CZ20003222A3

CZ20003222A3 - Mikroemulzní prekoncentrát obsahující cyklosporin

Info

Publication number: CZ20003222A3
Application number: CZ20003222A
Authority: CZ
Inventors: Michael AMBÜHL; Barbara LÜCKEL; Friedrich Richter; Barbara HÄBERLIN; Armin Meinzer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-03-04
Publication date: 2000-12-13
Also published as: AR015729A1; HK1033277A1; FR2881956A1; BE1012400A5; TWI236912B; CN1292684A; TR200002586T2; CA2322845C; GB2350791A; BE1013648A5; NO20004299D0; DE19983012T1; CO4930289A1; EP1059913A1; NO331800B1; ATE277599T1; DE69920668D1; IL138248A0; FR2853546A1; PT1059913E

Description

Předkládaný vynález se týká nových léčebných kompozic, zejména nových léčebných kompozic, ve kterých je aktivní složkou obtížně rozpustné aktivní činidlo, například makrolid nebo zejména cyklický poly-N-methylovaný undekapeptid nebo cyklosporin. Cyklosporiny také zahrnují peptoidní varianty. Viz. například GB patentové přihlášky číslo 2 222 770 a 2 257 359 A a jejich ekvivalenty.

Dosavadní stav techniky

Jak je diskutováno v uvedené GB patentové přihlášce, cyklosporiny představují velice specifický problém pokud jde o podávání a zejména pokud jde o léčebnou kompozici, včetně zejména problémů se stabilitou, biologickou využitelností a proměnlivostí inter a intra odezvy pacienta.

Aby se vyřešily tyto a podobné potíže, zahrnuje GB patentová přihláška číslo 2 222 770 a 2 257 359 A léčebné kompozice obsahující cyklosporin jako aktivní složku, které jsou mimo jiné ve formě emulze, například mikroemulze nebo emulzního, například mikroemulzního prekoncentrátu. Tyto kompozice typicky obsahují 1) hydrofilní složku, 2) lipofilní složku a 3) povrchově aktivní látku.

Podle předkládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že zvláště stabilní emulze, například mikroemulze nebo emulzní, například mikroemulzní, prekoncentrované léčebné kompozice s obtížně rozpustnými aktivními složkami, které mají zvláště zajímavou charakteristiku biologické využitelnosti a sníženou proměnlivost inter a intra parametrů biologické využitelnosti.

• · · · 44 44

4 4 4 «4 «

4 4 4 4 4 4

4 44 44 4 4 44 se mohou získat za použití nejméně jedné složky vybrané ze skupiny, kterou tvoří (i) triethylcitrát nebo acetyltriethylcitrát, (ii) polyethylenglykolglycerylestery mastných kyselin, (iii) glyceryldiestery mastných kyselin, (iv) glycerylmonoestery mastných kyselin, (v) směsi mono-, diglyceridú mastných kyselin, (vi) propylenglykolmonoesterý mastných kyselin, (vii) mastně kyseliny a alkoholy, (viii) N-methylpyrrolidon, (ix) glyceroltriacetát, (x) benzylalkohol a (xi) elkylenpolyolether nebo ester, například polyglykolyzované glyceridy, dále označované jako „sekundární (druhá) složka.

Podle předkládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že takový emulzní, například mikroemulzní, systém se může naproti tomu, co se tvrdí podle dosavadního stavu techniky, skutečně prakticky připravit tak, že obsahuje jakékoli složky uvedené výše jako druhou složku.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje v jednom provedení farmaceutickou kompozici, která je emulzním, například mikroemulzním, prekoncentrátem obsahujícím:

1) obtížně rozpustnou aktivní složku a nosič, který obsahuje

2) druhou složku

3) lipofilní složku a

4) povrchově aktivní látku.

Druhou složkou je například:

i) triethylcitrát nebo acetyltriethylcitrát a/nebo ii) polyethylenglykolglycerylester mastné kyseliny, například mono a/nebo di a/nebo triester mastné kyseliny, například obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, například 8 až 10 atomu • · • · · · · · · · * · * • ••fc fcfcfcfc «fcfcfc • · fcfcfcfc fcfc · fcfcfc · · · · · fcfc fcfc · · fcfcfcfc

J ·· · fcfcfcfc fcfcfcfc uhlíku, například s 5 až 10 jednotkami [CH₂-CH₂-O], například 7 jednotkami, například Ce.tiol®HE nebo Labrasol® a/nebo iii) glyceryl,diester mastné kyseliny, například obsahující 6 až 16 atomů uhlíku, například. 8 až 10 atomů uhlíku, například 8 atomů uhlíku, například Sunfat® GDC-N a/nebo iv) glycerylmonoester mastné kyseliny, například obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, například 8 až 10 atomů uhlíku, například Imwitor® 308 nebo Imwitor® 310 a/nebo

v) směs mono-, diglyceridů mastných kyselin, například obsahujících 6 až 16 atomů uhlíku, například 8 až 10 atomů uhlíku, například Imwitor® 742 nebo Capmul® MCM a/nebo vi) propylenglykolmonoester mastné kyseliny, například obsahující 6 až 12 atomů uhlíku,' například 8 až 12 atomů uhlíku, například Lauroglycol® 90, Sefsol® 218 nebo Capryol® 90 a/nebo vii) mastné kyseliny nebo alkoholy, například obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, nasycené nebo mono- nebo di- nenasycené, například kyselina olejová, oleylalkohol, kyselina linolová,· kyselina kaprinová, kyselina kaprylová, kyselina kapronová, tetradekanol, dodekanol, dekanol a/nebo viii) N-alkylpyrrolidon, například N-methylpyrrolidon, například Pharmasolve® a/nebo íx) glyceroltriacetát, například Triacetin® a/nebo

x) benzylalkohol a/nebo xi) alkylenpolyolether nebo ester, například polyglykolyzované glyceridy, například Gelucire® 44/14.

·· ·· ·· ·· • · · .· · ·· « • · ♦ · · · · · • ······· · ····· ·· · • · · ·· · ···· ·· · ·· ·· 0· ·· Předkládaný vynález tedy v jednom provedení poskytuje kompozici ve formě emulzního nebo mikroemulzního prekoncentrátu pro orální podávání obsahující

1) cyklosporin nebo makrolid a nosič zahrnující

2) druhou složku vybranou ze skupiny, kterou tvoří (i) triethylcitrát nebo acetyltriethylcitrát, (ii) polyethylenglykolglycerylester mastné kyseliny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, (iii) glyceryldiester mastné kyseliny obsahující 6 až 16 atomů uhlíku, (iv) glycerylmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, (v) směs mono-, diglyceridů mastných kyselin obsahujících 6 až 16 atomů uhlíku, (vi) propylenglykolmonoester mastné kyseliny obsahující '6 až 12 atomů uhlíku, (vii) mastné kyseliny a alkoholy, (viii)n-methylpyrrolidon, (ix) glyceryltriacetát, (x) benzylalkohol a (xi) alkylenpolyolether nebo ester,

3) lipofilní složku a ,

4) povrchově aktivní látku pod podmínkou, že pokud složka 2) (a) zahrnuje triethylcitrát, jmenovaná kompozice neobsahuje nebo téměř neobsahuje ethanol a/nebo (b) obsahuje směs mono-, diglyceridů mastných kyselin obsahujících 8 až 10 atomů uhlíku, jmenovaná kompozice neobsahuje nebo • φ · · · φ · · · ·

ΦΦΦ· φ φ φ ······ φ · φ φ · φ φ φφ φ φφ • φ · · • · · · · · φ φ · φ φ ·

ΦΦΦ·· ·· · • · · · · • φ φ φ φ φ téměř neobsahuje triglycerid mastné kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku.

Podle předkládaného vynálezu bylo překvapivé zjištěno, že cyklosporin nebo makrolid má vysokou rozpustnost, například rozpustnost 20 až 50 %, ve druhé složce podle předkládaného vynálezu. Například rozpustnost cyklosporinu nebo makrolidu v triethylcitrátu je asi 35 %, v Sunfat®GDC-N asi 33 %, v Lauroglycol®90 asi 40 %, v kyselině olejové asi 40 %, v N-methylpyrrolidonu asi 50 %, v Labrasolu asi 20 %, v dodekanolu asu 37,5 %, v tetradekanolu asi 37,5 %, v Sefsol®218 asi 50 %, v Cetiol®HE asi 32,5 %, v oleylalkoholi více než 20 %.

Předkládaný vynález tedy v jednom provedení poskytuje kompozici ve formě emulzního nebo mikroemulzního prekoncentrátu pro orální podávání obsahující

1) cyklosporin nebo makrolid a nosič obsahující

2) druhou složku, ve které má složka 1) rozpustnost asi 20 až 50 %

3) lipofilní složku a

4) povrchově aktivní látku..

S výhodou je kompozice ve formě „emulzního například mikroemulzního prekoncentrátu typu poskytujícího emulze, například mikroemulze, oleje ve vodě (o/v).. Kompozice může být však ve formě emulze, například mikroemulze, která dále obsahuje vodnou složku; s výhodou vodu.

„Emulzní, například mikroemulzní prekoncentrát je podle vynálezu definován tak, že je to kompozice, která spontánně tvoří emulzi, například mikroemulzi, ve vodném médiu, například ve vodě, například při zředění 1:1 až 1:10, například 1:10 nebo v žaludečních šúávách po perorální aplikaci.

«9 9 • 99 9 9 9 9 ««*«

999 9 99 9 9 99 ·

9 9999 9 · 9 999 99 9 9 9 • 9 9 99 9 999 9 g 99 9 99 · 9 9 · 99

Mikroemulze je termodynamicky stabilní a obsahuje dispergované částice'o střední velikosti nižší než asi 200 nm. Obecně mikroemulze obsahují kapičky nebo částice o středním průměru nižším než 150 nm; typicky nižším než 100 nm, obecně vyšším než 10 nm a stabilní více než 24 hodin. „Mikroemulze může být průhledná nebo téměř průhledná, alternativně to může být průsvitná koloidní disperze, která vznikne spontánně nebo téměř spontánně, jakmile se její složky uvedou do styku. Další charakteristiky, jsou uvedeny ve výše zmíněné Britské patentové přihlášce 2 222 770, jejíž obsah je zde uveden jako odkaz.

V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu, kde vzájemný poměr cyklosporinu nebo makrolidu, druhé složky, lipofilní složky a povrchově aktivní látky ve jmenované kompozici je takový, že po zředění vodou na poměr 1 díl hmotnostní jmenované kompozice ku 1 .až 10 dílům hmotnostním vody spontánně vznikne mikroemulze obsahující částice o'střední velikosti nižší než 200 nm.

V dalším alternativním provedení může lipofilní složka obsahovat 5 až 85 % hmotnostních nosiče, například 10 až 85 %;

s výhodou 15 až 70 % hmotnostních, výhodněji 2 0 až 60 % hmotnostních a ještě výhodněji asi 25 % hmotnostních.

V dalším alternativním provedení může povrchově aktivní látka obsahovat 5 až 80 % hmotnostních nosiče; s výhodou 10 až 70 % hmotnostních, výhodněji 20 až 60 % hmotnostních a ještě výhodněji asi 40 % hmotnostních.

V dalším alternativním provedení může druhá složka obsahovat 5 až 50 % hmotnostních nosiče, například 10 až. 50 %; s výhodou 15 až 40 % hmotnostních, výhodněji 20 až 35 % hmotnostních.

• · · ·· · · · · · · • 4 · · * · · · · · · • · · · · · · · · · « · • ······ · · · · · · · « · · 4 · 4 4 · · 4 4 · / 99 4 44 44 44 44

V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu obsahující druhou složku v množství 5 až 50 %, lipofilní složku v množství 5 až 85 % a povrchově aktivní složku v množství 5 až 80 % hmotnostních nosiče.

Aktivní činidlo může být přítomno v hmotnostním množství až do asi 20 % hmotnosti kompozice. Aktivní činidlo je s výhodou přítomno v množství 1 až 15 % hmotnostních kompozice, například 2 až 10 % hmotnostních.

V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu obsahující cyklosporin nebo makrolid v množství 1 až 15 % hmotnosti kompozice.

Obtížně rozpustným aktivním činidlem je s výhodou lipofilní léčivo, například cyklosporin nebo makrolid. Termín „obtížně rozpustný znamená podle vynálezu rozpustnost ve vodě při 20 °C nižší než 1, například 0,01 % hmotnost/objem.

Cyklosporiny, kterých se předkládaný vynález týká, jsou jakékoli cyklósporiny, které jsou farmaceuticky využitelné, například jako imunosupresivní činidla, antiparazitální činidla a činidla pro zvrácení odolnosti proti lékům, které jsou známé podle dosavadního stavu techniky, zejména Cyklosporin A (také známý a uváděný dále jako Ciklosporin), Cyklosporin G, [0-(2-hydroxyethyl)-(D)Ser]⁸-Ciklosporin a [3'-deshydroxy-3'-keto-MeBmt]¹[Val] ²-Ciklosporin. Ciklosporin je výhodný.

V jednom aspektu předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu, kde je cyklosporinem Cyklosporin A.

Termín „makrolid znamená podle předkládaného vynálezu makrocyklický lakton, například sloučeninu obsahující 12Členný nebo větší laktonový kruh. Zvláště významné jsou „laktamové makrolidy, tj. makrocyklické sloučeniny obsahující v makrocyklu kromě • fc · fcfc ·· ·· ·· • fcfc fcfcfc· · · fc · fcfc·· ···· ···· • fc······ · fcfcfc fc · fcfc · • fc fc fcfc · ···· *· · ·fcfcfc · · fcfc laktonové (esterové) vazby laktamovou (amidovou) vazbu, například laktamové makrolidy produkované mikroorganismy rodu Streptomyces, jako je rapamycin, ascomycin a FK-506 a jejich mnohé deriváty a analoga. Tyto laktamové makrolidy mají velmi zajímavé farmaceutické vlastnosti, zejména imunosupresivní a protizánětlivé vlastnosti.

