá na dávce, zatímco velikost absorpce přípravku X klesá se stoupajícími dávkami /viz obr. 3/.

-16CZ 281790 B6

Průmyslová využitelnost

Vynález má možnost uplatnění ve farmaceutickém průmyslu při výrobě lékových forem cyklosporinu pro perorální aplikaci /tvrdé nebo měkké želatinové tobolky/. Nové složení dodává přípravku lepši snášenlivost a vyšší biologickou dostupnost při srovnání se známými komerčními přípravky s obsahem cyklosporinu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek ve formě mikroemulzního předkoncentrá- tu, obsahující 1-30 % hmot, cyklosporinu v nosném médiu, které sestává z:

a) 1 - 50 % hmot, hydrofilní fáze, obsahující 1,2-propylenglykol jako složku hydrofilní fáze,

b) 5 - 65 % hmot, složky lipofilni fáze, a

c) 25 - 75 % hmot, smáčedla s hydrofilné-lipofilni rovnováhou nejméně 10, vyznačující se tím, že složkou lipofilni fáze b) je smíšený mono-, di- nebo/a triglycerid mastných kyselin, obsahujících 12 až 20 atomů uhlíku.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že mastnými kyselinami jsou kyselina linolenová, linolová a olejová.
3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že složka lipofilni fáze b) obsahuje produkt přeesterifikace rostlinného oleje.
4. Přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že rostlinným olejem je kukuřičný olej.
5. Přípravek podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že rostlinný olej je přeesterifikován glycerolem.
6. Přípravek podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsah volného glycerolu ve složce lipofilni fáze b) je nižší než 1 % hmot.
7. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že složkou lipofilni fáze b) je rafinovaný kukuřičný olej, přeesterifikovaný glycerolem, který má následující charakteristiky:

obsah mastných kyselin, stanovených ve formě methyllinoleát methyloleát 53 až 63 % 24 až 34 % methylesterů pomocí methyllinolenát až 3 % chromatograf ie methylarachát až 3 % me thy 1 pa lmi t á t 6 až 12 % methylstearát 1 až 3 %

-17CZ 281790 B6 relativní měrná hmotnost hydroxylové číslo jodové číslo peroxidové číslo volný glycerol číslo zmýdelnéní číslo kyselosti

0,94 až 0,96

140 až 210

110 až 20 méně než 4,0 méně než 1,0

150 až 185 max. 2
8. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že složka lipofilní fáze b) zahrnuje produkt přeesterifikace kukuřičného oleje glycerolem, který obsahuje mono-, di- a triglyceridy linolové a olejové kyseliny, upravené ke zvýšení obsahu mono-, di- a triglyceridů nenasycených mastných kyselin tak, že obsah mono-, di- a triglyceridů linolové a olejové kyseliny činí alespoň 85 % hmot., vztaženo na složku lipofilní fáze b).
9. Přípravek podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že složka lipofilní fáze b) obsahuje od 30 % hmot, do 40 % hmot, monoglyceridů, od 45 % hmot, do 55 % hmot, diglyceridů a alespoň 5 % hmot, triglyceridů, vztaženo na celkovou hmotnost složky lipofilní fáze b).
10. Přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že složka lipofilní fáze b) obsahuje od 32 % hmot, do 36 % hmot, monoglyceridů, od 45 % hmot, do 55 % hmot, diglyceridů a od 12 % hmot, do 20 % hmot, triglyceridů, vztaženo na celkovou hmotnost složky lipofilní fáze b).
11. Přípravek podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že smáčedlo c) obsahuje reakční produkt přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje s ethylenoxidem.
12. Přípravek podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že hydrofilni fáze dále obsahuje pomocnou složku hydrofilní fáze.
13. Přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že pomocnou složkou hydrofilni fáze je ethanol.
14. Přípravek podle nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že hydrofilni fáze a) tvoří od 10 do 35 % hmot, nosného média.
15. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že pomocná složka hydrofilni fáze tvoří 25 až 75 % celkové hmotnosti hydrofilni fáze a).
16. Přípravek podle nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že složka lipofilní fáze b) je přítomna v množství od 20 do 40 %, vztaženo na celkovou hmotnost nosného média.

-18CZ 281790 B6
17. Přípravek podle nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že smáčedlo c) je přítomno v množství od 30 do 60 %, vztaženo na celkovou hmotnost nosného média.
18. Přípravek podle nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že obsahuje od 7,5 do 15 % hmot, cyklosporinu.
19. Přípravek podle nároků laž 18, vyznačující se tím, že jako cyklosporin obsahuje cyklosporin A.
20. Přípravek podle nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že jako cyklosporin obsahuje [0-(2-hydroxyethyl)-(D)Ser]⁸-Ciklosporin.
21. Přípravek podle nároků laž 19, vyznačující se tím, že jako cyklosporin obsahuje [3’-deshydroxy-3'-keto-MeBmt]¹-[Val]²-Ciklosporin.
22. Přípravek podle nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že jako cyklosporin obsahuje cyklosporin G.