Rapamycin je imunosupresivní laktamový makrolid, který je produkován Streptomyces hygroscopicus. Struktura rapamycinu je uvedena v Kesseler, H., a kol.; 1993 ; Helv. Chim. Acta.· 76: 117. Viz. například McAlpine, J.B., a kol., J. Antibiotics (1991) 44 : 688; Schreiber, S.L., a kol., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113 : .7433 ; US Patent č. 3 929 992. Rapamycin je mimořádně účinné imunosupresivum a také se ukázalo, že má protinádorové vlastnosti a antifungální aktivitu. Jeho využitelnost jako léčiva je však omezena jeho velmi nízkou a proměnlivou biologickou využitelností a také jeho toxicitou. Dále je rapamycin vysoce nerozpustný, tudíž je obtížné jej formulovat do stabilní léčebné kompozice. Je známo mnoho derivátů rapamycinu. Určité 16-0-substituované rapamyciny jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/02136, jejíž obsah zde uvádíme jako odkaz. 40-0-substituované rapamyciny jsou popsané například v US 5 258 389 a mezinárodní patentové přihlášce WO 94/09010 (0arylové a 0-alkylové rapamyciny); WO 92/05179 (estery karboxylových kyselin), US 5 118 677 (amidestery), US 5 118 678 (karbamáty) , US 5 100 883 (fluorované estery) , US 5 151 413 (acetaly) , US 5 120 842 (silylethery) , WO 93/11130 (methylenrapamycin a deriváty), WO 94/02136 (methoxyderiváty), WO 94/02385 a WO 95/14023 (alkenylové deriváty, kdy. obsahy všech těchto patentů a patentových přihlášek jsou zde uvedeny jako odkazy. 32-O-dihydro nebo substituované rapamyciny jsou popsány například v patentu US 5 256 790, jehož obsah je zde uveden jako odkaz.

• ·

4' ·

4 4

Rapamycin a jeho strukturně podobná analoga a deriváty jsou souhrnně nazývány.termínem „rapamyciny.

Askomyciny, ze kterých je nej známější FK-506, zahrnují jinou třídu laktamových makrolidú, z niž mnohé mají silnou imunosupresivní a protizánětlivou aktivitu. FK 506 je laktamové makrolidové imunosupresivum, které je produkováno Streptomyces tsukubaensis číslo 9993. Struktura FK506 je udána v příloze Merck Indexu, jedenácté vydání (1989) jako položka A5. Askomycin je popsán například v US patentu 3,244,592. Mnoho derivátů askomycinu a FK-506 bylo připraveno synteticky, například halogenované deriváty, jako je 33-epi-chlor-33-desoxyaskomycin popsaný v EP 427 680. Askomycin, FK-506 a jejich strukturně podobná analoga a deriváty se společně nazývají termínem „askomyciny.

Makrolidem může být tedy rapamycin nebo O-substituovaný derivát, ve kterém je hydroxylová skupina na cyklohexylovém kruhu rapamycinu nahrazena skupinou -OR_X, kde R_x je hydroxyalkýlová skupina, hydroalkoxyalkylová skupina, acylaminoalkylová skupina a aminoalkylová skupina; například 40-0-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin, 40-0-(3-hydroxy)propyl-rapamycin, 40-O-[2-(2-hydroxy)ethoxy]ethyl-rapamycin a 40-0-(2-acetaminoethyl)-rapamycin.

Výhodnou sloučeninou je 40-0-(2-hydroxy)ethylrapamycin, který je popsaný v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/09010.

Příklady sloučenin ze třídy FK506 jsou uvedeny výše. Zahrnují například FK 506, askomycin a další přírodní sloučeniny. Také zahrnují syntetická analoga.

Výhodná sloučenina ze třídy FK506 je uvedena v EP 427 680, například sloučenina z příkladu 66a, ktterá je známá jako 33epi-chlor-33-desoxy-askomycin. Další výhodné sloučeniny jsou • ·

4 4 • 4 4 · ·

• 4 • 4

99t 4 · • 4

4· popsány v EP 465 426, a v EP 569 337, například sloučenina z příkladu 71 v EP 569 337.

Druhou složkou může být jakákoli složka i) až xi) samostatně nebo v kombinaci s jednou, dvěma nebo více složkami i) až xi). Příklady vhodných druhých složek pro použití podle předkládaného vynálezu jsou:

i) triethylcitrát nebo acetyltriethylcitrát. Mohou se získat pomocí esterifikace kyseliny citrónové a ethanolu nebo esterifikace kyseliny citrónové a ethanolu, po které následuje acetylace anhydridem kyseliny octové. Triethylcitrát nebo acetyltriethylcitrát jsou komerčně dostupné, například pod obchodním názvem Citroflex® 2 nebo Citroflex® A-2, nebo triethylcitrát ve farmaceutické čistotě pod názvem ' TEC-PG/N, například od společnosti Morflex lne. Zvláště vhodný je triethylcitrát, který má molární hmotnost 276,3, měrnou hmotnost 1,135-1,139, index lomu 1,439-1,441, viskozitu (25 °C) 35,2 mPa.s, analýza (bezvodý) 99,0-100,5 %, obsah vody max. 0,25 % (Fiedler, Η. P. Lexikon der Hilfsstoffe fůr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Vydavatel Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, čtvrté revidované a rozšířené vydání (1996), díl 1, strana 371; Handbook of Pharmaceutical Excipients, druhé vydání, vydavatelé A. Wade a P. J. Weller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Association, Washington, USA a The Pharmaceutical Press, London, England, strana 540) .

ii) polyethylenglykolglycerylester mastné kyseliny obsahující až 10 atomů uhlíku. Ester mastné kyseliny může zahrnovat mono a/nebo di a/nebo triester mastné kyseliny. Mastná kyselina může zahrnovat jak nasycené, tak nenasycené mastné kyseliny o délce řetězce například 8 až 10 atomů uhlíku. Polyethylenglykoly mohou obsahovat například 5 až 10 jednotek [CH₂-CH₂-O], například jednotek. Zvláště vhodný je polyethylenglykol (7) glycerylmo11

4 44 ·· 44 44

444 4444 4 44«

4444 4444 4444 • 4 4444 4 4 4 444 44 4 · ·

4 «4 4 444·

4 44 44 44 44 nokokoát, který je komerčně dostupný například pod obchodním názvem Cetiol® HE,například od společnosti Henkel KGaA. Cetiol® ,HE, má D. (20°) 1,05, číslo kyselosti nižší než 5 a číslo zmýdelnění asi 95, hydroxylové číslo asi 180 a .jodové číslo nižší než 5 (H. Fiedler, citováno výše, díl 1, strana -337) ..

Dále je vhodný transesterifikovaný, polyoxyethylováný glycerid kyseliny kaprylové-kaprinově, který je komerčně dostupný pod názvem Labrasol® od například společnosti Gattefossé. Labrasol® má hodnotu čísla kyselosti 1, hodnotu čísla zmýdelnění 90-110 a jodové číslo maximálně 1 (H. Fiedler, citováno výše, díl 2, strana 880).

iii) glyceryldiester mastné kyseliny obsahující 6 až 16 atomů uhlíku. Diglyceridy vhodné pro použití, v kompozicích podle předkládaného vynálezu zahrnují jak symetrické (tj. α,α¹diglyceridy), tak asymetrické diglyceridy (tj. α,β-diglyceridy) a jejich acetylované deriváty. Zahrnují také jak samotné glyceridy (kde je mastnou kyselinou primárně jedna mastná kyselina), tak smíšené glyceridy (tj . kde složku mastných kyselin tvoří různé mastné kyseliny) a jejich různé acetylované deriváty. Složka mastných kyselin muže zahrnovat jak nasycené, tak nenasycené mastné kyseliny o délce řetězce 6 až 16 atomů uhlíku, například 8 až 10 atomů uhlíku, například 8 atomů uhlíku. Zvláště vhodný je diglycerid kaprylové kyseliny, který je komerčně dostupný například pod obchodním názvem Sunfat® GDC-N, například od společnosti Taiyo Kagaku Co., Ltd. Sunfat® GDC-N má číslo kyselosti 0,3, obsah diglyceridu 78,8 %, a obsah monoesteru asi 8,9 %.

iv) glycerylmonoestery mastných kyselin obsahující 6 až 14 atomů uhlíku. Mohou se získat esterifikací glycerolu rostlinným olejem, po které následuje molekulární destilace. Monoglyceridy vhodné pro použití v kompozicích podle předkládaného vynálezu ·· to ·« ·· to «· · · to « • · to · · ·« · • · ···· · · ···· to · « to· · • to to ·· ·· • to ·· «· * « · • to · • · to to ·« · • · ·· zahrnují jak symetrické (tj. β-monoglyceridy) , tak asymetrické monoglyceridy (α-monoglyceridy) a jejich acetylované deriváty. .Také zahrnují jednotné glyceridy (kde složkou mastné kyseliny je primárně jedna mastná kyselina), tak smíšené glyceridy (tj. složka mastné kyseliny je tvořena různými mastnými kyselinami) a jejich acetylované deriváty. Složka mastné kyseliny může zahrnovat jak nasycené, tak nenasycené mastné kyseliny, které mají délku řetězce, například 8 až 10 atomů uhlíku. Zvláště vhodné jsou monoglyceridy kyseliny kaprylové a kyseliny kapři nové, které jsou komerčně dostupné například pod obchodním názvem Imwitor® 308 nebo Imwítor® 310, například od společnosti Condea. Například Imwitor® 308 obsahuje nejméně 80 % monoglyceridů a.vykazuje následující charakteristické údaje: volný glycerol maximálně 6 %, číslo kyselosti maximálně 3, číslo zmýdelnění 245-265, jodové číslo maximálně i, obsah vody maximálně 1 %. Typicky obsahuje 1 % volného glycerolu, 90 % monoglyceridů, 7 % diglyceridů, 1 % triglyceridů (H. Fiedler, citováno výše, díl 1, strana 798).

v) směs mono-, diglyceridů mastných kyselin obsahujících 6 až 16 atomů uhlíku. Smíšené mono-, di-glyceridy vhodné pro použití v kompozicích podle předkládaného vynálezu zahrnují jak symetrické (tj. β-monoglyceridy a a, cč-diglyceridy), tak asymetrické mono- a di-glyceridy (tj. o-monoglyceridy a o,β-diglyceridy) a jejich acetylované deriváty. Také zahrnují jak jednotné glyceridy (kde je složka mastné kyseliny tvořena výhradně jednou mastnou kyselinou), tak smíšené glyceridy (tj . kde je složka mastných kyselin tvořena různými mastnými kyselinami) a jejich acetylované deriváty. Složka mastné kyseliny může zahrnovat jak nasycené, tak nenasycené mastné kyseliny, které mají délku řetězce například 8 až 10 atomů uhlíku. Zvláště vhodné jsou mono- a di-glyceridy kyseliny kaprylové a kyseliny kaprinové, které jsou komerčně dostupné například pod obchodním názvem ·· · ·· ·· ·· 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9999 99 9 999 99 9 9 9

9 9 9 9 · * 9 9 ·

9 99 99 99 99

Imwítor® 742, například od společnosti Condea·. Například Imwitor® 742 obsahuje nejméně 45 % monoglyceridů a vykazuje následující další chrakteristické údaje: volný glycerol maximálně 2 %, číslo kyselosti maximálně 2, číslo zmýdelnění 250-280, jodové číslo maximálně 1, obsah vody maximálně 2 % (H. Fiedleř, citováno výše, díl 1, strana 798). Dále je vhodný mono/diglycerid kaprylové/kaprinové kyseliny v glycerolu, který je komerčně dostupný například pod názvem Capmul® MCM od společnosti Abitec Corporation. Capmul® MCM vykazuje následující další charakteristické údaje: číslo kyselosti maximálně 2,5, alfa-Mono (jako oleát) minimálně 80 %, volný glycerol, maximálně 2,5 %, jodové číslo maximálně 1, rozdělení délky řetězce: kyselina kapronová (6 atomů uhlíku) maximálně 3 %, kyselinakaprylová (8 atomů uhlíku) minimálně 75 kyselinakaprinová (10 atomů uhlíku), minimálně 10 %, kyselina laurová (12 atomů uhlíku) maximálně 1,5 %, vlhkost (podle Karl Fischer) maximálně 0,5 % (informace výrobce).

vi) propylenglykolmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku. Složka mastné kyseliny může obsahovat jak nasycené, tak nenasycené mastné kyseliny o délce řetězce například 8 až 12 atomů uhlíku. Zvláště vhodné jsou propylenglykolmonoester kaprylové kyseliny a laurové kyseliny, které jsou komerčně dostupné například pod obchodním názvem Sefsol® 218, Capryol®90 nebo Lauroglycol®90, například od společnosti Nikko Chemicals Co., Ltd. nebo Gattefossé. Například Lauroglycol®90 vykazuje následující další charakteristické vlastnosti: číslo kyselosti maximálně 8, číslo zmýdelnění 200-220, jodové, číslo maximálně 5, obsah volného propylenglykolu maximálně 5 %, obsah monoesteru minimálně 90 %; Sefsol® 218. vykazuje následující další charakteristické vlastnosti: číslo kyselosti maximálně 5, hydroxylové číslo 220-280 (H. Fiedler, citováno výše, díl 2, strana 906, informace výrobce).

• fc fc fc fc· fc. fc · fcfcfc • fcfcfc· • fc • • « · • fc · • fc · • fc . ·· • fc «

• • fc · fc fc· ·· « « fc • · · fc · · • · « « · víi) mastné kyseliny a/nebo alkoholy. Mastné kyseliny se mohou získat hydrolýzou různých živočišných a rostlinných tuků a olejů, jako je olivový olej, a potom oddělením kapalných kyselin. Složka mastných kyselin/alkoholů může zahrnovat jak nasycené, tak mono- nebo di-nenasycené mastné kyseliny/alkoholy, které mají délku řetězce například 6 až 20 atomů uhlíku. Zvláště vhodné jsou například kyselina olejová, oleylalkohol, kyselina linolová, kyselina kaprinová, kyselina kaprylová, kyselina kapronová, tetradekanol, dodekanol, nebo dekanol. Například oleylalkohol je komerčně dostupný pod obchodním jménem HDEutanol® V například od společnosti Henkel KGaA. Oleylalkohol vykazuje následující další charakteristické údaje: číslo kyselosti maximálně 0,1, hydroxylové číslo asi 210, jodové číslo asi 95, číslo zmýdelnění maximálně 1, D.²⁰ asi 0,849,.¾²⁰ 1,462 , molární hmotnost 268, viskozita (20 °C) asi 35 mPa.s (informace výrobce). Kyselina olejová vykazuje následující další charakteristické údaje: molární hmotnost 282,47, D.²⁰ 0,8 9 5, n_D ²⁰1,45823, číslo kyselosti 195-202, jodové číslo 85-95, viskozita (25 °C) 26 mPa.s (H. Fiedler, citováno výše, díl 2, strana 1112; Handbook of Pharmaceutical Excipients, citováno výše, strana 325) .

viii) N-alkylpyrrolidon. Zvláště vhodný je například N-methyl2-pyrrolidon, který je komerčně dostupný například pod názvem Pharmasolve™, například od společnosti International Specialty Products (ISP). N-methylpyrrolidone vykazuje následující charakteristické vlastnosti: molární. hmotnost 99,1, D.^2S 1,0271,028, čistota (jako % plochy podle GC) (včetně methylových isomerů) minimálně 99,85 % (H. Fiedler, citováno výše, díl 2, strana 1004, informace výrobce).

ix) glyceroltriacetát nebo (1,2,3)-triacetin. Může se získat esterifikací glycerinu anhydridem kyseliny octové. Glycerol- « · · • · * • · ·

• · * · * • · · · · • · »·· · · • · · · ·· »· •···· · · • · · triacetát je komerčně dostupný například jako Priacetin® 1580 od společnosti Unichema International, nebo jako Eastman Triacetin od. společnosti Eastman, nebo od Courtaulds Chemicals Ltd. Glyceroltriacetát vykazuje následující další charakteristické vlastnosti: molární hmotnost 218,03, D.^20,3 1,159-1,163 , n_D ²⁰ 1,4 3 0-1,4 3 4 , obsah vody maximálně 0,2' %, viskozita (25 °C) 17,4 mPa.s, číslo kyselosti maximálně 0,1, Číslo zmýdelnění maximálně 766-774, obsah triacetinu minimálně 97 % (H. Fiedler, citováno výše, díl 2, strana 1580; Handbook of Pharmaceutical Excipients, citováno výše, strana 534, informace výrobce).

x) benzylalkohol. Může se získat destilací benzylchloridu s uhličitanem draselným nebo sodným. Benzylalkohol je komerčně dostupný například od společnosti Merck. Benzylalkohol vykazuje následující další charakteristické údaje: molární hmotnost 108,14, D. 1,043-1,049, n_D 1,538-1,541. (H. Fiedler, citováno výše, díl 1, strana 238; Handbook of Pharmaceutical Excipients, citováno výše, strana 35).

xi) alkylenpolyolether nebo.ester. Je vhodný alkylentriol obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, zejména glycerol, ether· nebo ester. Vhodný alkylentriolether ester obsahující v alkylenové části 3 až 5 atomů uhlíku zahrnuje smíšené ethery nebo estery, tj. složky obsahující jinou etherovou nebo esterou část, například produkty transesterifikace alkylentriolesterů obsahujících v alkylenové části 3 až 5 atomů uhlíku s jinými mono-, di- nebo poly-oly.

Zvláště vhodnými alkylenpolyolethery nebo estery jsou směsné alkylentriol/poly-(alkylen)glykolestery mastných kyselin obsahující v první alkylenové části^- 3 až 5 atomů uhlíku a ve druhé alkylenové části 2 až 4 atomy uhlíku, zejména smíšení glycerol/polyethylen- · nebo polypropylen-glykolestery mastných kyselin.

• 9 *·

9 9 9 »

9 9 9 9 · • 9 9999 9 9 9 • · 9 9 · «9 9 99 ·« 9 9 .99 • 9 · * '· *

9 9 9 9 9

999 99 99 9 • 9 9 .9 9

99 9»

Zvláště vhodné alkylenpolyolethery nebo estery pro použití podle předkládaného vynálezu zahrnují produkty, které lze získat pomocí transesterifikace glyceridú, například triglyceridú, póly-(alkylen)glykoly obsahujícími v alkylenové části 2 až 4 atomy uhlíku, například poly-ethylenglykoly a popřípadě glycerolem.

Tyto produkty transesterifikace se obecně získávají alkoholýzou glyceridú, například triglyceridú, v přítomnosti póly-(alky-. len)glykolu obsahujícího v alkylenové části 2 až 4 atomy uhlíku, například polyethylenglykolů a popřípadě glycerolu (to znamená, že dojde k transesterifikaci z glyceridú na poly-alkylenglykolovou/glycerolovou složku, tj . pomocí poly-alkylenglykolýzy/glycerolýzy).

Obecně se tato reakce provádí pomocí reakce označené složky (glyceridú, polyalkylenglykolu a, popřípadě, glycerolu) za zvýšené teploty v inertní atmosféře za nepřetržitého třepání.

Výhodnými glyceridy jsou triglyceridy mastných kyselin, například triglyceridy mastných kyselin obsahujících- 10 až 22 atomu uhlíku, včetně přírodních a hydrogenovaných olejů, zejména rostlinných olejů. Mezi vhodné rostlinné oleje patří olivový olej, mandlový olej, arašídový olej, kokosový olej, sójový olej a olej z pšeničných klíčků, zejména přírodní a rostlinné oleje bohaté ha zbytky mastných kyselin obsahující 12 až 18 atomů uhlíku.

Výhodnými polyalkylenglykolovými látkami jsou polyethylenglykoly, zejména polyethylenglykoly, které mají molární hmotnost asi 500 až 4 000, například 1 000 až 2 000.

Vhodné alkylenpolyolethery nebo estery tedy obsahují směsi alkylentriolesterů obsahujících-v alkylenové části 3 až 5 atomů • · • · · •··«· · • · ·· ·· ·· » · · · ···· ···· · » · · • · ··· · · · · · • · · 4 · 4 4 4 4 4 ·» 4 44 44 44 44 uhlíku, například mono-, di- nebo tri-estery v různém množství a póly(alkylen)glykolmono- a di-esterů obsahujících v alkylenové části 2 až 4 atomy uhlíku, společně s malými množstvími volného alkylentriolu obsahujícího 3 až 5 atomů uhlíku a volného póly(alkylen)glykolu obsahujícího v alkylenové části 2 až 5 atomů uhlíku. Jak je uvedeno výše, výhodnou alkylentriolovou skupinou je glyceryl; výhodnými polyalkylenglykolovými skupinami jsou polyethylenglykol, který má zejména molární hmotnost asi 500 až 4 Ó00; a výhodnými mastnými kyselinami jsou zbytky esterů mastných kyselin obsahujících 10 až 22 atomů uhlíku, zejména zbytky nasycených mastných kyselin obsahujících 10 až 22 atomů uhlíku.

Zvláště vhodné alkylenpolyolethery nebo estery mohou být tedy alternativně ty, které jsou definovány následujícím způsobem:

produkty transesterifikace přírodního nebo hydrogenovaného rostlinného oleje a polyethylenglykolu a popřípadě glycerolu; nebo kompozice obsahující nebo sestávající z glycerylmono-, dinebo tri-esterů mastných kyselin obsahujících 10 až 22 atomů uhlíku a polyethylenglykolmono- nebo di-esterů mastných kyselin obsahujících 10 až 22 atomů uhlíku (popřípadě společně s například malým množstvím volného glycerolu a volného polyethylenglykolu) .

Výhodné rostlinné oleje, polyethylenglykolovy nebo polyethylenglykolové skupiny a skupiny mastných kyselin v souvislosti s výše uvedenými definicemi jsou uvedeny výše. Zvláště vhodný alkylenpolyolethery nebo estery, které jsou definované výše pro použití podle předkládaného vynálezu jsou známé a komerčně dostupné po obchodním názvem Gelucire® například od společnosti Gattefossé, zejména produkty

18	• 99 • 9 9 9 9 9 9	* · · · • · · 9 • · · · • 9 999 9 9 9 99 99	99 9 4 a 9 9 9 9 9 9 9 9	99 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 99	9499 9 4 9
a) Gelucire® 33/01, který má teplotu číslo zmýdelnění = asi 240/260;	tání	= asi	33-38 °C a
b) Gelucire® 35/10, teplota tání zmýdelnění = asi 120-140;	=	asi	29-34	°c,	číslo
c) Gelucire® 37/02, teplota tání zmýdelnění = asi 200-220;	=	asi	34-40	°c,	číslo
d) Gelucire® 42/12, teplota tání zmýdelnění = asi 95-115;	-	asi	41-46	°c,	číslo
e) Gelucire® 44/14, teplota tání zmýdelnění = asi 75-95;		asi	42-46	°c,	číslo
f) . Gelucire® 46/07, teplota tání zmýdelnění = asi 125-145;	=	asi	47-52	°c,	číslo
g) . Gelucire® 48/09, teplota tání zmýdelnění = asi 105-125;	2=	asi	47-52	°c,	číslo
h) Gelucire® 50/02, teplota tání zmýdelnění = asi 180-200;	—	asi	48-52	°c,	číslo
i) Gelucire® 50/13, teplota tání zmýdelnění = asi 65-85;	=	asi	46-41	°c,	číslo
j) Gelucire® 53/10, teplota tání zmýdelnění = asi 95-115;		asi	48-53	°c,	číslo
k) Gelucire® 62/05, teplota tání zmýdelnění - asi 70-90.	=	asi	60-65	°c,	číslo

Produkty (a) až (j) výše mají všechny číslo kyselosti maximálně 2. Produkt (k) má číslo kyselosti maximálně 5. Produkty (b) , (c) a (f) až (j) výše mají všechny jodové číslo maximálně 3. Produkt (a) má jodové číslo maximálně 8. Produkty (d) a (e) mají jodové číslo maximálně 5 nebo 2. Produkt (k) má jodové číslo maximálně 10.

Alkylenpolyolether nebo ester, který má jodové číslo maximálně 2 bude obecně výhodný. Výhodné, je, že se v kompozicích podle.

• fcfc fcfc ·· ·· ·· • · · fcfcfcfc fcfc·· • · fc · · · · · · fcfc · • · *·«· · · · ··· · · · · fc fc·· fcfc · fcfcfcfc • fc · fcfc fcfc fcfc fcfc předkládaného vynálezu mohou použít také směsi alkylenpolyoletherú nebo esterů definovaných výše.

Produkty Gelucire® jsou polotuhé voskovité pevné látky, které mají amfifilní charakter. Identifikují se pomocí teploty tání a jejich hodnot hydrofilně lipofilní rovnováhy (HLB). Většina čistých Gelucire® jsou nasycené polyglykolysované glyceridy získané polyglykolýzou přírodních hydrogenovaných rostlinných olejů s polyethylenglykoly. Obsahu směs mono-, di- a tri-glyceridů a mono- a di-esterů mastných kyselin polyethylenglykolu. Zvláště vhodný je Gelucire® 44/14, který má nominální teplotu tání 44 °C a HLB.14. Získá se reakcí hydrogenovaných palmových jader a/nebo hydrogenovaného palmového oleje s polyethylenglykolem 1500. Obsahuje asi 20 % mono-, di- a triglyceridů, 72 % mono- a di-esterů mastných kyselin polyethylenglycolu 1500 a 8% volného polyethylenglykolu 1500. Rozdělení mastných kyselin v Gelucire® 44/14 je následující: 4-10 C₃, 3-9 C₁₀, 40-50 C₁₂, 1424 C₁₄, 4-14 C_1S, 5-15 C_ia. Gelucire® 44/14 vykazuje následující další charakteristické údaje: číslo kyselosti maximálně 2, jodové číslo maximálně 2, číslo zmýdelnění 79-93, hydroxylové číslo 36-56, peroxidové číslo maximálně 6, alkalické nečistoty maximálně 80, obsah vody maximálně 0,50, obsah volného glycerolu maximálně 3, obsah monoglyceridů 3,0-8,0. (H. Fiedler, citováno výše, díl 1, strana 676; informace výrobce).

Ačkoli se mohou všechny farmaceuticky přijatelné složky vybrané ze skupiny uvedené výše použít v kómpozici podle předkládaného vynálezu, jsou určité složky výhodné. Patří mezi ně triethylcitrát, acetyltriethylcitrát, N-methylpyrrolidon, glyceroltriacetát, benzylalkohol, Cetiol® HE, kyselina olejová nebo alkylenpolyolethery nebo estery, například polyglykolysované glyceridy. Výhodnější jsou triethylcitrát, acetyltriethylcitrát, Nkyselina

0 • · 0 • 0 0 0 • · 0000

0 0

0 »0 • · · • « » • » · 0 0 0 0

00 ·# 00

0 0 ♦ • 0 0 ·

0 0 0

0 0 0 ·· methylpyrrolidon, benzylalkohol, olej ová.

Cetiol®

HE, nebo

Předkládaný vynález tedy v jednom provedení poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu, kde sruhá složka je vybraná ze skupiny, kterou tvoří (i) triethylcitrát nebo acetyltriethylcitrát, (ii) polyethylenglykolglycerylester mastné kyseliny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, (iii) mastné kyseliny a alkoholy, (iv) N-methylpyrrolidon, (v) glyceroltriacetát, (vi) benzylalkohol, a (vii) alkylenpolyolether nebo ester.

V jednom aspektu předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu, kde' druhou složkou je triethylcitrát nebo N-methylpyrrolidon.

Druhá složka může také zahrnovat další složku, která může být hydrofilní, například vybraná z Transcutolu (který má vzorec C₂H₅-[O-(CH₂) ₂] ₂-OH) , Glycofurolu (také známého jako tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether) a 1,2-propylenglykolu. Druhá složka může obsahovat další hydrofilní složky, například nižší alkanoly, jako je ethanol. Tyto další složky budou obecné přítomny tak, že částečně nahradí jiné složky druhé složky. Přestože není použití ethanolu v kompozici nezbytné, bylo zjištěno, že je zvláště výhodné, když se má kompozice formulovat do měkké želatiny v opouzdřené formě. Dochází k tomu proto,.že se zlepší skladovací charakteristika, zejména se sníží nebezpečí srážení aktivní složky po procesu opouzdření. Takto se může stabilita při skladování prodloužit za použití ethanolu nebo nějakého jiného dalšího činidla, jako jsou další činidla druhé, složky. V dalším alternativním provedení může ethanol tvořit 0

4» 4 44 ·· 44 »4 • 44 4 4 4 4 4 9 4 4 • ··· 4 4 4 · « · 4 4 ' • 4 4444 * # 4 444 4 · 4« 4 44 4 4 4 4 4444 • 4 4 44 44 44 44 až 60 % hmotnostních druhé složky; s výhodou 20 až 55 % hmotnostních a výhodněji 40 až 50 % hmotnostních. Ve druhé složce může být také obsaženo malé množství kapalných polyethylenglykolů.

GB 2 222 770 A zahrnuje širokou paletu lipofilních složek vhodných pro použití podle předkládaného vynálezu. Typickými příklady lipofilních složek jsou:

(i) triglyceridy mastných kyselin se středním řetězcem, například obsahujícím 6 až 12 atomů uhlíku, například Miglyol® 812, a/nebo (ii) smíšené mono-, di-, tri-glyceridy, například obsahující 6. až 20 atomů uhlíku, například 16 až 18 atomů uhlíku, například Maisine®, a/nebo (iii) transesterifikované, ethoxylované rostlinné oleje, například Labrafil®, a/nebo (iv) propylenglykolmonoesterý- mastných kyselin například obsahujících 14 až 18 atomů uhlíku, například propylenglykolhydroxystearát, propylenglykolisostearát, propylenglykolricinoleát, propylenglykolstearát, a/nebo (v) propylenglykoldiestery mastných kyselin, například obsahujících 6 až 20 atomů uhlíku, například 8 až 12 atomů uhlíku, například propylenglykoldikaprylát, například Miglyol®' 840, nebo propylenglykoldilaurát, a/nebo (vi) esterifikované sloučeniny mastných kyselin a primárních alkoholů, například mastných kyselin,obsahujících 8 až 20 atomů uhlíku a alkoholů obsahujících 2 až 3 atomy uhlíku, například ethyllinoleát, a/nebo ·* •·

(vii) mono- a/nebo di-glycerid, například směs mono- a diglyceridů například s monoglyceridem mastné kyseliny obsahující 18 atomů uhlíku jako hlavní složkou, například GMOrphic®-80 nebo Tegin® 0.

Výhodnými lipifilními složkami jsou triglyceridy mastných kyselin se středním řetězcem, smíšené mono-, di-, tri-glyceridy a transesterifikované ethoxylované rostlinné oleje.

Předkládaný vynález tedy v jednom aspektu poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu, kde lipofilní složka je vybrána ze skupiny, kterou tvoří (i) triglyceridy mastných kyselin se středním řetězcem, (ii) smíšené mono-, ;di-, tri-glyceridy a (iii) transesterifikované ethoxylované rostlinné oleje.

V dalším aspektu může lipofilní složka obsahovat triglycerid se středním řetězcem a/nebo mono- a di-glycerid nebo jejich směs.

Jako triglyceridy mastných kyselin se středním řetězcem v lipofilní složce se mohou použít triglyceridy nasycených mastných kyselin obsahujících 6 až 12, například 8 až 10 atomů uhlíku. Vhodné triglyceridy mastných kyselin se středním řetězcem jsou známé a jsou komerčně dostupné pod obchodním názvem. Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M 5 F, Miglyol®810, Miglyol®812, Miglyol®8'18, Mazol®, Sefsol®860, Sefsol®870; Miglyol®812 je nejvýhodnější. Miglyol®812 frakcionovaný kokosový olej obsahující triglyceridy kyseliny kaprylové-kaprinové, které mají molární hmotnost asi 520 daltonů. Složení mastných kyselin = maximálně asi 3 % obsahujících 6 atomů uhlíku, 50 až 65. % obsahujících 8 atomů uhlíku, 30 až 45 % obsahujících 10 atomů uhlíku, maximálně 5 % obsahujících 12 atomů uhlíku; číslo kyselosti asi 0,1; číslo zmýdelnění asi 330 až 345; jodové číslo maximálně 1. Miglyol® 812 je dostupný od společnosti Gondea._ Neobee® M. 5 F je frakcionovaný triglycerid kyprylové-kaprinové.

kyseliny získaný z kokosového oleje; číslo,kyselosti maximálně 0,2; číslo zmýdelnění 335 až 360; jodové číslo maximálně 0,5; obsah vody maximálně 0,15 %, D.²⁰ 0,9 3 0 - 0,9 6 0 , n_D ²⁰ 1,4 4 8-1,451 (informace výrobce). Neobee® M 5 F je dostupný od společnosti Stepán Europe.

Tyto triglyceridy jsou popsány v Fiedler, Η. P., citováno výše, přičemž obsah této práce je zde uveden jako odkaz.

V dalším alternativním provedení s výhodou monoglyceridy obsahují 25 až 50 % lipofilních složek vzhledem k celkové hmotnosti kompozice. Výhodněji je přítomno 30 až 40 % (například 35 až 40 %) monoglyceridů.

V dalším alternativním provedení s výhodou diglyceridy obsahují 30 až 60 % lipofilní složky vzhledem k celkové hmotnosti.kompozice. Výhodněji je přítomno 40 až 55 % (například 48 až 50 %) diglyceridů.

V dalším alternativním provedení s výhodou triglyceridy obsahují nejméně 5 %, ale méně než 25 % lipofilní složky vzhledem k celkové hmotnosti kompozice. Výhodněji je přítomno 7,5 až 20 % (například 9 až 12 %) triglyceridů.

Vhodné smíšené mono-, di-, tri-glyceridy jsou známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem Maisine® od společnosti Gattefossé. Jsou to transesterifikační produkty kukuřicového oleje a glycerolu. Takové produkty jsou obsaženy převážně v mono-, dia tri-glyceridech kyseliny linolenové a olejové společně s malým množstvím mono-, di- a tri-glyceridú kyseliny palmitové a stearové (kukuřičný olej obsahuje asi 56 % hmotnostních kyseliny linolenové, 30 % kyseliny olejové, asi 10 % kyseliny palmitové a asi 3 % kyseliny stearové. Fyzikální charakteristiky jsou následující; volný glycerol maximálně 10 %, monogly— • ·· · ·· · · · · · ···· ···· ··· · • · ···· · · · «·· · · · · · • · · ·· · · ··· ·· * ···· ···· cerídy asi 40 %, diglyceridy asi 40 %, triglyceridy asi 10 %, obsah volné kyseliny olejové asi 1 %. Další fyzikální charakteristiky jsou následující: číslo kyselosti maximálně 2, jodové číslo 85 až 105, číslo zmýdelnšní 150 až 175, obsah minerální kyseliny 0. Obsah mastných kyselin v Maisine® je typicky: asi 11 % kyseliny palmitové, asi 2,5 % kyseliny stearové, asi 29 % kyseliny olejové, asi 56 % kyseliny linolenové, asi 1,5 % dalších složek (H. Fiedler, citováno výše, díl 2, strana 958; informace výrobce).

V dalším alternativním provedení může lipofilní složka alter-. nativně obsahovat například farmaceuticky přijatelné oleje, s výhodou s nenasycenou složkou, jako jsou rostlinné oleje nebo rybí olej.

Lipofilní složka může alternativně obsahovat vhodné transesterifikované ethoxylované rostlinné oleje, jako jsou ty, které lze získat reakcí různých přírodních rostlinných olejů (například kukuřičného oleje, obilného oleje, mandlového oleje, arašídového oleje, olivového oleje, sójového oleje, slunečnicového oleje, saflorového oleje a palmového oleje nebo jejich směsí) s polyethylenglykoly, které mají střední molární hmotnost 200 až 800, v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Tyto způsoby jsou známé a jsou popsány například v US patentu 3 288 824. Zvláště výhodný je transesterifikovaný ethoxylovaný kukuřičný olej..

Transesterifikované ethoxylované rostlinné oleje jsou známé a jsou komerčně dostupné pod obchodními názvy Labrafil® (H. Fiedler, citováno výše, díl 2, strana 880). Příklady jsou Labrafil® M 2125 CS (získaný z kukřičného oleje, a má číslo kyselosti nižší než 2, číslo zmýdelnění 155 až 175, hodnotu HLB 3 až 4 a jodové číslo 90 až 110) a Labrafil® M 1944 CS (získaný z oleje ze zrní a má číslo kyselosti 2, číslo zmýdelnění 145 až· fcfc · fc.fc ·· fcfc fcfc • fc· · · · · « • fcfcfc fc··· fcfcfc · • · ···· fcfcfc fcfcfc · · fcfc · • fcfc fcfc · fcfc·· ·· · ·· ·· ·· ··

175 a jodové číslo 60 až 90). Může se také použít Labrafil® M 2130 CS (který je produktem transesterifikace glyceridu obsahujícího 12 až 18 atomů uhlíku a polyethylenglykolu a který má teplotu tání 35 až 40 °C, číslo kyselosti nižší než 2, číslo zmýdelnění 185 až 200 a jodové číslo nižší než 3) . Výhodným transesterifikovaným ethoxylovaným rostlinným olejem je Labrafil® M 2125 CS, který se může získat například od společnosti Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francie.

Dalšími vhodnými lipofilními složkami pro použití podle předkládaného vynálezu jsou například propylenglykol mono- a diestery mastných kyselin, jako je propylenglykoldikaprylát (také známý a komerčně dostupný jako Miglyol® 84 0 například od společnosti Condea; H. Fiedler, citováno výše, díl 2, strana 1008) nebo propylenglykoldilaurát, propylenglykolhydroxystearát, propylenglykol i sos tearát , propylenglykol1aurát, propylenglykolricinoleát, propylenglykolstearát a podobně (Fiedler, citováno výše, 2, strana 1277) .

V jiné lipofilní složce se mohou použít esterifikované sloučeniny mastné kyseliny a primárního alkoholu. Mohou zahrnovat esterifikované sloučeniny mastných kyselin obsahujících 8 až 20 atomů uhlíku a primárních alkoholů obsahujících 2 až 3 atomy uhlíku, například isopropylmyristát, isopropylpalmitát, ethyllinoleát, ethyloleát, a tak dále, kdy zvláště výhodná je esterifikovaná sloučenina kyseliny.linolové a ethanolu.

V dalším provedení se jako lipofilní složka může použít monoa/nebo di-glycerid. Mono- a/nebo di-glycéridem je například směs glycerol mono- a diesteru mastné kyseliny, přičemž je obsah monoglyceridu například nejméně 4 0 %. Je výhodné, když mono- a di-glyceridy obsahují monoglycerid mastné kyseliny obsahující 18 atomů uhlíku jako hlavní složku. Tato sloučenina se

44 > · · 4 » 4 4 1 • 4' ·· · »· ·· »44 4 4 4 4 » 4 4 4 4 4 4 4 » 44444 4 4 4 444 » 4 4 4 4 4

4 44 44 prodává pod obchodním názvem GMO®AV1 (Croda Co.), ATMOS®300 (I.CI Co.), GMOrphic®-80 (Eastman Co.), Tegin®Oⁱ (Goldschmidt

Co.), a tak dále. Například GMOrphic®-80 (glycerylmonooleát) vykazuje následující další charakteristické údaje: obsah monoglyceridu minimálně 94 %, obsah C18:l minimálně 75 %, peroxidové číslo maximálně 2,5, C18:2 + C18:3 maximálně 15 %, C16:0 + C18:0 + C20:0 maximálně 10 %, voda maximálně 2 %, číslo kyselosti maximálně 3, jodové číslo 65-75, číslo zmýdelnění 155165, volný glycerin maximálně 1 %, hydroxylové číslo 300-330 (informace výrobce) . Tegin® O (glyceryloleát) vykazuje následující další charakteristické údaje: obsah monoglyceridu 55-65 %, peroxidové číslo maximálně 10, obsah vody maximálně 1 %, číslo kyselosti maximálně 2, jodové číslo 70-76, číslo zmýdelnění 158-175, volný glycerol maximálně 2 %, (informace výrobce) .

Typicky je mono/diglycerid přítomen v koncentraci 5 až 10 % hmotnostních, například kompozice, nosiče nebo lipofilní složky.

V dalším alternativním provedení v kompozici podle předkládaného vynálezu se mohou použít jakékoli výše uvedené lipofilní složky, například oleje, samotné nebo v kombinaci jako lipofilní složka. Když se v lipofilní složce použije směs jakéhokoli triglyceridu se středním řetězcem a mono- a di-glyceridu, může být přítomna ve směšovacím poměru 1:0,1-1, s výhodou 1:0,1-0,5, podle hmotnosti.

Ve farmaceutické kompozici podle předkládaného vynálezu, v dalším alternativním provedení je konstituční poměr lipofilní složky k cyklosporinu s výhodou 1-10:1 a výhodněji 2-6:1, podle hmotnosti.

• 4 ·

4 • 4 *

4 4 · • 4 * 4 4 • * · · 4 · « 4

4*4 · • 4 4

Příklady vhodných povrchově aktivních látek podle předkládaného vynálezu jsou:

i) produkty reakce přírodního nebo hydrogenovaného ricínového oleje a ethylenoxidu. Přírodní a hydrogenovaný ricínový olej se muže reagovat s ethylenoxidem v molárním poměru 1:35 až 1:60, za případného odstranění polyethylenglykolové složky z produktů. Různé takové povrchově aktivní látky jsou komerčně dostupné. Polyethylenglykol-hydrogenované ricínové oleje komerčně dostupné pod obchodním názvem Cremophor® jsou zvláště vhodné. Zvláště vhodné jsou Cremophor® RH 40, který má číslo zmýdelnění 50 až 60, číslo kyselosti nižší než 1, obsah vody (Fischer) mižší než asi 2 %, n_D ⁶⁰ asi 1,453 až 1,457 a HLB asi 14 až 16; a Cremophor® RH 60, který má číslo zmýdelnění 40' až 50, číslo kyselosti nižší než 1, jodové číslo nižší než asi 1, obsah vody (Fischer) asi 4,5 až 5,5 %, nD^S0 asi 1,453 až 1,457 a HLB asi 15 až 17. Zvláště výhodným produktem z této třídy je Cremophor® RH40. Také vhodné jsou polyethylenglykol ricínové oleje, jako jsou ty, které jsou dostupné pod obchodním jménem Cremophor® EL, který ,má mólární hmotnost (podle proudové osmometrie) asi 1630, číslo zmýdelnění 65 až 70, číslo kyselosti asi 2, jodové číslo 28 až 32 a nD²⁵ asi 1,471.

Podobné nebo stejné produkty, které se mohou také použít, jsou komerčně dostupné pod obchodním jménem Nikkol® (například Nikkol® HCO-40 a HCO-60), Mapeg® (například Mapeg® CO-40h), Incrocas® (například Incrocas® 40) , Tagat® (například polyoxyethylen-glycerol-estery mastných kyselin, například Tagat® RH 40; a Tagat® TO, polyoxyethylen-glycerol-trioleát, který má hodnotu HLB 11,3; Tagat® RH 40 je výhodný) a Simulsol OL-50 (PEG-40 ricínový olej, který má číslo zmýdelnění asi 55 až 65, číslo kyselosti maximálně 2, jodové číslo 25 až 35, obsah vody · ·4 • 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

44444 4 4 4

4 4 4 4

4 44 44

4 · 4

maximálně 8 %, a HLB asi 13, dostupný od Seppic) . Tyto povrchově aktivní látky jsou dále popsány v Fiedler citováno výše.

ii) Polyoxyethylen-sorbitan-estery mastných kyselin, například mono- a tri-lauryl, palmityl, stearyl a oleylestery typu, který je známý pod obchodním jménem Tween® (Fiedler, citováno výše strana 1615), včetně produktů Tween® [polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát] , [polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurát], [polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitát], [polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát] , [polyoxyethylen(20)sorbitantristearát] , [polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát], [polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleát] , [polyoxyethylen(20)sorbitantrioleát].

Zvláště výhodnými produkty z této třídy jsou Tween® 40 a Tween® 80.

iii) Polyoxyethylenestery mastných kyselin, například polyoxyethylenestery kyseliny stearové typu známého a komerčně, dostupného pod obchodním názvem Myrj® (Fiedler, citováno výše, 2, strana 1042). Zvláště výhodným produktem z této třídy je Myrj® 52, který má D²⁵ asi 1,1, teplotu tání 40 až 44 °C, hodnotu HLB asi 16,9, číslo kyselosti 0 až 1 a číslo zmýdelnšní asi 25 až

35.

iv) Kopolymery a blokové kopolymery, poloxamery polyoxyethylen-polyoxypropylen, například typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem Pluronic®, Emkalyx® (Fiedler, citováno výše, 2, strana 1203). Zvláště výhodným produktem z této třídy je Pluronic® F68 (poloxamer 188) , který má teplotu tání.

• · · φ φ φ φ · φ · · • « · . · * · φ · · · · ···· φφφφ φ φ · · • ······ φ φφφφφ φφ φ • · · φφ φ ·ΦΦΦ 2^ φφ φ φφ φφ φ· ·· °C a molární hmotnost asi 6800 až 8975. Dalším výhodným produktem z této třídy je Synperonic® PE L44 (poloxamer 124).

v) Dioktylsodiumsulfosukcinát známý a komerčně dostupný pod ochrannou známkou Aerosol OT® například od společnosti American Cyanamid Co. (Fiedler, citováno výše, 1, strana 118), nebo di-[2-ethylhexyl]-sukcinát (Fiedler,citováno výše, 1, strana 487) .

ví) Fosfolipidy, zejména, lecithiny (Fiedler, citováno výše, 2, strana 910, 1184) . Mezi vhodné lecithiny patří zejména lecithiny sójových bobú. , vii) Sorbitanestery mastných kyselin, například sorbitanmonoestery mastných kyselin obsahující v kyselinové části 12 až 18 atomů uhlíku nebo sorbitantriestery mastných kyselin obsahující v kyselinové části 12 až 18 atomů uhlíku, které jsou známé a komerčně dostupné pod ochrannou známkou Spán® například od společnosti ICI. Zvláště výhodným produktem z této třídy je například Spán® 20 (sorbitanmonolaurát) nebo Spán® 80 (sorbitanmonooleát) (Fiedler, citováno výše, 2, strana 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, citováno výše, strana 473).

viiij Polyoxyethylenmonoestery nasycených nasycených mastných kyselin obsahujících 10 až 22 atomů uhlíku, například substituovaných mastných kyselin obsahujících 18 atomů uhlíku, například hydroxymastných kyselin; například PEG ester 12 hydroxystearové kyseliny, například PEG 600 až, 900, například 660 daltonů molární hmotnost, například Solutol® HS 15' od BASF, Ludwigshafén, Germany.

ix) Polyoxyethylenalkylethery, například polyoxyethylenglykolethery alkoholů, obsahujících 12 až 18 atomů uhlíku, například Polyoxyl 2-, 10- nebo¹ 20-cetyléther nebo Polyoxyl 4- nebo 23• · laurylether, nebo polyoxyl 2-, 10- nebo 20-oleylether,nebo Polyoxyl 2-, 10-, 20- nebo 100-stearylether, známý a komerčně dostupný pod ochrannou známkou Brij® například od společnosti ICI. Zvláště výhodným produktem z této třídy sloučenin je například Brij® 35 (Polyoxyl 23 laurylether) nebo Brij® 98 (Polyoxyl 20 oleylether) (Fiedler, citováno výše, 1,. strana 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, citováno výše, strana 367).

Podobnými produkty, které se mohou použít, jsou polyoxyethylenpolyoxypropylen-alkylethery, například polyoxyethylen-polyoxypropylen-ethery alkoholů obsahujících 12 až 18 atomů uhlíku, například polyoxyethylen-20-polyoxypropylen-4-cetylether, který je známý a komerčně dostupný pod ochrannou známkou Nikkol PBC® 34, například od společnosti Nikko . Chemicals Co., Ltd. (Fiedler, citováno výše, díl 2, strany 1239).

x) Tokoferylpolyethylenglykolestery kyseliny jantarové rozpustné ve vodě (TPGS), které mají polymerační číslo asi 1000, dostupné například od společnosti Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA.

xi) Polyglycerolestery mastných kyselin s například 2 až 20, například 10 glycerolovými jednotkami. Složka, mastné kyseliny může zahrnovat jak nasycené, tak nenasycené mastné kyseliny, které mají délku řetězce například 8 až 18 atomů uhlíku. Zvláště vhodný je například dekaglycerylmonolaurát nebo dekaglycerylmonomyristát, známé a dostupné pod ochrannou známkou Decaglyn® 1-L.nebo Decaglyn® 1-M, v tomto pořadí, například od společnosti Nikko Chemicals C. , Ltd (Fiedler, citováno výše, díl 2, strana 1228) .

xii) Polyethylenglykolglycerylestery mastných kyselin. Ester mastné kyseliny může zahrnovat mono a/nebo di a/nebo triester «

• 4 4 • 4 4 4

4 4 4 4 4 • 44 «4 4

44

4 4 ·

4 4 4 • 4 444

4 4

44 mastné kyseliny. Mastná kyselina může zahrnovat jak nasycenou, tak nenasycenou mastnou kyselinu, která má délku řetězce 12 až 18 atomů uhlíku. Polyethylenglykoly mohou obsahovat 10 až 40 jednotek [CH₂-CH₂-O] , například 15 nebo 30 jednotek. Zvláště vhodný je polyethylenglykol (15) glycerylmonostearát nebo polyethylenglykol (15) glycerylmonooleát, které jsou komerčně dostupné například pod obchodním názvem TGMS®-15 nebo TGMO®-15, od společnosti Nikko Chemicals Co., Ltd. Dále je vhodný polyethylenglykol (30) glycerylmonooleát, který je komerčně dostupný například pod názvem Tagat® O, například od společnosti Goldschmidt (H. Fiedler, citováno výše, díl 2, strana 15021503) .

xiii) Steroly a jejich deriváty, například cholesteroly a jejich deriváty, zejména fytosteroly, například produkty obsahující sitosterol, campesterol nebo stigmasterol, a jejich ethylenoxidové adukty, například sójové steroly a jejich deriváty, například polyethylenglykolsteroly, například pol.yethylenglykolfytosteroly nebo polyethylenglykol sójové steroly. Polyethylenglykoly mohou obsahovat 10 až 40 jednotek [CH₂-CH₂-O] , například 25 nebo 30 jednotek. Zvláště vhodný je polyethylenglykol (30) fytosterol, který je komerčně dostupný například pod ochrannou známkou Nikkol BPS®-30, například od společnosti Nikko Chemicals Co., Ltd. Dále je vhodný polyethylenglykol (25) sójový sterol, který je komerčně dostupný například pod obchodním názvem Generol® 122 E 25, například od společnosti Henkel (H. Fiedler, citováno výše, díl 1, strana 680).

Je také výhodné, že povrchově aktivními látkami mohou být také komplexní směsi obsahující vedlejší produkty nebo nezreagované výchozí látky obsažené při jejich přípravě, například povrchově aktivní látky připravené polyoxyethylací mohou obsahovat další postranní produkty, například polyethylenglykol.

• 9

9 9

9 9 9

9 9999

9 9

9

99 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 <ι · 9 9 • ··· · · · · · • · · · · · ·

9· 99 99

Výhodná je povrchově aktivní látka, která má hydrofilně lipofilní rovnováhu (HLB) 8 až 17. Hodnota HLB je s výhodou střední hodnota HLB.

Vybraná povrchově aktivní látka má s vžhodou hodnotu hydrofilně lipofilní rovnováhy (HLB) nejméně 10, například Cremophor.

V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu, kde je povrchově aktivní činidlo vybráno ze skupiny, kterou tvoři (i) produkt reakce přírodního nebo hydrogenovaného. rostlinného oleje a ethylenoxidu a (ii) polyoxyethylensorbitanestery mastných kyselin.

S výhodou leží relativní poměr druhé složky(ek), lipofilní složky a povrchově aktivní látky v oblasti „mikroemulze, na standardním třísměrném diagramu. Takto získanými kompozicemi jsou mikroemulzní prekoncentráty o vysoké stabilitě, které jsou schopné po přidání vody poskytnout mikroemulzi o střední velikosti částic < 200 nm.

Standardní třísměrné diagramy, například fázové diagramy, se mohou generovat běžným způsobem, který je popsaný například v patentové přihlášce GB číslo 2 222 770 nebo v mezinárodní patentové přihlášce WO 96/13273.

V dalším alternativním provedení se předkládaný vynález týká cyklosporinové nebo makrolidové kompozice, která obsahuje:

1) cyklosporin nebo makrolid jako aktivní složku;

2) druhou složku, která je definovaná výše;

3) jednu nebo směs dvou nebo více látek vybraných ze skupiny, kterou tvoří esterifikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu, triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem a monoglycerid mastné kyseliny jako olejová složka a • fc • · fcfc· • fcfcfcfc » • fc • • fcfc fc • fcfc · • · fcfcfc · fcfc · fcfc fcfc • fc fcfc • fcfc · • · · · • fcfc · fc fcfc · fcfc fcfc

4) povrchově aktivní látka, která má hodnotu HLB (hydrofilně lipofilní rovnováhy) 8 až 17, například v želatinovém. obalu obsahujícím polyethylenglykol a propylenglykol jako změkčovadlo.

V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje cyklosporinový nebo makrolidový přípravek,, který obsahuje kompozici zahrnující

1) cyklosporin nebo makrolid jako aktivní složku a 2) druhou složku, která je popsaná výše.

Ačkoli se v takové kompozici mohou použít j.akékoli farmaceuticky přijatelné složky vybrané ze skupiny popsané výše jako sekundární složky, jsou určité složky výhodně. Patří mezi ně Sunfat®GDC-N, Lauroglykol®90, oleylalkohol, olejová kyselina, alkylenpolyolether nebo ester, například polyglykolized glyceridy.

Předkládaný vynález tedy v dalším provedení poskytuje cyklosporinový nebo makrolidový přípravek, který zahrnuje kompozici obsahující

1) cyklosporin nebo makrolid jako aktivní složku a 2) druhou složku vybranou ze skupiny, kterou tvoří (i) glyceryldiester mastné kyseliny obsahující 6 až 16 atomů uhlíku, (ii) propylenglykolmonoester mastně kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, (iii) mastné kyseliny a alkoholy a (iv) alkylenpolyolether nebo ester.

Taková kompozice, která je také kompozicí podle předkládaného vynálezu, může popřípadě, pokud je to vhodné dále obsahovat • * ·· « 99 99 ··

99 9 9 9 9 « «

9999 9999 9 9 .9 9999 9 9 9 999 9 9 9 9 9

9 9 · 9999

9 99 99 99 99 jakoukoli jinou složku, která je v množství popsaném podle vynálezu.

Kompozice se mohou formulovat jakýmkoli běžným způsobem za použití postupů popsaných v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/36610 (PCT/KR/98), jejíž obsah je zde uveden jako odkaz, nahrazením propylenkarbonátu sekundární složkou.

Pokud je to vhodné, může být také přítomen polyethylenglykol, který má vysokou teplotu varu, je netěkavý a rozpouští cyklosporin. Ačkoli se může v kompozici podle předkládaného vynálezu použít jakýkoli polyethylenglykol,· který se může zkapalnit, s výhodou se může použít polyethylenglykol (PEG) o molární hmotnosti 200 až 600, s výhodou PEG 200.

V předkládaném vynálezu, v dalším alternativním provedení, se může jako složka podle předkládaného vynálezu použít směs polyethylenglykoli a druhé složky a může se obecně přidat v poměru 1:0,1-5, s výhodou 1:0,1-3, nejvýhodněji 1:0,2-2, podle hmotnosti.

V kompozici podle předkládaného vynálezu, v dalším alternativním provedení, se může druhá, složka použít s výhodou v poměru 0,1 až 10 hmotnostních dílu, výhodněji 0,5 až 8 hmotnostních dílů a nej výhodně ji 1 až 5 hmotnostních dílů na 1 hmotnostní díl cyklosporinu.

Třetí složka, která se může použít v emulzním, například mikroemulzním, prekoncentrátu podle předkládaného vynálezu, je lipofilní, například olejová složka. Jako lipofilní, například olejová složka, podle předkládaného vynálezu se může použít jedna nebo směs dvou nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, kterou tvoří esterifikované sloučeniny mastné kyseliny a primárního alkoholu, triglyceridy mastné -kyseliny se středním řetězcempopsaná podle vynálezu, ··· WW. » W ” ** — · ·« · · · · ···· » ··· · ·· « · · · · • · ···· · « · ··· · · · i í • · · ·· · ♦ · · · ·· · ·· »· ·· *· mastné kyseliny. Esteria primárního alkoholu, (pokud jsou přítomny) a monoglyceridy fikovaná sloučenina mastné kyseliny která se může použít podle předkládaného vynálezu, může zahrnovat esterifikovanou sloučeninu mastné kyseliny obsahující 8 až 20 atomů uhlíku a primární alkohol obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, například . isopropylmyristát, isopropylpalmitát, ethyllinoleát, ethyloleát a tak dále, přičemž výhodnou esterifikovanou sloučeninou je sloučenina kyseliny linolové a ethanolu. Dále jako triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem (pokud je přítomen) se může použít triglycerid nasycené mastné kyseliny obsahující 8 až 10 atomů uhlíku, přičemž jako triglycerid rostlinného oleje nasycené mastné kyseliny je nejvýhodnější triglycerid kyseliny kaprylově/kaprinové. Monoglycerid mastné kyseliny, který se může také použít jako lipofilní, například olejová složka podle předkládaného vynálezu, zahrnuje monoglycerid mastné kyseliny obsahující 18 až. 20 atomů uhlíku, zvláště monoglycerid kyseliny olejové.

V mikroemulzním prekoncentrátu podle předkládaného vynálezu se může lipofilní, například· olejová, složka použít v poměru 1 až 10 dílu hmotnostních, s výhodou 2 až 6 dílů hmotnostních, na 1 hmotnostní díl cyklosporinu.

V dalším alternativním provedení 'jsou s výhodou monoglycerid mastní kyseliny a ester mastné kyseliny přítomné jako lipofilní, například olejová, složka například v poměru 1 : 1 až 1 :

2, například 1:1 až 1:1,2.

V dalším alternativním provedení je popřípadě také přítomen triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové, například v poměru k ethyllinoleátu 1 : 0,05 až 1, například 1 ·. 0,1 až 0,2.

V olejové směsi použité jako lipofilní, například olejová, složka podle předkládaného vynálezu se může směšovací poměr • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · · • · 4444 4 4 4 444 4 4 4 4 4 444 44 4 4444

4 44 44 44 44 monoglycerid mastné kyseliny .-esterif ikovaná sloučenina mastné kyseliny a primárního alkoholu: triglycerid mastné kyseliny se středním řetězcem (pokud je přítomen) obecně v rozmezí 1 : 0,15 : 0,1-10, s výhodou v rozmezí 1 : 0,1-3,0 : 0,1-3,0, na základě hmotnosti.

Čtvrtou složkou, která se může použít v kompozici podlé předkládaného vynálezu, je povrchově aktivní látka. Vhodné povrchově aktivní látky pro použití podle předkládaného vynálezu, zahrnují jakékoli farmaceuticky přijatelné povrchově aktivní látky, které mají hodnotu HLB (hydrofilně lipofilní rovnováhy) 8 až 17, které jsou schopné stabilně emulgovat lipofilní část kompozice obsahující lipofilní, například olejovou, složku obsahující cyklosporin a část obsahující druhou složku a kosurfakt.ant ve vodě za vzniku stabilní mikroemul ze. Příklady výhodných povrchově aktivních látek podle předkládaného vynálezu zahrnují polyoxyethylenové produkty přírodních nebo hydrogenovaných rostlinných olejů, polyoxyethylen-sórbitanestery mastných kyselin a podobně, například Nikkol® HCO-50, Nikkol® HCO40, Nikkol® HCO-60, Tween® 20, Tween® 21, Tween® 40, Tween® 60, Tween® 80, Tween® 81, a tak dále. S výhodou se mohou použít například polyoxyethylen (50)- nebo polyoxyethylen (40)hydrogenovaný ricínový olej , který je komerčně dostupný po ochrannou známkou Nikkol® HCO-50 nebo Nikkol® HCO-40, v tomto pořadí, (NIKKO Chemical Co., Ltd.) a polyoxyethlyen.(20) sorbitanmonolaurát, který je komerčně dostupný pod ochrannou známkou Tween® 20 (ICI Chemicals), který má hodnotu čísla kyselosti nižší než 1, číslo zmýdelnění 48-56, hydroxylové číslo 45-55 a hodnotu pH (5%) 4,5-7,0.

V dalším alternativním provedení povrchově aktivní činidlo zahrnuje jakákoli výše uvedená povrchově aktivní činidla samotná nebo s výhodou v kombinaci dvou nebo více povrchově' aktiv37 • 4 4 4 4 4 4444 4 4

4.4 • 4 4

4 4

4

444

4 4

44

4 4 4 4 4 4 4

44 nich činidel vybraných z výše uvedených povrchově aktivních činidel. , V kompozici podle předkládaného vynálezu se mohou povrchově aktivní činidla použít v poměru 1 až 10 hmotnostních dílů, s výhodou v poměru 2 až 8 hmotnostních dílů na 1 hmotnostní díl cyklosporinu.

Dále když se v kompozici podle předkládaného vynálezu použije směs dvou povrchově aktivních činidel, tj. polyoxyethylen (50) hydrogenovaného ricínového oleje a polyoxyethylen (20) sorbitanmonolaurátu je konstituční poměr polyoxyethylen (50) hydrogenovaného ricínového oleje : polyoxyethylen (20) sorbitanmonolaurátu s výhodou 1:0,1-5, výhodněji 1:0,5-4, nejvýhodněji 1:0,1-0,25, podle hmotnosti.

V dalším alternativním provedení jsou v kompozici podle předkládaného vynálezu přítomny až čtyři složky s výhodou v poměru cyklosporin nebo makrolid :. druhá složka : lipofilní, například olejová složka : povrchově aktivní látka - 1 : 0,1- 10 : 1-10 : 1-10, a výhodněji v poměru cyklosporin nebo makrolid : druhá složka : lipofilní, například olejová, složka : povrchově aktivní činidlo = 1 : 0,5-8:2-6 : 2-8, hmotnosti.

Další látkou, která se může například použít, je hydrofilní další povrchově, aktivní látka, například blokový kopolymer, poloxamer polyoxyethylen-polyoxypropylen, který je kapalný při teplotě místnosti. Takový blokový kopolymer se prodává pod obchodním názvem Pluronic® L10, L31, L35, L43, L44 (poloxamer 124), L101, 31R1, kdy poloxamer 124, který je farmaceuticky přijatelný, se s.výhodou použije jako směs se sekundární složkou uvedenou výše. Poloxamer 124 je také dostupný pod obchodním názvem Lutrol®. nebo Synperonic® PE L44 . Poloxamer je hydrofilní, vysokomolekulární povrchově aktivní látka, která má molekulovou hmotnost 2000 až 18000, která se může použít jako lipidů, základy tablet, gelující * · · » » ····· • · .

·· · rozpouštědlo pro medicinální složky, emulze mastí, pojivá nebo činidla pro potahování činidla a tak dále. Ačkoli vlastnosti poloxamerů závisí na jejich sériích, jsou tepelně stabilní a mají bod vzplanutí 260 °C. Poloxamer 124 se narozdíl od jiných poloxamerů snadno rozpouští v organických rozpouštědlech, jako je propylenglykol nebo xylen. Dále ve srovnání se všemi jinými rozpouštědly používanými podle dosavadního stavu techniky v oblasti cyklosporinových prostředků není poloxamer hygroskopický. Nedochází tedy ke změně konstitučního poměru rozpouštěním želatinového obalu,. permeací nebo odpařením.

V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu, kde je dále přítomna další hydrofilní povrchově aktivní látka (kosurfaktant), například blokový kopolymer polyoxyethylenpolyoxypropylenu.

V dalším alternativním provedení, když se ve druhésložce podle předkládaného vynálezu použije směs druhé složky a blokového kopolymeru polyoxyethylen-polyoxypropylénu.v kapalném stavu při teplotě místnosti, mohou se kombinovat v poměru 1:0,1-5, s výhodou 1:0,1 až 3, výhodněji 1:0,1-1 (hmotnostně).

V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu, kde druhá složka a hydrofilní kosurfaktant, například blokový kopolymer polyoxyethylenpolyoxypropylenu, se kombinují v poměru 1 : 0,1 až 5 na základě hmotnosti.

Ve farmaceutické kompozici podle předkládaného vynálezu, v dalším alternativním provedení, je poměr cyklosporinu k hydrofilnímu kosurfaktantu s výhodou 1:0,1-1, výhodněji 1:0,5-0,8 na základě hmotnosti.

fc • · * · • ·»·· · · fc fcfcfc · • fcfc · • fcfcfc · · • · · • fc fcfc • fcfc · • fcfc · • fcfc ·

Emulzní, například mikroemulzní, prekoncentrované kompozice, například ty, které jsou popsány v příkladech dále, mohou vykazovat dobré stabilitní vlastnosti, což naznačují standardní testy stability, například mají skladovatelnost až jeden, dva nebo tři roky a dokonce vyšší. Mikroemulzní prekoncentrované kompozice podle předkládaného vynálezu poskytují stabilní mikroemulze například až do jednoho dne, nebo déle, například jeden den.

Farmaceutická kompozice může také obsahovat další přísady nebo složky, například antioxidanty (jako je askorbylpalmitát, butylhydroxyanisol (BHA)i butylhydroxytoluen (BHT) a tokoferoly) a/nebo konzervační látky. V dalším alternativním provedení tyto přísady nebo složky mohou tvořit asi 0,05 až 1.. % celkové hmotnosti kompozice. Farmaceutická kompozice může také obsahovat sladidla nebo příchutě v množství až 2,5 nebo 5 % hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti kompozice. Antioxidantem je s výhodou α-tokoferol (vitamin E).

Podrobnosti o přísadách podle předkládaného vynálezu, jsou uvedeny v Fiedler, Η. P., citováno výše; Handbook of Pharmaceutical Excipients, citováno výše; nebo se mohou získat od odpovídajících výrobců, přičemž je obsah těchto dokumentů uveden jako odkaz.

Pokud není uvedeno jinak, jakýkoli uhlíkový řetězec obsahuje 1 až 18 atomů uhlíku, například 10 až 18 atomů uhlíku, přičemž pokud jde o polymerní skupiny obsahuje koncová skupina 2 nebo 3 atomy uhlíku.

9 • 9'

9

9 9 9

99

9 9 9 9

9999

9· 9

9 9

999

9

Je výhodné, když předkládaný vynález zahrnuje

a) pokud se týče složky 2), jakékoli složky i) až xi) samostatné nebo v kombinaci s jednou, dvěma nebo více jinými složkami i) až xi) ,

b) pokud se týče složky 3), jakékoli lipofilní složky specifikované výše samostatně nebo kombinaci,

c) pokud se’ týče složky 4), jakékoli povrchově aktivní látky specifikované výše, například povrchově aktivní, látky i) až xiii), samostatně nébo v kombinaci.

Farmaceutické kompozice vykazují zvláště výhodné vlastnosti, když se podávají perorálně; například ve smyslu konzistence a vysoké úrovně biologické využitelnosti dosažené při standardních testech biologické využitelnosti, například dvakrát až čtyřikrát vyšší, než emulze. Tyto testy se provádějí na zvířatech, například krysách nebo psech nebo· zdravých dobrovolnících za použití vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) nebo specifické nebo nespecifické monoklonální sady pro určení hladiny léčebné látky, například makrolidu v krvi. Například kompozice z příkladu 1 podávaná p.o. psům může poskytnout překvapivě vysoké hodnoty C_max, což bylo detekováno pomocí ELISA za použití specifické monoklonální protilátky.

V jednom specifickém provedení předkládaný vynález poskytuje způsob perorálního podávání farmaceutické kompozice, přičemž tento způsob zahrnuje orální podávání cyklosporinové nebo makrolidové kompozice podle předkládaného vynálezu pacientovi, který rakovou léčbu potřebuje.

Farmakokinetické parametry, například absorpce a hladina v krvi, jsou také překvapivě snadněji předpověditelné a mohou se tedy'eliminovat problémy při podávání s proměnlivou absorpcí;

•« · • .· · • ♦ · ♦ • · · · · · • · ♦ • · · *· ·» • · · · • · · · • « · ··* • · · ·· ·· ·· • 9 9 9 · · · • · « · • · · · ·· ··

Dále jsou farmaceutické kompozice účinné s tenzidními materiály, například solemi žlučové kyseliny, které jsou přítomny v gastrointestinálním traktu. To znamená, že farmaceutické, kompozice jsou plné dispergovatelné ve vodném systému obsahujícím takové přírodní tenzidy a jsou tedy schopné poskytnout in šitu mikroemulzní systémy, které jsou stabilní a nevykazují srážení aktivního činidla nebo jiné porušení jemné částicové struktury. Působení farmaceutické kompozice po . orálním podání zůstává zcela nezávislé a/nebo není narušitelné relativní přítomností nebo nepřítomností solí žlučové kyseliny v jakémkoli čase nebo pro jakéhokoli daného jednotlivce.

Kompozice podle předkládaného vynálezu snižuje proměnlivost inter- a intra- odezvy pacienta na dávku.

V jednom provedení předkládaný vynález poskytuje způsob snížení proměnlivosti úrovně biologické využitelnosti cyklosporinu nebo makrolídu u pacienta během léčení cyklosporinem nebo makrolidem, přičemž tento způsob zahrnuje orální podávání orální farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu.

V dalším alternativním provedení předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy farmaceutické kompozice, která je definovaná výše, kdy způsob zahrnuje uvedení (1) druhé složky; (2) lipofilní složky; (3) povrchově aktivního činidla do směsi a přidání aktivního činidla, například cyklosporinu nebo sloučeniny ze třídy makrolidů. Pokud je to vhodné, kompozice se může upravit do jednotné dávkovači formy například plněním kompozice do želatinových tobolek.

Popřípadě se mohou se složkami (1) , (2) a (3) smísit současně s přidáním aktivního činidla nebo po jeho přidání další složky nebo přísady, zejména hydrofilní složka, například ethanol.

«00 49 99 94 94

9 9 9 9 4 9 9 4 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 « 4 4444 4 9 · 449 9 9 4 4 9

9 9 9 4 9 9 9 4 4

4 44 44 44 0«

Kompozice se múze kombinovat s vodou nebo vodným rozpouštědlem tak, že se získá emulze, například mikroemulze.

Přihlašovatelné také uvažují emulzní, například mikroemulzní, prekoncentrované kompozice, které mohou být prosté přečištěného rybího oleje a/nebo ethanolu a/nebo transesterifikovaného ethoxylovaného rostlinného oleje.

Bylo také zjištěno, že se stabilní kompozice obsahující makrolidy může získat formulováním makrolidu do kyselého prostředí. Rozumí se, že kompozice jsou stabilní, když makrolidová léčebná látka zůstane zcela neporušená po dnech nebo týdnech při teplotě místností (25 °C) .

Kyselina může být rozpustná v lipidu a/nebo rozpustná v ethanolu. Kyselinou může být například mastná kyselina, například kyselina olejová. Kyselinou může být karboxylová kyselina, například mono-, di nebo tri-karboxylová kyselina a s výhodou mono- nebo dikarboxylové kyselina. Kyselina může obsahovat jednu nebo více hydrofilních skupin, například hydroxylové skupiny a s výhodou jednu nebo dvě hydrofilní skupiny. Vhodnými kyselinami pro použití podle předkládaného vynálezu jsou kyselina malonová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina D-jablečná, kyselina L-jablečná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina jantarová, kyselina šúavelová, kyselina benzoová nebo kyselina mléčná nebo kyselina s podobným pKa, například 2 až 7. Mezi výhodné kyseliny patří kyselina malonová, kyselina šúavelová, kyselina citrónová a kyselina mléčná. Výhodnější je kyselina malonová.

Výhodné množství kyseliny se může určit běžným experimentováním. Hmotnostní poměr makrolidu ke kyselině v kompozici podle předkládaného vynálezu může být až 20:1, například 1:5 až 5:1, «· •· *43 • · * • · · · • · ···· • · · »* « • · * • · ·

9 ·

9

999 • · • · • · • · například 1:1. V dalším alternativním provedení může být kyselina přítomna v množství 0,05 %. až 5 % hmotnostních kompozice.

V dalším alternativním provedení může být makrolid přítomen v množství 1 až 15 % hmotnosti kompozice.

Typ farmaceutické kompozice není kritický. Může být pevná, ale s výhodou je kapalná. Makrolid může být například formulován do emulzniho, například mikroemulzního, prekoncentrátu nebo emulzního prekoncentrátu, jak je definováno výše a kombinován s množstvím kyseliny. Kyselinou stabilizované kompozice se mohou podávat enterálně, například perorálně, například jako tobolky nebo roztoky pro pití nebo parenterálně, například jako koncentrovaná infuze. Perorální podávání je výhodné.

Využitelnost všech farmaceutických kompozic podle předkládaného vynálezu se může pozorovat pomocí standardních klinických testů například při známých indikacích dávek aktivního činidla získáním odpovídající hladiny aktivního činidla v krvi; například za použití dávek 2,5 mg až 1000 mg aktivního činidla za den u 75kilogramového savce, například dospělého ¹ člověka a na standardních zvířecích modelech. Zvýšená biologická využitelnost aktivního činidla, kterou prostředky poskytují, se může pozorovat při standardních testech na zvířatech a při klinických testech, jak je například popsáno výše.

Optimální dávka aktivního činidla, které se má podávát konkrétnímu pacientovi, se musí volit opatrně, protože individuální odezva a metabolismus makrolidové sloučeniny, například rapamycinu, může být různý. Muže být vhodné monitorovat hladiny aktivního činidla v krevním séru pomocí radioimunotestu, testu monoklonálních protilátek nebo jiným vhodným běžným způsobem. Dávkování makrolidu se bude obecně pohybovat mezi 1 až 1000 mg na den, například 2,5 mg až 1000 mg na den u 7 5kilogramové ·

• · · • · · dospělé osoby, s výhodou 25 až 500 mg, přičemž optimální dávka je asi 50 až 100 mg na den. Uspokojivých výsledků se dosáhne při podávání asi 75 mg na den, například ve formě dvou tobolek, kdy jedna obsahuje 50 mg a jedna obsahuje 25 mg; nebo tří tobolek, kdy každá obsahuje 25 mg. Dávky cyklosporinu mohou být 25 až 1000 mg na den (s výhodou 50 až 500 mg) a dávky FK 506 mohou být 2,5 mg až 1000 mg na. den (s výhodou 10 mg až 250 mg) . Pro podávání 40-0-(2-hydroxy)ethylrapamycinu byla indikována denní dávka 0,5 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti/den.

Farmaceutické kompozice jsou s výhodou upraveny do jednotné dávkovači formy, například plněním kompozice do tobolek pro orální podávání. Obal tobolky může být z měkké nebo tvrdé želatiny. Pokud je farmaceutická kompozice v jednotné dávkovači formě, bude každá jednotná dávka vhodně obsahovat 10 až 100 mg aktivního činidla, výhodněji 10 až 50 mg; například 15, 20, 25 nebo 50 mg. Tyto jednotné dávkovači formy jsou vhodné pro podávání 1 až 5krát denně v závislosti na konkrétním účelu léčby, fázi léčby a podobně.

Pokud, je to však vhodné, mohou být farmaceutické kompozice ve formě roztoků pro pití a mohou obsahovat vodu nebo jakýkoli vodný systém, poskytující emulzní, například mikroemulzní systém vhodný pro pití.

Farmaceutické kompozice jsou zvláště vhodné pro léčení a prevenci stavů popsaných na stranách 40 a 41 vEP 427 680 a na stranách 5 a 6 v PCT/EP93/02604, přičemž obsah těchto přihlášek je zde uveden jako odkaz.

Farmaceutické kompozice jsou zvláště vhodné pro:

a) léčení a prevenci odmítnutí transplantovaných orgánů nebo tkání, například při léčení příjemce transplantátu srdce, plic,• · · · • · · · · · • · · ·· · srdce a plic současně, jater, ledvin, slinivky břišní, kůže nebo rohovky. Farmaceutické kompozice jsou také určeny pro prevenci nemoci štěp versus hostitel, která se někdy vyskytne po transplantaci kostní dřeně;

b) léčení a prevenci autoimunních onemocnění a zánětlivých stavů, zejména zánětlivých stavů s etiologií zahrnující autoimunní složky, jako je arthritida (například revmatoidní arthritida, postupující chronická arthritida a deformační arthritida) a revmatoidních onemocnění; a

c) léčení mnohočetné odolnosti proti lékům (MDR).

V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje použití kompozice podle předkládaného vynálezu při výrobě léků pro léčení a prevenci autoimunních nebo zánětlivých onemocnění nebo pro léčení a prevenci odmítnutí transplantátu nebo pro léčení mnohočetné odolnosti proti lékům.

Makrolidová aktivní činidla také vykazují protinádorovou a antifungální aktivitu a farmaceutické kompozice se tedy mohou použít jako protinádorová a antifungální činidla.

Obsahy všech odkazů uvedených výše zejména u příkladů sloučenin jsou zde uvedeny formou referencí a každý z příkladů sloučenin se může v příkladech uvedených níže použít jako makrolid.

Příklady provedení vynálezu

Následuje popis kompozic podle předkládaného vynálezu, který slouží pouze pro ilustraci. Pokud není, uvedeno jinak, složky jsou uvedeny v % hmotnostních vzhledem k celé kompozici. Miglyol® 812 je od společnosti Condea company, Německo. Labrafil® M 2125 CS, Gelucire® 44/14, Maisine®, Lauroglykol® 90 jsou od společnosti Gattefosšé, Francie.

·· ·· . • ·· · · * · · • ··· · ·· ! • · · ··· · · ·· Ϊ • · · · · · · ·» .· ·· ·· má asi 55-65% od společnosti

Francie.

• · · · · · • · ·

Tegin® Ο je příkladem mono-glyceridu, který čistotu, zbytek tvoří diglyceridy, získá se Goldschmitt, Essen, Německo.

Neobee® M-5 F je od společnosti Stepán Europe,

GMOrphic® 80 je příkladem mono-glyceridu, který má asi94% čistotu, zbytek tvoří' diglyceridy, získá se od společnosti Eastman Chemicals Co., Kingsport, CN, USA.

Synperonic® PE L44 je příkladem poloxameru od společnosti ICI, UK.

Simulsol® 01-50 je od společnosti Seppic, Francie..

Cremophor® RH 40 je od společnosti BASF, Německo.

Sunfat® GDC-N je od společnosti Taiyo Kagaku Co., Japonsko. Cetiol® HE je od společnosti Henkel KGaA, Německo.

Měření velikosti částic se provádí při 20 °C při zředění 1 ml kompozice v 10 až 100 ml vody pomocí fotonové korelační spektroskopie za použití například zařízení Malvern ZetaSizer No. 3 od společnosti Malvern Instruments.

Příklad 1

Příprava roztoků pro pití

Připraví se kompozice o následujícím složení. Některé kompozice jsou kalné, ale po zahřátí na 40 °C, při zředění 1:10 poskytnou průhlednou, průsvitnou kapalinu, která obsahuje částice, jejichž velikost se měří Zetasizerem.

9

• ·· ·· ·· ; . . · · ···· ·· ···· · ·· · ······ ······ · · · · · · · · · · • ·· »· · · * ·

SLOŽKA

MNOŽSTVÍ

Cyklosporin A

Triethylcitrát

Cremophor® RH40 Synperonic®PE L44 GMOrphic® 80 Tegin® O

Labrafil® M 2125 CS Miglyol® 812 Alfa-tokoferol střední vel. kapek (nm)

Cyklosporin A

N-methylpyrrolidon Simulsol® OL-50

Neobee® M-5 F střední vel. kapek (nm)

Cyklosporin A Cremophor® RH40 Sunfat® GDC-N Lauroglykol® 90 Propylene glykol Gelucire® 44/14

I	II	III
Q,	%	o, 5
10	10	10
10	14	5
40	43,75	43,11
5,71	6,00	6,07
8	2	-
-	-	8,5
5,71	6,25	5,10
20,57	18,0	21,86
-	-	0,36
30	36	32
V	VI
%	%
10	10
9	9
63	54'
18	27
28	37
VII	VIII	IX
Q, O	%	%
10	5	10
45	22,5	45
27	13.5	-
-	-	36
18	9	9

IV

Ό

42.5

6,07

8.5

6,07

21,86

O,

O

28.8

7.2 • · • · • · · • · · · · *

střední vel. kapek (nm)	33 XI	36 XII	31 XIII	21 XIV
	%	%	%	%
Cyclosporin A'	10	8	10	8
Cremophor® RH40	54	43,2	63	50,4
Oleylalkohol	18	14,4	-	-
Kyselina olejová	-	-	18	14,4
Propylenglykol	18	14,4	9	7,2
Gelucire® 44/14	-	20	-	20
střední vel. kapek (nm)	26	18	39	18
	XV	XVI	XVII	XVIII
	%	• %	%	Q. 0
Cyklosporin A	10	10	10	10
Cremophor® RH4 0	38,6	38,6	38,6	38,6
Cetiol® HE	9,5	-	-	-
Acetyltriethylcitrát	-	9,5	-	-
N-Methylpyrrolidon	-	-	9,5	-
Benzylalkohol	-	-	-	9,-5
Ethanol	9,5	9,5	9,5	9,5
Maisine®	32,4	32,4	32,4 .	32,4
střední vel. kapek (nm)	34	25	31	30
	XIX	XX
	%	%
Cyklosporin A	10	10
Cremophor® RH40	38,6	38,6
Propylenglykol	9,5	9,5
Ethanol	9,5	9,5
Kyselina olejová	17,4	17,4
Labrafil® 1944CS	15

• · ::. . ...» . ·.··· . · · ··· · · · · j • · · * · · .. ..

.. · ·. ·· ·· ··

Labrafil® 2125 CS - 15 střední vel. kapek (nm) 29 31

Tyto kompozice se mohou opouzdřit do tvrdých a měkkých želatinových tobolek.

Další příklady se mohou uskutečnit za vyloučení Synperonic® PE L44, GMOrphic® 80, Tegin® O, Labrafil®. M 2125 CS, Alpha-tokoferolu, ethanolu, propylenglykolu.

Další příklady se mohou uskutečnit nahrazením triethylcitrátu, N-methylpyrrolidonu, Sunfat® GDC-N, Lauroglykol® 90, oleylalkoholu, Cetiol® HE, acetyltriethylcitrátu, benzylalkoholu, nebo kyseliny olejové jakoukoli druhou složkou specifikovanou výše.

Příklady ilustrují kompozice vhodné například pro prevenci odmítnutí transplantátu nebo pro léčení autoimunních onemocnění pomocí podávání 1 až 5 jednotkových dávek/den při dávce 2 až 5 mg/kg na den. Příklady jsou popsány s ohledem na Ciklosporin, ale za použití jakéhokoli makrolidu nebo jiného aktivního činidla se mohou získat ekvivalentní kompozice.

Při vizuální kontrole po zředění tvoří každá kompozice čirou a stabilní mikroemulzi.

Claims

NÁROKY PATENTOVÉ

1) cyklosporin nebo makrolid a nosič obsahující

1. Kompozice ve formě emulzního prekoncentrátu pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje

2) druhou složku vybranou ze skupiny, kterou tvoří (i) triethylcitrát nebo acetyltriethylcitrát, (ii) polyethylenglykolglycerylester .mastné kyseliny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, (iii) glyceryldiester mastné kyseliny obsahující 6 až 16 atomů uhlíku, (iv) glycerylmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, (v) směs mono-, diglyceridú mastných kyselin obsahujících 6 až 16 atomů uhlíku, (vi) propylenglykolmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, (vii) mastné kyseliny a alkoholy, (viii) N-methylpyrrolidon, (ix) glyceroltriacetát, (x) benzylalkohol a »· « • · · • · · · • · ·*·· • · · ·· 9 •

··· 9

99 99

9 9 9

9 9 «

9 9 9

9 9 9.

99 99 (xí) alkylenpolyolether nebo ester,

2) druhou složku vybranou ze skupiny, kterou tvoří (i) triethylcitrát nebo acetyltriethylcitrát, (ii) polyethylenglykolglycerylester mastné kyseliny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, (iii) glyceryldiester mastné kyseliny obsahující 6 až 16 atomů uhlíku, (iv) glycerylmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, (v) směs mono-, diglyceridů mastných kyselin obsahujících 6 až 16 atomů uhlíku, (vi) propylenglykolmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, (vii) mastné kyseliny a alkoholy, (viii) N-methylpyrrolidon, (ix) glyceroltriacetát, (x) benzylalkohol a (xi) alkylenpolyolether nebo ester,

2) druhou složku vybranou ze skupiny, kterou tvoří (i) triethylcitrát nebo acetyltriethylcitrát,

4 4 4

4 4 4 • 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 • 4 4

44 44 44

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 • 4 444 4 4

4 4 4 4

44 4 4 4 4 (ii) polyethylenglykolglycerylester mastné kyseliny obsahující 6 až 10 atomu uhlíku, (iii) glyceryldiester mastné kyseliny obsahující 6 až 16 atomů uhlíku, (iv) glycerylmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, (v) směs mono-, diglyceridů mastných kyselin obsahujících 6 až 16 atomů uhlíku, (vi) propylenglykolmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, (vii) mastné kyseliny a alkoholy, (viii) N-methylpyrrolidon, (ix) glyceroltriacetát, (x) benzylalkohol a (xi) alkylenpolyolether nebo ester,

2) druhou složku vybranou ze skupiny, kterou tvoří

a) (i) triethylcitrát nebo acetyltriethylcitrát, (ix) glyceroltriacetát a druhou složku vybranou ze skupiny, kterou tvoří

b) (ii) polyethylenglykolglycerylester mastné kyseliny obsahující 6 až 10 atomu uhlíku, (iii) glyceryldiester mastné kyseliny obsahující 6 až

16 atomu uhlíku, (iv) glycerylmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, (v) směs mono-, diglyceridů mastných kyselin obsahujících 6 až 16 atomů uhlíku, (vi) propylenglykolmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, (vii) mastné kyseliny a alkoholy, (viii) N-methylpyrrolidon, (x) benzylalkohol a (xi) alkylenpolyolether nebo ester,

2) druhou složku vybranou ze skupiny, kterou tvoří (i)· triethylcitrát nebo acetyltriethylcitrát, (ix) glyceroltriacetát,

2) druhou složku vybranou ze skupiny, kterou tvoří (i) triethylcitrát nebo acetyltriethylcitrát, (ii) polyethylenglykolglycerylester mastné kyseliny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, (iii) glyceryldiester mastné kyseliny obsahující 6 až 16 atomů uhlíku, (iv) glycerylmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, (v) směs mono-, diglyceridů mastných kyselin obsahujících 6 až 16 atomů uhlíku, (vi) propylenglykolmonoester mastné kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, (víi) mastné kyseliny a alkoholy, (viii) N-methylpyrrolidon, (ix) glyceroltriacetát, (x) benzylalkohol a (xi) alkylenpolyolester nebo alkylentriolether obsahující v alkylenové části 3 až 5 atomů uhlíku,

2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje

3) lipofílní složku a

3) lipofilní složku a

4) povrchově aktivní látku, pod podmínkou, že pokud složka 2) (a) obsahuje triethylcitrát, jmenovaná kompozice neobsahuje nebo téměř neobsahuje ethanol a/nebo λ

♦ ·« • ··· • fc·· · • ··· · · ··· • · · • · · (b) obsahuje směs mono-, diglyceridů mastných kyselin obsahujících 8 až 10 atomů uhlíku, jmenovaná kompozice neobsahuje‘ nebo téměř neobsahuje triglycerid mastné kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku.

8. Použití nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že obsahuje cyklosporin nebo makrolid v množství 1 až 15 % hmotnosti kompozice.

9. Použití nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje druhou složku v množství 5 až 50 %, lipofilní složku v množství 5 až 85 % a povrchově aktivní látku v množství 5 až 80 % hmotnosti nosiče.

10. Použití nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že vzájemný poměr cyklosporinu nebo makrolidu, druhé složky, lipofilní složky a povrchově aktivní látky ve jmenované kompozici je takový, že po zředění vodou na poměr 1 hmotnostní díl jmenované kompozice ku 1 až 10 hmotnostním dílům vody spontánně vznikne mikroemulze oleje ve vodě obsahující částice o střední velikosti nižší než 200 nm.

11. Použití nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že cyklosporinem je Cyklosporin A.

12. Použití nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující. se tím, že druhou složkou je Nmethylpyrrolidon.

13. Použití nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je vybraná ze skupiny, kterou tvoří (i) produkty reakce přírodního nebo hydrogenovaného rostlinného oleje a ethylenoxidu a (ii) polyoxyethylensorbitanestery mastných kyselin.

• to • to • · · • toto to · • to toto ·· ·· • · to · · · to • toto · · · · • to to to to to toto to » to · · · · ·· ·· ·· ··

14. Použití nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr cyklosporin nebo makrolid: druhá složka: lipofilní složka: povrchově aktivní látka je 1 : 0,1 až 10 : 1 až 10 : 1 až 10.

15. Použití nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že je dále přítomna hydrofilní další povrchové aktivní látka.

16. Použití nebo kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že hydrofilní další povrchové aktivní látkou je blokový kopolymer polyoxyethylenpolyoxypropylenu.

17. Použití nebo kompozice podle nároků 15 nebo 16, vyznačující se tím, že druhá složka a hydrofilní další povrchové aktivní látka se kombinují v hmotnostním poměru 1 : 0,1 až 5.

18. Použití nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že se použije směs polyethylenglykolu a druhé složky.

19. Použití nebo kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že jev jednotkové dávkovači formě.

20. Způsob snížení proměnlivosti úrovně biologické využitelnosti cyklosporinu nebo makrolidu u pacientů při léčení cyklosporinem nebo makrolidem, vyznačující se tím, že zahrnuje orální podávání orální farmaceutické kompozice podle kteréhokoli z nároků 2 až 19.

21. Způsob orálního podávání farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje orální podávání kom58 • a a • · · • · · · • · ··* · · · • · · · · · · · ···« ··*· • · 9 99 9 9 99 · • · · · · · » ·· ·· 99 99 pozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků pacientovi v případě, že potřebuje léčení cyklosporinem nebo makrolidem.

22. Použití kompozice podle kteréhokoli z nároků 2 až 20 pro výrobu léčiva pro orální podávání pacientovi v případě, že potřebuje léčbu cyklosporinem nebo makrolidem.

23. Použití kompozice podle kteréhokoli z nároků 2 až 20 pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci autoimunního a zánětlivého onemocnění nebo léčení a prevenci odmítnutí transplantátu nebo pro léčení mnohočetné odolnosti proti lékům.

24. Kompozice ve formě emulzního nebo mikroemulzního prekoncentrátu pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje

3) lipofilní složku a

4) povrchově aktivní látku,

5) jeden nebo více antioxidantů vybraných ze skupiny, kterou tvoří askorbylpalmitát, butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluen (BHT) a tokoferoly v množství 0,05 až 1 % celkové hmotnosti kompozice, pod podmínkou, že pokud složka 2) (a) obsahuje triethylcitrát, jmenovaná kompozice neobsahuje nebo téměř neobsahuje ethanol a/nebo (b) obsahuje směs mono-, diglyceridů mastných kyselin obsahujících 8 až 10 atomů uhlíku, jmenovaná kompozice neobsahuje nebo téměř neobsahuje triglycerid mastné kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku.

• · · • · · · • · ···· · · · • fc · ·· ·· fcfcfcfc · • fcfcfc · • · fcfcfc fc · • · fcfc • fc fcfc • · • · fc • · · • · · • · · ··

6. Kompozice podle nároku 5, vyznačuj ící že přítomným antioxidantem je a-tokoferol.

se tím,

7. Použití kompozice ve formě emulzního nebo mikroemulzního prekoncentrátu pro orální podávání při transplantaci ledviny nebo srdce obsahující

3) lipofilní složku a

4) povrchově aktivní látku.

5. Kompozice ve formě emulzního nebo mikroemulzního prekoncentrátu pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje

3) lipofilní složku vybranou ze skupiny, kterou tvoří (i) transesterifikovaný ethoxylovaný rostlinný olej, (ii) smíšené mono-, di- a tri-glyceridy, (iii) propylenglykolmono- a di-estery mastných kyselin a (iv) esterifikované sloučeniny mastné kyseliny a primárního alkoholu

4) povrchově aktivní látku, pod podmínkou, že pokud složka 2) obsahuje triethylcitrát, jmenovaná kompozice neobsahuje nebo téměř neobsahuje ethanol.

4. Kompozice ve formě emulzního nebo mikroemulzního prekoncentrátu pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje

9 9

9 9 9

9 99 99

9 9

99 ·9 ► 9 9

I 9 9

99 99 ► 9 9 « > 9 9 4 •99 99 99 , 9 9 9

9· «

3. Kompozice ve formě emulzního nebo mikroemulzního prekoncentrátu pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje

3) lipofilní složku a

4) povrchově aktivní látku, pod podmínkou, že pokud složka 2) • 4

44 ·

44444 · 4 • 4 · · • 4 · · • · · · * • 4 · ·

44 ·4 (a) obsahuje triethylcitrát, jmenovaná kompozice neobsahuje nebo téměř neobsahuje ethanol a/nebo (b) obsahuje triethylcitrát, acetyltriethylcitrát nebo glyceroltriacetát, není přítomen cyklosporin a/nebo (c) obsahuje směs mono-, diglyceridů mastných kyselin obsahujících 8 až 10 atomů uhlíku, jmenovaná kompozice neobsahuje nebo téměř neobsahuje triglycerid mastné kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku.

3) lipofilní složku a

4) povrchově aktivní látku, pod podmínkou, že pokud složka 2) (a) obsahuje triethylcitrát, jmenovaná kompozice neobsahuje nebo téměř neobsahuje ethanol a/nebo • · · · • · · · «

• · • · « · • · • · · · · · · « · (b) obsahuje směs mono-, diglyceridů mastných kyselin obsahujících 8 až 10 atomů uhlíku, jmenovaná kompozice neobsahuje nebo téměř neobsahuje triglycerid mastné kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku.

4) povrchově aktivní látku, pod podmínkou, že pokud složka 2) (a) obsahuje triethylcitrát, jmenovaná kompozice neobsahuje, nebo téměř neobsahuje ethanol a/nebo ·» (b) obsahuje směs mono-, diglyceridů mastných kyselin obsahujících 8 až 10 atomů uhlíku, jmenovaná kompozice neobsahuje nebo téměř neobsahuje triglycerid mastné.kyseliny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku.