TWI236912B

TWI236912B - Composition in form of emulsion or microemulsion pre-concentrate for oral administration and its uses

Info

Publication number: TWI236912B
Application number: TW088107417A
Authority: TW
Inventors: Michael Ambuhl; Barbara Luckel; Friedrich Richter; Barbara Haberlin; Armin Meinzer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-05-21
Publication date: 2005-08-01
Also published as: CZ20003222A3; EP1059913A1; AR015729A1; WO1999044584A1; EP1354582A2; TW200422057A; BE1012400A5; MY129274A; CN1195495C; HUP0101080A2; GB0021495D0; GB2350791B; CA2322845C; BR9908597A; IL138248A0; CA2322845A1; JP2004189753A; SK13192000A3; FR2853546B1; EP1354582A3

Description

1236912 A7 B7 五、發明說明（本發明係關於一種新穎的製劑組合物，尤其是新穎的製劑組合物，其中的活性成分是難溶的活性劑，例如大環内醋、或是環狀的經聚-N-甲基化十一肽、或環孢子菌素。環抱子菌素亦包括肽環内酯的變體。參見例如GB patent Publications nos. 2 222 770 及 2 2 5 7 3 5 9 A 以及類似的文獻。如讀GB patent publications中所討論，一般而言環孢子菌素（尤其是製劑組合物）非常難於投用，尤其是有穩定性、藥物之生物可利用性、及病人間及病人體内劑量反應之差異性等方面的問題。爲了解決此類及相關的難題，GB patent publication η〇· 2,222,770及2，257,359 A中揭示一種活性成分爲環抱子菌素之製劑組合物’其形式爲乳狀（例如微乳狀）、或乳狀（例如微乳狀）之預濃縮液。此種組合物通常包含1)親水性成分，2 )親脂性成分，及3 )界面活性劑。依據本發明令人驚異的發現内含難溶的活性劑的穩定乳狀（例如微乳狀）、或乳狀（例如微乳狀）之預濃縮液製劑組合物，特別是其具有令人感興趣的生物可利用性且其患者間及患者體内生物可利用性參數之差異性降低，可用至少一種由下列各化合物中選出的成分製成：〇)檸檬酸三乙酯或乙醯基檸檬酸三乙酯、（ii)聚乙二醇脂肪酸甘油酯、（Hi)二脂肪酸甘油酯、（iv)單脂肪酸甘油酯、（v)單、二脂肪酸甘油酉旨I混合物、（VI)單脂肪酸丙二醇酉旨、（vii)脂肪酸及醇類、（Viii)N-甲基吨錢酮、（ix)三乙酸甘油酯、⑴爷基 (請先閱讀背面之注意事項 _裝—— 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4- 1236912

、發明說明（ ^、及Ui)伸:¾基多元醇醚類或醋類，例如聚乙二醇化甘油 @曰，以下稱爲”第二成分”。依據本發明，令人驚異的發現此乳狀（例如微乳狀）系統可 Λ已知技藝相反）由包括在上述所指定之第二成分中任何一種成分製備。本發明之特色之一是提供一種醫藥組合物，其係爲乳狀( 例如微乳狀）之預濃縮液，内含： 1) 難溶的活性劑，及載體介質，内含 2) 第二成分， 3 )親脂成分，及 4)界面活性劑。弟一成分例如： i)杯檬酸三乙酯或乙醯基檸檬酸三乙酯，及/或 i i)聚乙二醇脂肪酸甘油酯，例如單及/或二及/或三脂肪酸醋類：例如C 6 - C〗〇、例如C 8 - C ! 〇、例如含5至1 〇個 [CH2-CH2-〇]單位、例如7個單位、例如Cetiol⑧HE、或 Labrasol® ，及/或 i i i)二脂肪酸甘油g旨：例如C 6 · C i 6、例如C 8 - C i 〇、例如 C8、例如 Sunfat®GDC-N，及 /或 i V)單脂肪酸甘油酯：例如C 6 - c ! 4、例如C 8 - C ! 〇、例如 Imwitor ⑧ 3 0 8、或 Imwitor ⑧310，及/或 V)單、二脂肪酸甘油酯之混合物：例如C6-C】6、例如。8-(^1〇、例如1111〜11:〇1*©742、或€壮卩11111：^]\4€^1，及/或 vi)單脂肪酸丙二醇酯：例如C6-C12、例如CVCu、例本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項Θ寫本頁) _裝 ------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236912 A7 B7 五、發明說明（3 ) 如 Lauroglycol⑧90、Sefsol⑧2 1 8、或 Capryol⑧90，及 /或 v i i)脂肪酸或醇類：例如C 6 - C 2 〇 (飽和或不飽和的單或雙系），例如：油酸、油醯醇、亞油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四規醇、十二燒醇、十烧醇，及/或 v i i i )N -烷基吡咯烷酮：例如：n -甲基吡咯烷酮、例如 Pharmasolve®，及/或 ix)三乙酸甘油酯：例如三乙酸甘油酯，及/或 X)芊基醇，及/或 xi)伸烷基多元醇醚類或酯類：例如聚乙二醇化甘油酯、例如 G e 1 u c i r e ® 4 4 /1 4 0 據此，本發明之特色之一是提供一種口服用的醫藥組合物，其係爲乳狀或微乳狀之預濃縮液，包括： 1) 環孢子菌素或大環内酯，以及載體介質，内含 2) 第二成分，由下列各基團中選出 (i)擰檬酸三乙酯或乙醯基檸檬酸三乙酯， (i i)聚乙二醇C 6 - C〗〇脂肪酸甘油酯， (i i i) 一 C 6 - C i 6脂肪酸甘油酉旨， (i v)單C 6 - C i 4脂肪酸甘油酉旨， (v) 單、二C6-C16脂肪酸甘油酯之混合物， (vi) 丙二醇單c6_c12脂肪酸酯， (vii) 脂肪酸及醇類， (v i i i) N -甲基p比p各垸酮， (i X)三乙酸甘油酉旨， -6- 本紙張尺度顧中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ撕公爱） > ϋ MMMa n iai ϋ ϋULI 隹οιν I tmme i_i atmm 1« ·ϋ I (請先閱讀背面之注音？事項寫本頁) 1236912 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（4 ) (x )爷基醇，及 (x i)伸燒基多元醇醚類或醋類， 3 )親脂性成分，及 4)界面活性劑，其限制條件爲成分2 )係 (a) 由擰檬酸三乙酯組成，該組合物不含或大體上不含乙醇，及/或 (b) 由單、二c8-C1G脂肪酸甘油酯之混合物組成，該組合物不含或大體上不含c6-c12脂肪酸三酸甘油酯。依據本發明，令人驚異的發現環孢子菌素或大環内酯在本發明之第二成分中具有高溶解度，例如約2 〇至約5 〇 %溶解度。例如環孢子菌素或大環内酯於檸檬酸三乙酯中之溶解度約35% 、於Sunfat⑧GDC-N中約33% 、於 L· a u r 〇 g 1 y c ο 1⑧9 0中約4 0 %、於油酸中約4 0 %、於N -甲基 p比洛垸酉同中約5 〇 %、於L a b r a s ο 1中約2 0 %、於十二垸醇中約3 7.5 %、於十四燒醇中約3 7 · 5 %、於S e fs ο 1⑧2 1 8中約 5 0 %、於C e t i ο 1 ® Η E中約3 2 · 5 %、於油醯醇中大於2 〇 %。據此，本發明之特色之一是提供一種口服用的組合物，其係爲乳狀或微乳狀之預濃縮液形式，包括： 1)環孢子菌素或大環内酯，及載體介質，内含 2 )第二成分，其中成分1 )之溶解度約2 0至約5 〇 % 3 )親脂成分，及 4)界面活性劑。較佳之組合物是乳狀（例如微乳狀）之預濃縮液”形式， (請先閱讀背面之注意事項 •裝—— 寫本頁)

^1 ϋ —mm n ^OJI I Βϋ ϋ 1 ϋ I

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236912

五、發明說明（5 =供〇/W(水包油）乳狀’例如微乳狀。不過組合物亦可爲乳 ,〈形式，例如微乳狀’其中另外含有水溶性成分較佳。本次明中乳狀（例如微乳狀）之預濃縮液，，之定義係爲一種組合物，其能在水溶性介質中（例如水）稀釋i : i至i : Μ 倍（例如1 : 10)或口服後在胃液中自發性於地形成乳狀（例如微乳狀）。微乳狀液是一種在熱力學上穩定且含有平均大小少於約 200 nm的分散微粒。一般而言，微乳狀液所含之液滴或微粒其平均直徑小於約150 nm ; 一般小於1〇〇 nm，一般則大於l〇nm，穩定期超過24小時。”微乳狀液，，可爲非濁狀或大m上爲非濁狀，此外當各成分於接觸後可自發的或大體上自發的形成半透明的分散膠體。其它特性可參見上述之

British patent application 2 222 770，其揭示全文在此并入參考文獻。本發明之特色之一是提供一種依據本發明之組合物，該組合物中的環抱子菌素或大環内酯、第二成分、親脂成分及界面活性劑在用水稀釋後（相對比例爲1份重量該組合物比1至1 〇份重量水）即可自發性地形成平均微粒粒度少於 2 0 0 n m之水包油微乳狀液。本發明之另一特色是親脂的組成成分佔載體介質重量之5 至8 5 %，例如1 〇至8 5 % ;較佳者爲1 5至7 0 %重量，更佳者爲20至60 %重量，且最佳者約爲25 %重量。本發明之另一特色是界面活性劑的組成成分佔載體介質本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) 11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236912 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（6 ) 重量之5至80 % ;較佳者爲10至70 %重量，更佳者爲2〇至 6 0 %重量，且最佳者爲約4 〇 %重量。本發明之另一特色是第二成分的組成成分佔載體介質重 I又5至50 %，例如10至50% ;較佳者爲15至4〇 %重量，更佳者爲20至35 %重量。本發明之特色之一是提供一種依據本發明之組合物，内含5至50 %第二成分、5至85 %親脂成分、及5至8〇 %載體介質重量之界面活性劑。活性劑之重量可多至約20%重量之組合物。較佳的活性劑之含量爲1至1 5 %重量之組合物，例如約2至1 〇 %。本發明之特色之一是提供一種依據本發明之組合物，内含之環孢子菌素、或大環内酯含量爲1至15%組合物重量。較佳的難溶活性劑中爲親脂的藥物，例如環孢子菌素或大環内酯。本文中”難溶”意指在2〇Ό下之水溶解度少於i，例如0 · 0 1 %重量/體積。適用於本發明之環孢子菌素爲任何具有醫藥學用途之環孢子囷素，例如免疫抑制劑、抗寄生蟲劑及逆轉多重抗藥性之藥劑（於技藝中爲已知並已説明者），尤其是環孢子菌素 A(以下稱爲Ciclosporin)、環孢子菌素G、[〇-(2_羥基乙基）-(D)Ser]8_Cicl〇sporin、及[3，·去羥基-3，_ 酮基.

MeBmt]1-[Val]2_Ciclosporin。其中以 Ciclosp0rin 較佳。本發明之特色之一是提供一種依據本發明之組合物，其中環孢子菌素是環孢子菌素A。 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) Ί:口，11111111 -9-

1236912 A7 B7 五、發明說明（7 ) 本文中”大環内酯”意指大環内酯，例如具1 2員或更大之内酯環的化合物。尤其是”内醯胺大環内酯’’，即大環上除了内酯（酯類）鍵外另有内醯胺（醯胺）鍵之大環化合物，例如鏈黴菌屬微生物所產生之内醯胺大環内酯，例如納巴黴素、子囊黴素、及FK- 5 06，及其多種衍生物及類似物。此内驢胺大環内酯具有醫藥學性質，尤其是具有抑制免疫及抗發炎的性質。納巴黴素係由吸水鏈霉菌產生的抑制免疫的内醯胺大環内酉旨。納巴Μ素之構造參見Kesseler，H.，et al. ; 1993 ;HcIxl_Chim· Acta ; 76_ : 1 17 。參見，例如，

McAlpine，J.B·，et al·，J· Antibiotics( 1 99 1 ) 44 ： 6 8 8 ; Schreiber, S.L.? et al.? J. Am. Chem.

Soc.(1991) U.3 : 743 3 ; US Patent No· 3 929 992。納巴黴素爲極強效免疫抑制劑，且亦具有抗腫瘤及抗眞菌活性。然而，在醫藥用途上卻基於其非常低及多變的生物可利用性及高毒性而受限。此外，納巴黴素之溶解度低，非常難以配製成穩定的製劑組合物。目前已知有許多納巴黴素衍生物。某些1 6 - Ο -經取代之納巴黴素係揭示於w〇 94/02136，全文内容在此併入參考文獻。40-0-經取代之納巴黴素描述於（例如）US 5 258 389及WO 94/090 1 0(0-芳基及Ο -烷基納巴黴素）；W Ο 9 2 / 0 5 1 7 9 (羧酸酯類）、US 5 118 677(醯胺酯類）、US 5 118 678(胺基甲酸酯）、US 5 100 883(氟化酯類）、US 5 151 413(乙縮醛）、US 5 120 842 (矽烷基醚類）、WO 9 3 / 1 1 1 3 0 (亞甲基納巴黴素及衍生物） -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 _裝—— 寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236912 A7 B7 五、發明說明（8 ) 、WO 94/02136(甲氧基衍生物）、W0 94/02385 及 W0 95/14023(烯基衍生物），全文在此併入參考文獻。32-0- 二氫或經取代之納巴黴素描述於（例如）U s 5 2 5 6 7 9 0，全文在此併入參考文獻。納巴黴素及其構造相似之類似物及衍生物統稱爲，，納巴黴素丨、另一種内醯胺大環内酯是子囊黴素，其中以F κ - 5 0 6及子囊黴素最爲人所熟知，其中許多具有強效之抑制免疫及抗發炎活性。F K 5 0 6爲内醯胺大環内酯之免疫抑制劑係由鏈莓屬（Streptomyces tsukubaensis No 9993 )產生 ° FK5 06 之構造參見 Merck Index，11th ed.( 1 989)中之附件A5。子囊黴素係描述於（例如）uS patent 3,244,592。許多子囊黴素衍生物及FK-506已被合成，包括_化衍生物，例如EP 427 680所描述的33-表-氯-33-去氧基-子囊黴素。子囊黴素、F K - 5 0 6及其構造相似之類似物及衍生物統稱爲’’子囊黴素”。因此大環内酯可爲納巴黴素或0 -經取代之衍生物，其中環己環上之羥基係經ORi取代，其中1^爲羥烷基、氫烷氧基烷基、醯基胺烷基及胺烷基；例如40-0-(2-羥基）乙基-納巴黴素、40-〇-(3_羥基）丙基-納巴黴素、40-〇-[2-(2_ 羥基）乙氧基]乙基-納巴黴素及4 0 - Ο - (2 -乙醯胺基乙基）-納巴黴素。較佳的化合物爲4 0 - Ο - (2 - #呈基）乙基納巴黴素，揭示於 WO 94/090 1 0。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事丨_裝項\5|寫， •I I ^OJ ϋ I ϋ ϋ I 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236912

五、發明說明（9 FK 5 06族化合物之實施例如上述。包括例如fk 5〇6、予囊黴素及其他天然化合物。彼亦包括合成類似物。 ?〖5 06族的較佳化合物揭示於£1> 427 68〇，例如實施例66a亦即33-表-氣-33_去氧基_子囊黴素。其他較佳的化合物則揭示於EP 465 426及EP 5 69 3 3 7，例如Ep 569 3 3 7中實施例7 1之化合物。第二成分可爲i)至xi)中任何之各個成分或由丨）至χί)中其他種、兩種或多種成分組合而成。適用於本發明中之第二成分實施例爲： i)擰檬酸三乙酯或乙醯基擰檬酸三乙酯。彼係分別由檸檬酸及乙醇之酯化反應或擰檬酸及乙醇酯化後用乙酸酐進行乙醯化反應後產生。檸檬酸三乙酯或乙醯基檸檬酸三乙酿可由市面購得，例如商品名爲Citroflex®2或 Citroflex⑧A-2，或醫藥級的檸檬酸三乙酯，（其商品名爲 TEC-PG/N，產自例如Morflex Inc)。尤其適合者爲擰檬酸三乙酯，其分子量爲276,3，比重爲1，135·1，139，折光指數爲1，4 3 9 - 1544 1，黏度（2 5。）爲3 5，2 1^&，測定（無水爲基準）99,0-100,5 % ’最南含水量〇,25 %(Fiedler， Η· P·， "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”，Editi o Cantor Ver 1 ag Aulendorf， Aulendor f5 4 th revised and expanded edition( 1 996)， vol 1， page 371 ; ’’Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd Edition, Editors A. Wade and P. J. W e 11 e r ( 1 9 9 4 )， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項 _裝—— 寫本頁)

-^1 1 ϋ .^1 ϋ 1 一：口 V I I ϋ I ϋ 1 I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236912 A7 B7 五、發明說明（10 )

Joint publication of American Pharmaceutical Association, Washington, USA and The Pharmaceutical Press，London，England, page 540)。 i i)聚乙二醇C 6 - C ! 〇脂肪酸甘油酯。此脂肪酸酯類可包括單及/或二及/或三脂肪酸酯類。此脂肪酸組成可包括鍵長爲 (例如）C s - C ! 〇的飽和及不飽和脂肪酸。聚乙二醇可爲（例如 )5至10個[CHrCHrO]單位’例如7個單位。尤其適合者爲聚乙二醇（7)單可可酸甘油酯，市面上均有出售，例如商品名爲Cetiol®HE ，例如產自Henkel KGaA 。 Cetiol®HE之D.(20。）爲1，05，酸値少於5，皂化値約95 ，羥基値約180且碘値少於5(H_ Fiedler，l〇c cit v〇l 15 page 337)。更適合者爲經轉酯化、聚氧乙基化的辛酸-癸酸甘油醋，其市售商品名爲Labrasol®，例如Gattefossg 1^1)以80—，其酸値最大爲1，|4化値爲9〇-11〇，且破値最大爲 1(H· Fiedler, loc· cit, vol 2，page 880)。 iii)二C0-C16脂肪酸甘油酯。適用於本發明組合物之二甘油酯包括對稱型（即從，α 1 -二甘油酯）及非對稱型二甘油酯（即α，々-二甘油酯）以及其乙醯化的衍生物。彼亦包括均浃甘油自旨（其中脂肪酸成分主要是由單一脂肪酸組成）及混合甘油酯（即其中脂肪酸成分由各種脂肪酸組成）之任何經乙醯基化的衍生物。脂肪酸成分可包括飽和及不飽和脂肪酸，其鏈長例如C6 - c i 6、例如C 8 - C ! 〇、例如C 8。尤其適用者爲辛酸雙酸甘油酯，可由市面購得，例如商品名爲 Sunfat®GDC-N，例如產自 Taiyo Kagaku Co·，Ltd. -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） |裝 ---I--II 訂----I---- (請先閱讀背面之注音？事項寫本頁)

1236912 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -----B7__五、發明說明（Π ) Sunfat®GDC-N，其酸値約〇·3，雙酸甘油酯含量約 7 8 · 8 %，而單酯類含量約8.9 %。 1 ν)單C 6 - C i 4脂肪酸甘油酯。彼係以甘油與植物油酯化反應後經分子蒸餾而產生。適用於本發明組合物之單甘油酯包括對稱型（即單甘油酯）及非對稱型單甘油酯（α _單甘油酯）及其乙醯化的衍生物。彼亦包括均質甘油酯（其中脂肪酸成分主要是由單一脂肪酸組成）及混合甘油酯（即其中脂肪酸成分由各種脂肪酸組成）之任何經乙醯基化的衍生物。脂肪酸成分包括飽和及不飽和的脂肪酸，其鏈長例如c p C 10 。尤其適合者爲辛酸或癸酸單甘油酯，市面上均有出售，例如商品名分別爲lmwitor(g)3〇8或Imwit〇w31()，例如產自〇〇11(16&。例如111^丨1〇1^3 0 8内含至少80%單甘油酯 ’並有以下其它特徵數據：自由甘油最高爲6 %，酸値最高爲3，乞化値爲24 5-265，碘値最高爲i，水含量最高爲1 %。典型者包含1 %自由甘油，9 〇〇/。單甘油酯，7 〇/〇二甘油醋，1% 三酸甘油酯（H. Fiedler，loc cit. vol 1，page 79 8) 〇 v) C 6 - C i6脂肪酸之單、二甘油酯混合物。適用於本發明組合物之混合的單、二-甘油酯包括對稱（即々單甘油酯及α ，“ 1 -二甘油酯）及非對稱型之單及二-甘油酯（即“-單甘油酉旨及α，/?-二甘油酯）及其乙酿化衍生物。彼亦包括相同的甘油酯（其中脂肪酸成分主要是由單一脂肪酸組成）及混合的甘油酯（即其中脂肪酸成分由各種脂肪酸組成）及其任何經乙醯化的衍生物。脂肪酸成分包括飽和及不飽和脂肪酸，鏈

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X ~裝---- (請先閱讀背面之注咅？事項^^寫本頁} Μ « — — — — 111 —

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1236912 五、發明說明（i2 ) 長例如C 8 - C i 0。尤其適合者爲辛酸及癸酸單及二_甘油酯之混合物，市面上均有出售，例如商品名爲Imwitor@742，產自例如C ο n d e a。例如I m w i t 〇 r⑧7 4 2内含至少4 5 %單甘油酯，並有以下其它特徵數據：自由甘油最高爲2 %，酸値最咼爲2，皂化値爲250-280，碘値最高爲i，水最高爲2 /〇(H. Fiedler, L〇c cit? 1，page 798)。更適合者爲含甘油之辛酸/癸酸單/雙酸甘油酯，市面上均有出售，例如商品名爲 Capmul®MCM，產自例如 Abitec c〇rp〇rati〇n 。Capmul⑧MCM具有以下其它特徵數據：酸値最高爲2 5 ，以-單（油酸酯）至少80%，自由甘油最高爲2·5%，碘値最南爲1 ’鏈長分佈：己酸（C6)最高爲3%，辛酸（C8)至少 75%，癸酸（C 1 0)至少10%，月桂酸（c 12)最高爲1 5〇/〇，水分（用卡耳費雪方法）最高爲〇 · 5 %。（製造商所提供之資料 )0 v i)單C 6 - C i 2脂肪酸丙二醇酯類。脂肪酸成分包括飽和及不飽和脂肪酸，其鏈長例如CiC〗2。尤其適合者爲丙二醇辛酸及月桂酸單酯類，市面上均有出售，例如商品名爲

Sefsol®218，Capryol®90 or Lauroglycol®90，產自 Nikko Chemicals Co·， Ltd·或例如

LauroglyC〇l⑧90具有以下其它特徵數據：酸値最高爲8，皂化値200-220，蛾値最高爲5，自由丙二醇含量最高爲 5 %，單酯類含量最高爲9 0 % ; S e fs ο 1⑧2 1 8具有以下其它特徵數據：酸値最高爲5，#呈基値220-280(H. Fiedler， L〇 c ell, vol 2，page 906，製造商提供之資訊）。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I農---I--—丨訂-------- C請先閱讀背面之注咅？事項I寫本頁) -細* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236912 A7 B7 五、發明說明（13 ) v i i)脂肪酸及/或醇類。脂肪酸可由水解各種動物及植物脂肪或油類（例如橄欖油）再將液體酸類予以分離而成。脂肪酸/醇類成分包括飽和及單或二不飽和的脂肪酸/醇類，其鏈長例如C 6 - C 2 〇。尤其適合者爲例如：油酸、油醯醇、亞油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四烷醇、十二烷醇或十烷醇。例如油醯醇，其可由市面購得之商品名爲HD_Eutan〇1⑧v ，產自例如Henke 1 KGaA。油醯醇具有以下其它特徵數據 :酸値最高爲0.1，羥基値約2 1 〇，碘値約9 5，皂化値最高爲1，D·20約0,849，nD20爲1，462，分子量爲268，黏度 (2 0。）約爲3 5 m P a s (製造商提供之資訊）。油酸具有以下其它特徵數據··分子量爲282,47，D.2G爲0,895，nD20爲 1，45823，酸値爲195-202，碘値爲85-95，黏度（25。）爲 26 mP a s (Η. Fiedler, Lo c c i t. vol 2，page 1112 ; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1 〇 c . c i t page 325) ° v i i i) N -烷基吡咯烷酮。尤其適合者爲例如n -甲基_ 2 ·吡洛纪酮’其可由市面購得之商品名爲PharmasolveTM，產自例如 International Specialty Products(ISP)。甲基峨咯烷酮具有以下其它特徵數據：分子量爲99，丨，D.25 爲1，〇 2 7 - 1，〇 2 8，純度（G C之面積％)(包括甲基異構物）至少爲 99.85 % (H. Fiedler，loc cit· vol 2，page 1〇〇4，製造商提供之資訊）。 ix)三乙酸甘油酯或（1，2,3)-三乙酸甘油酯。彼可由甘油與乙酸酐之酯化反應而形成。三乙酸甘油酯市面上均有出 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 »裝 i 寫本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236912 A7 B7 五、發明說明（14 ) 售，例如商品名爲Priacetin® 1580，產自Unichema International，或 Eastman Triacetin，產自 Eastman，或產自Courtaulds Chemicals Ltd。三乙酸甘油酉旨具有以下其它特徵數據：分子量爲218,03，〇.2()，3爲1,159-1，163，nD2G 爲 1，43 0- 1，434，水含量最高爲 0.2 %，，黏度（25°)爲17.4 mPa s，酸値最高爲0.1，皂化値約766-774，三乙酸甘油酯至少含97 %。（H. Fiedler，loc cit· ν ο 1 2，page 1 5 80 ; Handbook of Pharmaceutical

Excipients，Loc. cit· page 534，製造商提供之資訊）。 χ)芊基醇。彼可由苄基氣化物與碳酸鈉或碳酸鉀蒸餾而成。爷基醇可由市面購得，產自例如Merck。爷基醇具有以下其它特徵數據：分子量爲1〇8，14，D·爲1，〇43-1，〇49 ，nD 爲 1，538麵1，541 0 (H· Fiedler， loc cit, vol 1， page 2 3 8 ; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit· page 35)° X i )伸烷基多元醇醚類或酯類。適合者爲C 3 · 5伸烷基三元酉手’尤其疋甘油、酸類或g旨類。適當的C 3 - 5仲燒基二元醉醚類或醋類包括混合醚類或酯類，即成分包括其他醚類或酯類成分，例如C 3 · 5伸烷基三元醇酯類與其他單元、二元或多元醇之轉酯化反應產物。尤其適用之伸燒基多元醇醚類或酯類爲混合的C 3 _ 5伸燒基二元醇/聚-(C 2 _ 4伸燒基）乙二醇脂脉敗醋類’尤其疋混合甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂防酸酯類。依據本發明的特別適合之伸燒基多元醇醚類或酯類包括 -17· 本紙張尺錢财國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注音？事項^^|寫本頁) - I I-----訂---I----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236912 A7 B7 五、發明說明（15 ) 由甘油酯（例如三酸甘油酯）與聚-(C2_4伸烷基）乙二醇類（例如聚-乙二醇類）及視須要選用的甘油經轉酯化反應的產物。此轉酯化反應之產物一般係在聚-(c_2_4伸烷基）乙二醇（例如聚乙二醇）及視須要選用的甘油存在下將甘油酯（例如三故甘油S旨）醇解而成的（即將甘油S旨以轉g旨作用形成聚伸燒基乙一醇/甘油成分，即經聚·伸燒基乙二醇解/甘油解）。一般而言，含上述成分（甘油酯、聚伸烷基乙二醇及視須要選擇的甘油）之反應要在昇高的溫度、惰氣壓及持續攪拌之下進行。較佳的甘油酯爲脂肪酸三酸甘油酯，例如（C丨G _ 2 2脂肪酸）二酸甘油酯，包括天然及氫化的油類，尤其是植物油。適當的植物油包括，例如橄欖油、杏仁油、花生油、椰子油、棕櫚油、大豆油及小麥胚芽油，尤其是富含（C1218脂肪酸）酯類殘基之天然或氫化油。較佳的聚伸烷基乙二醇材料是聚乙二醇，尤其是聚乙二醇，其分子量介於ca.500至ca.4,000，例如介於ca.l，000 至 ca.2,000。適當的伸烷基多元醇醚類或酯類由C3_5伸烷基三元醇酯類（例如各種相對量之單、二·及三-酯類）及聚（C2_4伸烷基）乙二醇單及二-酯類，與少量之自由C3_5伸烷基三元醇及自由聚-(C 2 _ 5伸燒基）乙二醇之混合物組成。如前述所言，較佳的伸烷基三元醇部份爲甘油基；較佳的聚伸烷基乙二醇部份爲聚乙二醇，尤其是分子量介於ca.500至ca.4,000 ; 且較佳的脂肪酸部份爲C 1 〇 _ 2 2脂肪酸酯類殘基，尤其是飽和 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注音？事項裝--- 寫本頁) 11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236912 A7 ------B7 ----------- 五、發明說明（I6 ) 的C 1 G - 2 2脂肪酸S旨類殘基。尤其適合之伸烷基多元醇醚類或酯類可另外定義爲由天然或氫化植物油及聚乙二醇以及（視須要選擇的）甘油經轉酯化反應之產物；或内含或組成成分爲單、二-及三脂肪酸甘油酯及聚乙二醇單及二 CiQ_22脂肪酸酯（視^ 選用，並含少量之（例如）自由甘油及自由聚乙二醇）之組合物0 與上述定義相關的較佳植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部份及脂肪酸部份則如上文中所提出。上述化合物中，尤其適於本發明用途之伸烷基多元醇醚類或酯類爲已知，且可由市面購得之商品名爲Gelucire®，產自例％Gattef()ssg ，尤其是以下之產品 a) Gelucire ⑧ 33/01，m.p. = ca.3 3 -3 8 °C，包化値= ca.240/260 ； b) Gelucire ⑧ 35/10，m.p· = ca.29-34 °C，包化値= ca.1 20- 1 40 ; c) Gelucire®37/02，m.p. = ca.34-4〇°C，包化値= ca.200-220 ； d) Gelucire⑧42/12，m.p· = ca.41-46°C，包化値= ca.95-115 ; e) Gelucire⑧44/14’m.p. = ca·42-46。C，色化値 = c a . 7 5 - 9 5 ； f) Gelucire⑧46/07，m.p. = ca.47-52 °C，包化値= ca.125-145 ； -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ · I I ϋ ϋ ϋ ΙΒΙΜ Μ·· I MB ·Β (請先閱讀背面之注咅？事項t寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 g) Gelucire ⑧ 4 8/09，m.p. ca.1 0 5 - 1 2 5 ； h) Gelucire ⑧ 50/02，m.p. ca.180-200 ； i) Gelucire®50/13，m.p. c a · 6 5 - 8 5 ; j) Gelucire®53/10，m.p. ca.95- 1 15 ; k) Gelucire®62/05，m.p. ca.70-90. 上述（a)至i)的產品酸値最高均爲2。產品（k)之酸値最高爲5。上述產品（b)、（〇及（]〇至』）之碘値最高爲3。產品（3 之碘値最咼爲8。產品（d)及（e)之碘値最高爲5或2。產品 (k)之碘値最高爲1 〇。一般以碘値最高爲2之伸烷基多元醇醚類或酯類爲較佳。因此本發明組合物亦可用此定義之伸烷基多元醇醚類或酯類的混合物。 9 Gelucire⑧產品是具有兩性特性的惰性半固體蠟狀材料。可由其熔點及其HLB値確認。大多數之Gelucire⑧是飽和的聚乙二醇化甘油酯，其係由天然氫化植物油與聚乙二醇進行聚乙二醇解而成。其係由單、二·及三-甘油酯以及單及二-脂肪酸酯類之聚乙二醇之混合物組合而成。尤其適合者爲Gelucire⑧44/14，其熔點爲44°C，HLB爲14。其係由經氫化的棕櫚仁及/或棕櫚油與聚乙二醇1 5 〇〇之反應衍生

C a . 4 7 - 5 2 〇C

c a · 4 8 · 5 2 〇C

c a . 4 6 - 4 1 〇C

c a . 4 8 - 5 3 °C

c a · 6 0 - 6 5 〇C 皂化値皂化値皂化値皂化値皂化値 ^--------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項^^寫本頁) 1:

-20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1236912 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（18 ) 而成。其由大約2 0 %單、二及三酸甘油酯，7 2 %單及二_ 脂肪酸酯類之聚乙二醇1 500及8%自由聚乙二醇15〇〇組成。GeluCire®44/14 之脂肪酸分佈如下：4_1()c：8、3-9Ci〇、40-5 0Cl2 、14_24Cl4 、4_14Ci6 、5_i5Ci8 。

Gelucire⑧44/14具有以下其它特徵數據：酸値最高爲2，碘値最高爲2，色化値爲79-93，羥基値爲36-56，過氧化物値爲最高爲6，鹼雜質最高爲8〇，水含量最高爲〇.5〇，自由甘油含量最鬲爲3，單甘油酯含量爲3〇_8〇。（H Fiedler·，L〇c cit? vo 1 1，p age 6 7 6 ;製造商所提供之資訊）· 雖然由上述選出之任何醫藥學上可接受的成分均可用於本發明之組合物，但以某些成分較佳者。其中包括檸檬酸三乙酯、乙醯基擰檬酸三乙酯、甲基吡咯烷酮、三乙酸甘油醋、字基醇、Ceti〇l⑧HE、油酸、或伸烷基多元醇鍵類或醋類，例如聚乙二醇化甘油酯。更佳者爲檸檬酸三乙醋、乙醯基擰檬酸三乙酯、N甲基吡咯烷酮、爷基醇 Cetiol⑧HE、或油酸。據此，本發明之特色之一是提供一種依據本發明之組人物，其中第二成分係由下列各基團中選出 " (i)檸檬酸三乙酯或乙醯基擰檬酸三乙酯， (Π)聚乙二醇(：6-(：10脂肪酸甘油酯， (i i i)脂肪酸及醇類， (i v) N _甲基p比洛燒酮， (v)三乙酸甘油酯， -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） |裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項^^寫本頁> X:

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五、發明說明（I9 (v i)字基醇，及 (i)伸烷基多元醇醚類或酯類。 ^發明之特色之一是提供一種依據本發明之組合物，其中=二成分是擰檬酸三乙酯或N—甲基吡咯烷酮。 ’、第二成分亦可包含親水性的共同成分，例如由下列各化 τ選出· Transcutol(其分子式爲^^-⑴· (ch2)2]2_oh)、Giyc〇fur〇i(即四氫呋喃甲基醇聚乙二醇醚及丨，2_丙二醇。第二成分可進一步包括親水性的共同成=，例如低鏈烷醇（例如乙醇）。此類共同成分一般可用以部分替代第二成分中的其他成分。組合物中使用乙醇雖非必要，但在以組合物製成軟明膠、封包形式時有其特別優點。此係因其能改進儲存的特性，尤其能使封包製程後活性劑發生沈澱的風險降低。用乙醇或某些其他共同成分作爲第二成分的添加成分可延長保存期限的穩定性。本發明之另特色疋乙醇佔〇至60%第二成分之重量；較佳爲2〇至約5 5 %重量，更佳者約4 〇至5 〇 %重量。第二成分中亦可包括小量聚乙二醇液體。 GB 2 222 770 A中揭示了各種適用於本發明之親脂成分。親脂成分的典型實施例爲： (i)中等鏈長之脂肪酸三酸甘油酯，例如C6_C12、例如 Migly〇l®8 1 2，及/或 (i i)混合的單、二、三-甘油酯，例如C 6 - C 2。、例如 c 16 - C 丨 8、例如 M a i s i n e ®，及 / 或 (iii)經轉酯化的乙氧化植物油，例如Labrafll⑧，及/或 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) «裝寫士訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236912

五、發明說明（2〇 ) △ (^)單脂肪酸丙二醇酯類，例如（:14_0:18、例如羥基硬脂酸丙二醇酯、異硬脂酸丙二醇酯、蓖麻油酸丙二醇酯、硬脂酸丙二醇酯，及/或 (V)二脂肪酸丙二醇酯類，例如C6-C2〇、例如、例如二辛酸丙二醇酯、例如Μ44〇1φ84〇、或二月桂酸丙二醇酯，及/或 (Vi)經酯化的脂肪酸化合物及一級醇，例如c8-c2G脂肪臥及C 2 - C 3醇類，例如亞油酸乙酿，及/或 (v i i)單及/或二-甘油酯，例如以（例如）單c ^ 8脂肪酸甘油酉曰爲主要成分之單及二-甘油醋（例如GMOrphic®-80或 Tegin®0)之混合物。車父佳的親脂性成分爲中等鏈長之脂肪酸三酸甘油酯、混合的單、二、三-甘油酯及經轉酯化的乙氧化植物油。據此，本發明之特色之一是提供一種依據本發明之組合物，其中親脂成分係由下列各基團中選出（i)中等鏈長之脂肪酸三酸甘油酯，（i i)混合的單、二_、三_甘油酯，及（丨i i) 經轉酯化的乙氧化植物油。親脂成分的另一特色是包含中等鏈長之三酸甘油酯及/或早及一》-甘油自旨或其混合物。選用中等鏈長脂肪酸三酸甘油酯中作爲親脂成分時，可採用含有6至1 2 (例如8至1 0)個碳原子之飽和脂肪酸三酸甘油酯。適當的中等鏈長脂肪酸三酸甘油酯爲已知，可由市面購得的商品名有 Acomed®、Myritol®、Captex®、 Neobee(DM 5 F、Mig 1 y o 1 ⑧8 1 0、Mig 1 y o 1 ② 8 1 2、 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐1 (請先閱讀背面之注音？事項 «裝 mmmrnw — ·ϋ I ·ϋ 一一OJI 1 ϋ n I 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236912 A7 B7 五、發明說明（21 )

Miglyol ⑧ 818、Mazol ⑧、Sefsol ⑧ 860、Sefsol ⑧ 870 ; 以1^§4〇他8 12爲最佳。！^§4〇1@8 12係份化椰子油，内含辛酸-癸酸三酸甘油酯，其分子量約520道耳頓。脂肪酸組合物=C 6者最高約3 %、C 8約5 0至6 5 %、C i 〇約3 0至 4 5 %、C ! 2最高5 % ;酸値約0 . 1 ;皂化値約3 3 0至3 4 5 ;碘値最高爲 1。Miglyol®812 可購自 Condea。Neobee ㊣ Μ 5 F係由椰子油製成的份化辛酸-癸酸三酸甘油酯；酸値最高爲0 · 2 ;皂化値約3 3 5至3 6 0 ;碘値最高爲0.5，水含量最高爲 0.15〇/〇，D·20 爲 0,93 0-0,960，nD20 爲 1，44 8- 1，451( 製造商提供之資訊）。Neobee⑧Μ 5 F可購自Stepan Europe。此類三酸甘油酯係描述於F iedler，Η · P ., loc cit，全文内谷在此幷入參考文獻。本發明的另一特色是單甘油酯宜約含2 5至約5 0 %，以親脂性成分之總重計。更佳者含約3 〇至約4 〇 % (例如3 5至 40%)之單甘油酯。本發明之另一特色是二甘油酯宜約含3 〇至約6 〇 %，以親脂性成分之總重計。更佳者含約4〇至約55%(例如48至 5 0 % )之二甘油酯。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本發明之另一特色是適合的三酸甘油酯含至少5 %、但少於約2 5 % ’以親脂性成分之總重計。更佳者含約7 · 5至約 2 0 % (例如約9至1 2 %)之三酸甘油酯。適萬的 >昆合單、二-，三·甘油酯爲已知、且可由市面購得的商品名爲Maisine⑧，產自Gattef0ssi。其係爲玉米油 .24· A7 1236912 _____Β7_ 五、發明說明（22 ) 及甘油經轉酯化反應之產物。此產物主要由單、二·及三-亞油酸及油酸甘油酯與少量的十六酸及硬脂酸單、二·及三-甘油酯（玉米油本身含亞油酸c a · 5 6 %重量、3 0 %油酸、 ca· 10%十六酸及ca.3%硬脂酸成分）組成。其物理特性爲 :自由甘油最咼爲1 〇 %、單甘油酿c a · 4 0 %、二甘油酉旨 ca.40%、三酸甘油酯ca· 10%、自由油酸含量ca· 1%。其物理特性爲：酸値最高爲2，琪値爲8 5 _ 1 0 5，皂化値爲 150-175，礦物酸含量=〇。Maisine®脂肪酸含量一般爲 :棕櫚酸c a · 1 1 %、硬脂酸c a · 2 · 5 %、油酸c a · 2 9 %、亞油 feica.56%、其他ca.l.5%(H. Fiedler，1 o c c i t v。1 2 page 95 8 ;製造商提供之資訊）。本發明之另一特色是親脂成分可另外包含例如醫藥學上可接受的油’以含不飽和成分例如植物油或魚油較佳。親脂成分可另外包含適合之經轉酯化的乙氧化植物油，例如得自各種天然植物油（例如：玉米油、仁油、杏仁油、磨堅果油、橄欖油、大豆油、向日葵油、紅花油及棕櫚油、或其混合物）與聚乙二醇（平均分子量2〇〇至8〇〇)在適當的催化劑存在下反應。此類製程爲已知且實施例描述於 Patent 3 2 8 8 824。以經轉醋化的乙氧化玉米油特佳。經轉酯化的乙氧化植物油爲已知並可由市面購得的商品名爲 Labrafil®(H. Fiedler，La_£^lL，vol 2, page 88〇) 。實例爲LabrafiKDM 2125 CS(得自玉米油，其酸値少於約2，Μ匕値爲155至175，HLB値爲3至4，碘値爲9〇至 110)、及LabrafiKDM 1 944 CS(得自核仁油，酸値爲約2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X ； (請先閱讀背面之注意事項裝— 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25-

1236912 五、發明說明（23 ) ，包化値爲145至175，碘値爲60至90)。亦可使用 Labrafil®M 2130 CS(C12_〗8甘油酯及聚乙二醇之經轉酯化反應產物，熔點約3 5至40 °C，酸値爲少於約2，皂化値爲185至200，碘値爲少於約3)。較佳的經轉酯化的乙氧化植物油是Labrafil®) Μ 2125 CS，可購自例如 Gattefoss6，Saint-Priest Cedex，法國。本發明另外使用之適合的親脂成分是（例如）丙二醇單及二 -脂肪酸酯類，例如二辛酸丙二醇酯（已知且可由市面購得之商品名爲 Migly〇l®840，產自例如Condea ; H. Fiedler —-乂“，vo1 2，page 1 00 8)或二月桂酸丙二醇酉旨、丙二醇羥基硬脂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、月桂酸丙二醇醋、蓖麻油酸丙二醇酯、硬脂酸丙二醇酯等（Fiedler，1〇c g±L·，2，ρ· 1 277 ff” 脂肪酸與一級醇的酯化產物也可作爲其他種親脂成分。包括8至20個碳原子之脂肪酸與2至3個碳原子之一級醇的酯化產物，例如：肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞油酸乙酯、油酸乙酯等，以亞油酸與乙醇的酯化產物特佳。親脂性成分的另一特色是使用單及/或二·甘油酯。單及/ 或二-甘油酯是單及二-脂肪酸甘油酯類的混合物，其中單甘油酯含量至少爲（例如）4 0 %。以含單C 1 8脂肪酸甘油酯爲其主要的成分之單及二甘油酯較佳。此化合物可由市面購得之商品名爲 GMO®AVI(Croda Co.)、ATMOS⑧300(ICI Co·) 、GMOrphic ⑧-80(Eastman Co.) 、Tegin ⑧ O (Goldschmidt Co·)等，例如 GMOrphic®-80(單油酸甘 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) < ! II I I I 訂 i I I I--- (請先閱讀背面之注咅？事項t寫本頁}

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236912 A7 B7 五、發明說明（24 油酯）具有以下其它特徵數據：單甘油酯含量至少爲94%， C18:l含量至少爲75% ，過氧化物値最高爲2.5，C18: (請先閱讀背面之注音2事項HI寫本頁) 2 + C18 : 3 最高爲 15%，C16 : 0 + C18 : 0 + C20 : 0 最高爲1 0 %，水最高爲2 %，酸値最高爲3，碘値爲6 5 - 7 5 ’包化値爲1 5 5 - 1 6 5，自由甘油最高爲1 〇/〇,羥基數爲3 0 0 - 3 3 0(製造商提供之資訊）。Tegin⑧〇(甘油基油酸酯）具有以下其它特徵數據：單甘油酯含量爲5 5 - 6 5 %，過氧化物値最高爲10，水含量最高爲1%，酸値最高爲2，碘値爲7〇76 ’色化値爲1 5 8 _ 1 7 5，自由甘油最高爲2 %，（製造商提供之資訊）。單/雙酸甘油酯之濃度一般爲載體介質或親脂成分之5 _ 1 0 %重量（例如以組合物計）。

本發明之另一特色是在本發明組合物中，任一上述之親脂成分（例如油類）可單獨或組合的作爲親脂成分。當使用任何中等鏈長之三酸甘油自旨及單及二-甘油酯混合物^爲親脂性成分時，混合比例爲1 : 0·^，較佳者爲i : 〇 U

重量計）。 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在本發明的醫藥組合物中，本發明之另一特色是親脂成分對環孢子菌素的組成比例較佳者爲b1〇 :丨，更佳者^2 6 : 1 (以重量計）。本發明中使用之適合的界面活性劑之實施例爲·· i)天然或經氫化海捏油與環氧乙燒之反應產物。天柄氫化海狸油可與環氧乙烷反應（莫耳比 …、 1 · ^ i 1 ·· 6 0、，可選擇性的自產物中去除聚乙二醇成飒刀帀面上可購得 .27. 本紙張尺度適用中關家標準（dsJS)A4規格⑽X 297公爱 1236912 A7 B7 五、發明說明（25 ) 多種此類之界面活性劑。以商品名爲Cremophor⑧之聚乙二醇·氫化海狸油尤爲適合。尤其適合者爲 Cremophor⑧RH 40，其皂化値爲約50至60，酸値少於約 1，水含量（Fischer)少於約 2%，nD60 約 1.45 3 至 1.457 ，HLB約14至16 ;及Cremophor⑧RH 60，其皂化値約 4 0至5 0，酸値少於約1，碘値爲少於約1，水含量 (Fischer)約 4.5 至 5.5%.，nD60 約 1.453 至 1.45 7，HLB 約 15至17。特佳的產物爲Cremophor®RH40。適合之聚乙二醇海狸油如商品名爲Cremophor®EL，其分子量（以蒸氣滲壓測量法測得）約1 6 3 0，皂化値爲約6 5至7 0，酸値爲約2，石典値爲約2 8至3 2，n D 2 5約1 · 4 7 1 〇亦可使用相似或相同之產物，這些係商品名Nikkol®(例如 Nikkol®HCO-40 及 HCO-60) 、Map eg⑧（例如

Mapeg®CO-40h)、Incrocas®(例如 Incrocas®40)、

Tagat®(例如聚氧伸乙基脂肪酸甘油酯類，例如 Tagat⑧RH 40 ;及Tagat®TO，聚氧伸乙基甘油-三元醇 eate ，HLB 値爲 1 1 · 3 ; Tagat⑧RH 4 0 爲較佳）及 Simulsol OL-50(PEG_40海狸油，皂化値爲約55至65，酸値爲最高爲2 ’破値爲25至35，水含量最高爲8%，HLB 約13，產自Seppic)。此類界面活性劑於Fiedler {〇q c i t ·中有進一步的説明。 i i)聚氧伸乙基-山梨糖醇酐-脂肪酸酯類，例如單及三_月桂基、棕櫚基、硬脂基及油St S旨類爲已知，可由市面賭得之商品名爲 Tween⑧（Fiedler，loc. cit. p 1 6 1 5 ff)，包 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項裝------ 寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236912 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（26 括產物Tween® 2〇 [聚氧伸乙基（20)山梨糖醇酐單月桂酸酯]、 21 [聚氧伸乙基（4)山梨糖醇酐單月桂酸酯]、 4 0 [聚氧伸乙基（2 0 )山梨糖醇酐單棕櫚酸酯]、 6〇 [聚氧伸乙基（20)山梨糖醇酐單硬脂酸酯]、 65 [聚氧伸乙基（20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯]、 8〇[聚氧伸乙基（20)山梨糖醇酐單油酸酯]、 81 [聚氧伸乙基（5)山梨糖醇酐單油酸酯]、 85 [聚氧伸乙基（20)山梨糖醇酐三元醇酯]。此類型之特佳產物爲Tween®40及Tween⑧80。 1 i i)聚氧伸乙基脂肪酸酯類，例如硬脂酸聚氧伸乙酯爲已知’且可由市面講得之商品名爲My rj⑧（Fiedler，1 〇 c . 二，1，ρ· 1 042)。此類型之特佳產物爲Myrj®52，D 25 、、勺1 · 1 ’溶點約4 0至4 4 C ’ H L B値爲約1 6 · 9，酸値爲約〇至 1，皂化反應數約2 5至3 5。 iv) 聚氧伸乙基-聚氧伸丙基共聚物及嵌段共聚物、聚氧雜聚合物，例如已知及可由市面購得之商品名爲plur〇nic(g)， Emkalyx®(Fiedler，lo c . cit·· 1，p . 1 2 0 3 )。此類型之特佳產物爲Pluronic®F68(聚氧雜聚合物188)，熔點約52 °C ’分子量約6 8 0 0至8 9 7 5。此類型之更佳產物爲

Synperonic⑧PEL44(聚氧雜聚合物124)。 v) 二辛基鈉磺酸基琥珀酸酯現有已知且可由市面購得之商口口名爲 Aerosol OT⑧’例如產自 American Cyanamid Co.(Fiedler, loc· cit·，1? p. 1 1 8 )或二 _ [ 2 -乙基己基] -29- f紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐] -- |裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注咅？事項1寫本頁) Μ

1236912 A7 B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明說明（27 '琥轴酸酯（Fiedler，loc. cit …h ρ· 487)。 νΟ磷脂質，尤其是卵磷脂（Fiedler，loc. 2 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 9 1〇，1184)。適當的卵磷脂包括（尤其是）大豆卵嶙脂： V10山梨糖醇酐脂肪酸酯類，例如單^^ s脂肪酸山梨糖醇肝醋類、或三Cl2-ls脂肪酸山梨糖醇酐酯類現有已知且可由市面購得之商品名爲S p a η ®，產自例如I c I。此類型之特佳的產物例如Span®20(山梨糖醇酐單月桂酸鹽）或 SPan⑧80(山梨糖醇單油酸酯）（Fiedler，1 〇 c ·。i t 2 P. 1 43 0 ; Handbook of Pharmaceutical Excipients， page 473 ) 0 viii)聚氧伸乙基單飽和ClG至CM酯類，例如經Cl8取代（例如羥基）的脂肪酸；例如1 2羥基硬脂酸p e G酯類，例如 P E G (約例如6 0 〇 - 9 0 0，例如6 6 0道耳頓M W )、例如 SolutoKDHS 15 ，產自 BASF， Ludwigshafen,

Germany 〇 i x)聚氧伸乙基燒基醚類，例如C ! 2至C丨8醇類之聚氧乙二醇醚類，例如聚氧基2 -、1 0 -或2 0 -鯨蠟基醚類或聚氧基 4 -或23 -月桂基醚類、或聚氧2-、10 -或20 -油醯醚類、或聚氧基2 -、1 〇 _、2 0 -或1 0 0 -硬脂基醚類，現有已知且可由市面購得之商品名爲B r ij⑧，產自例如I C I。此類型之特佳產物爲，例如Brij®35(聚氧基23月桂基醚類）或Brij⑧98( 聚氧基 2 0 油醯醚類）（F i e d 1 e r，10 c . c i t · · 1，p p · 2 5 9 ; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 10_cit., page 367)° -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1236912 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28 ) 可使用之相同產物爲聚氧伸乙基-聚氧丙二基-烷基_類，例如C ! 2至C i 8醇類之聚氧伸乙基-聚氧丙二基-醚類，例如 ?^氧乙締基- 20 -聚氧丙二基-4-絲壤基酸類，其爲已知並可由市面購得之商品名爲Nikkol PBC⑧34，產自例如Nikk〇 Chemicals Co·，Ltd.(Fiedler，1 o c . c i t v o 1 o ^ " — ·厶，ΡΡ· 1239) ° x)水溶性生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯類（TPGS)，例如含聚合數 ca 1000，例如產自 Eastman Fine Chemicals

Kingsport, Texas，USA 0 x i)聚甘油脂肪酸酯，例如2至2 0，例如1 〇個甘油單位。脂肪酸成分包括飽和及不飽和脂肪酸，其鏈長例如c 8 _ c u 。尤其適合者爲（例如）十甘油基單月桂酸酯或十甘油基單肉豆蔻酸酯，其爲已知並可由市面購得之商品名分別爲 Decaglyn ⑧ I-L 或 Decaglyn ⑧ I_M，產自例如 Nikko Chemicals C.? Ltd(Fiedler? 1 o c. c i t Ί vol. 2, pp 1 22 8) 〇 xii)聚乙二醇脂肪酸甘油酯。此脂肪酸酯類包括單及/或二及/或三脂肪酸酯類。脂肪酸成分包括飽和及不飽和脂肪酸，其鏈長例如Cu-Ch。聚乙二醇含有例如丨〇至4〇個 [CH2-CH2-0]單位，例如15或30單位。尤其適合者爲聚乙二醇（1 5 )單硬肪酸甘油酯或聚乙二醇（丨5 )甘油基單油酸酯，市面上均有出售，例如商品名分別爲T G M S⑧-1 5或 TGMO⑧-15，例如產自 Nikko Chemicals Co.，Ltd.

Further。適合者爲聚乙二醇（30)單油酸甘油酯，市面上均 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -裝---I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

五、發明說明（29 ) 有出售，例如商品名 G〇ldschmidt(H. Fiedler, 1 5 0 3 )。爲T a g a t⑧Ο ，例如產自 L〇£__cit_? vol. 2，p. 1502- 口 xu 〇類固醇及其衍生物，例如膽固醇及其衍生物，尤並疋植物=醇，例如產物包括谷留醇、菜剛_醇％氧乙;^加合物’例如大i類固醇及其衍生物，例口聚乙二醇類固醇’例如聚乙二醇植物類固醇或聚乙二醇大"'朋醇。聚乙：醇爲例如1G至4G個[CH2.CH2-〇]單位例如25或30早位。尤其適合者爲聚乙二醇（叫植物類固醇1面上均有出售，例如商品名爲Nikk〇1 Βρ__3〇，例如產自Nikk。Chemieals c。，Ud，更適合者爲聚乙 -醇（25)大豆類固醇，市面上均有出售，例如商品名爲

Gener〇1®122E25，例如產自 Henkel(H - ^ vol. 1 ? p. 6 80) 〇其所使用的界面活性劑可爲含有涉及製備過程中之副產物或其未反應的起始產物之複合混合物，例如以聚氧乙基化反應製備成之界面活性劑可含有其他副產物，例如聚乙二醇。 / 較佳的界面活性劑其親水性-親脂性平衡（Hlb)値在8至 17。以HLB値在HLB値之平均値者較佳。較佳的界面活性劑宜選用親水性-親脂性平衡（HLB)値至少 1 0，例如 C r e m 〇 p h 〇 r 〇本發明之特色之一係提供一種依據本發明之組合物，其中界面活性劑係由下列各化合物中選出⑴天然或經氫化植 -32- 1236912 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（3〇 ) 物油與環氧乙烷之反應產物，及（ii)聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯類。較佳的第二成分、親脂成分及界面活性劑之相對比例應取在於標準二相圖之微乳狀’’區域中者。如此所形成的組合物是高穩定性微乳狀之預濃縮液，在加水後形成平均粒度<200 nm的微乳狀液。標準三相圖，例如相位圖，可用常見的方法製作，描述於例如 GB patent publication ηο· 2 222 770 或 WO 96/13273 〇本發明之另一特色是，本發明係關於環孢子菌素或大環内酯之製劑，其中包含 1) 以環孢子菌素或大環内酯作爲活性成分； 2) 上述之第二成分； 3 )由下列各基團中選出一種或兩種或多種之混合物作爲油類成分：脂肪酸及一級醇的酯化產物、中等鍵長之脂肪酸三酸甘油酯及脂肪酸單甘油酯，及 4)界面活性劑’其HLB(親水性的_親脂的平衡）値爲8至 17，例如明膠殼中含聚乙二醇及丙二醇作爲塑化劑。本發明之另一特色係提供環孢子菌素或大環^酯製劑，其組合物包含1 )以環孢子菌素或大環内酯作爲活性成分，及2)上述的第二成分。雖然組合物中可使用任何選自上述各化合物之醫藥學上可接文的成分作爲第二成分，但某些成分爲較佳i彼包括 Snnfat®GDC_N、LaUroglyC〇l®9〇、油醯醇、油酸、伸 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）' -- (請先閱讀背面之注意事項讓 ϋ fcn i-i ammmK l a B^i IK I ϋ ϋ 1 I 寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236912 A7 --------B7 五、發明說明（31 ) 烷基多元醇醚類或酯類，例如聚乙二醇化甘油酯。一據此，本發明另一特色係提供環孢子菌素或大環内酯製劑’其所包括之組合物含有 1)以環孢子菌素或大環内酯作爲活性成分，及2)第二成分，彼係選自 (i) 一 C6_C16脂肪酸甘油酯、 (1〇單06-(：12脂肪酸丙二醇酿類、 (iii) 脂肪酸及醇類，及 (iv) 伸烷基多元醇醚類或酯類。此組合物（亦爲本發明之組合物）可視須要選用添加上包括此處描述之任何其他成分（以其所述之含量）。組合物可用常見的方法調製，其配方係揭示於w〇 97/36610(PCT/KR/98)，全文之内容在此幷入參考文獻 ’以第二成分替代碳酸丙二酯。 %孢子菌素溶劑中亦可視須要含有高沸點的非揮發性聚乙一醇。在依據本發明之組合物中，雖然可使用任何可液化芡聚乙二醇，但以分子量2〇〇至6〇〇(尤其是pEG 2〇〇)之聚乙二醇（P E G)較佳。本發明中之另一特色是聚乙二醇及第二成分之混合物可作爲本發明之成分，一般之混合比例爲丨：〇 ·丨—5，較佳者爲1 : 0.1-3，最較佳者爲i : 〇·2_2(以重量計）。本發明組合物中，本發明之另一特色是使用第二成分，對每1份重量環孢子菌素的較佳比例是〇 . 1至丨〇份重量，更佳者爲0.5至8份重量，及最佳者爲丨至5份重量。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規f"(2l〇 X 297公爱） --------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項1寫本頁)

1236912 A7 B7 五、發明說明（32 ) i 、、據本發明預^縮液的乳狀（例如微乳狀）中可使用的第三成分是覜脂（例如油）成分。本發明中親脂（例如油）成分可使用由下列中選出之一種或兩種或多種混合物：脂肪酸及一 =醇化產物、中等鏈長之脂肪酸三酸甘油酯（若存在）及月曰肪酸單甘油g旨之混合物。本發明中可使用之脂肪酸及一 4的目曰化產物包括由含有8至2 〇個碳原子之脂肪酸與2至 3、個碳原子之一級醇的酯化產物，例如：肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸m亞油酸乙酯、油酸乙酯等，以亞油酸及乙 =的醋化產物爲特佳。此外，中等鏈長之脂肪酸三酸甘油 (若含有）則可使用含有8至1〇個碳原子的飽和脂肪酸三酸、酉曰而飽和月日肪酸植物油三酸甘油酯中又以辛酸/癸酸二酸甘油酯爲最佳。在本發明中同樣可採用之親脂性成分（例如·油）的脂肪酸單甘油酯包括：含有丨8至2 〇個碳原子之脂肪酸的單甘油酯，尤其是油酸單甘油酯。依據，發明之微乳狀預濃縮液中，親脂（例如油）成分對每

1分重量之環孢子菌素之比例爲1至1〇份重量，較佳者爲2 至6份重量，。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之另一特色是宜以脂肪酸單甘油酯及脂肪酸酯類作爲親脂（例如油）成分較佳，比例爲（例如）丨：i至i : 2(例如 1 : 1 至 1 : 1 · 2)。本發明之另一特色是亦可視須要選用辛酸/癸酸三酸甘油酯，例如其對亞油酸乙酯之比例爲！：『“至丨（例如ι : 0· 1 至 0·2) 〇依據本發明作爲親脂（例如油類）成分之油類混合物中，脂 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮五、發明說明（33 ) :::::酯：脂肪酸與一級醇的醋化產⑯：中等鏈長脂 …奴甘油醋(當其存在時)之混合比例一般爲i:〇i_5 •0·1-10,以1 mom.o較佳（以重量計）。依據本發明組合物之第四成分爲界面活性劑。適合本發明使用之界面活性劑包括任何hlb(親水性-親脂性平衡雎 :8至17之醫藥學上可接受的界面活性劑，其須能使組合物中内含環抱子菌素的親脂成分（例如油）與内含第二成分的部刀及σ助界面活性劑在水中穩定乳化成穩定的微乳狀液。依據本發明界面活性劑的較佳實施例包括天然或經氫化植物油之聚氧伸乙基產物、聚氧伸乙基_山梨糖醇酐·脂肪酸酯類寺，例如：Nikkol®Hc〇_5〇、Nikk〇WHc〇 4〇、

Nikkol®HC〇-60 ^ Tween®20 > Tween®21 ^ TWeen®40、Tween⑧6〇、Tween_〇、等，例如·聚乳伸乙基（50)_或聚氧伸乙基（4〇)-經氫化海狸油 ’其可由市面講得之商品名分別爲Nikk〇1⑧hc〇_5〇或㈣ k〇1®HCO_40 ’（NIKK〇 Chemical c〇，w )及聚氧伸乙基（20)月桂酸山梨糖醇酐單酯，其可由市面購得之商品名爲TWeen®20(ICI Chemicals)，較佳者其酸値低於1、皂化値爲約4 8 - 5 6、羥基値爲約4 5 - 5 5，p H値（5 % ) 爲 4 · 5 - 7 · 0 〇本發明之另一特色是界面活性劑包括上述的任何單一的界面活性劑’或較佳者組合兩種或多種由上述界面活性劑中選出之界面活性劑。依據本發明組合物，每1分重量之環抱子菌素對界面活性劑之比例爲1至i 〇份重量，較佳之比例 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1236912 A7

1236912 A7 B7 、發明說明（35 馬260 C。聚氧雜聚合物124與其他的聚氧雜聚合可輕易地溶於有機溶劑中，例如丙二醇或二甲笨。此^卜，與：他用於先前之技藝環孢子菌素調配物之溶劑比較之下 ’聚乳雜聚合物不具吸水性。所以在明膠殼溶解、通透戋揮發時不會改變其組成比例。 ’ 本發明之特色之-係提供—種依據本發明之組合物，其中另含親水性共界面活性劑（例如聚氧伸乙基了圈聯共聚物。 ^内一基）之另一個特色是本發明第二成分使用在室溫下爲液能之第 -成分及聚氧伸乙基.聚氧丙二基團聯共聚物合比例WHS，較佳者爲卜^，更佳二爲^ 0·1_1(以重量計）。典型的濃度爲5至1〇%。巧 f發明之特色之-是提供一種依據本發明之組合物，其中第二成分及親水性的共界面活性劑（例如聚氧伸乙基聚氧丙二基團聯共聚物）之混合比例爲i : 〇1至5(以重量依據本發明之醫藥組合物，本發明之另一特色是環孢子菌素對親水性的共同界面活性劑之較佳比例爲i : 1 1，更佳者爲1 : 〇·5·〇·8(以重量計）。乳狀（例如微乳狀）之預濃縮液組合物，例如以下之實施，在標準穩定性實驗之下可有良好的穩定性，例如保:: 穩定性爲-、二或三年及更長。本發明之微乳狀預濃縮液組合物能產生穩定的微乳狀液，例如—天或更長，例如一天0 醫藥組合物亦可包括其它添加劑或成分，例如抗氧化劑( -38- 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) — — — — — — 11111111

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236912 五、發明說明（36 ) 例如棕櫚酸抗壞血酯、丁基羥基苯甲醚（bha)、丁基羥基甲苯（Β Η T)及生育酚）及/或保存劑。本發明之另一特色是 $類添加劑或成分含約〇 . 〇 5至丨％重量組合物總重。醫藥組 &物亦包括增甜劑或調味劑，含量多至約2.5或5 %重量之、'、泛物總重。較佳之抗氧化劑爲“ _生育紛（維生素Ε)。本發明之賦形劑則詳細描述於Fiedler，η· p.，i〇c cit Handbook of Pharmaceutical Excipients", loc cit ，或可得自相關的製造商，全文内容在此幷入參考文獻。任何碳鏈若未經特別説明其終端基團一般含丨至18個碳原子例如1 0至1 8個碳原子，或當爲聚合物部份時則爲2或3 個碳原子。本發明涵括 • a)關於成分2)，任何丨）至xi)之成分可單獨或以其他〇至 XI)成分之一種、二種或多種組合， b)關於成分3)，上述任何親脂成分可爲單獨或組合成分， Ο關於成分4)，上述任何界面活性劑，例如界面活性劑〇至xiii)，可爲單獨或組合成分。具特定優點之性質的醫藥學組合物可以口服方式投用；例如於標準生物可利用性實驗中可得到一致及高生物可利用性，例如乳狀液之2至4倍。此類實驗係以動物進行，例如老鼠或狗或健康的志願者，使用HPLC或專一或非專一單株組套測定藥物（例如血液中之大環内酯）含量。例如，只施例1之組合物ρ·〇·投用至狗後用專一單株抗體之測得另人驚異之高Cmax値。 •39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐項頁

的實 1236912 A7 B7 五、發明說明（37 ) 本發明之特色之一係提供口服方式投用醫藥組合物之方法，該方法包括地對須要環孢子菌素或大環内酯治療的病人口服投用依據本發明組合物。藥學動力學參數（例如吸收及血液之含量）亦變得更易於預測’且可排除或降低投藥時的不穩定吸收。此外醫藥學組合物在胃腸道中存在的“^以心物質（例如膽鹽）之下亦有效。即此醫藥學的組合物在含有此天然t e n s i d e s之水溶性系統中可完全分散，並因此能在原位提供微乳狀系統，其爲穩定的且不會沈澱活性劑或破壞細微粒構造。在任何特定時間或個人口服投藥而言，醫藥學組合物的功能在膽鹽存在下仍保持相當完整及/或不受損害。本發明組合物可降低病人間及病人體内劑量反應之差異性。 " 本發明之特色之一是在用環孢子菌素或大環内酯治療病人時提供降低環孢子菌素或大環内酯含量之生物可利用性差異性的方法，該方法包括以口服投用依據本發明的口服醫藥組合物。本發明另一特色亦提供產生定義如上之醫藥組合物之製程，其製程包含將（1)第二成分；（2)親脂成分；（3)界面活性劑緊密的混合，及加入活性劑（例如環孢子菌素或大環内酯化合物）。此組合物可視須要化合成單位劑量形式，例如將組合物充填至明膠膠囊。視選擇的其它成分或添加劑，尤其是親水性成分共同成分（例如乙醇），可在加入活性劑後與成分（1)、（2)及㈠）混 (請先閱讀背面之注意事項δ寫本頁) _裝寫太 -^1 ϋ ϋ ϋ ϋ 一呑、艚 I MB MB Η· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -40-

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五、發明說明（38 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製合。此組合物可與水或水溶性溶劑介質合幷使用以得到乳狀( 例如微乳狀）。本申請者亦深知乳狀（例如微乳狀）之預濃縮液組合物可不含精練之魚油及/或乙醇及/或經轉酯化的乙氧化植物油。據發現將大環内酯在酸中調製可得到含大環内酯的穩定組合物。此組合物相當穩定，在室溫下（25Ό)5天或一週後，大環内酯藥物保持相當完整。此酸可爲脂溶解性及/或乙醇可溶解的酸。例如脂肪酸（例如油酸）。可爲羧酸，例如單、二-或三羧酸，較佳者爲單或二羧酸。酸可含一種或多種親水性的基團，例如羥基，較佳者爲一個或兩個親水性的基團。本發明中使用之適當的酸包括丙二酸、反丁烯二酸、失水蘋果酸、D_蘋果酸、L_ 蘋果酸、擰檬酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸或乳酸或p K a相似（例如2 - 7 )的酸。較佳的酸包括：丙二酸、草酸、擰檬酸及乳酸。以丙二酸更佳。酸的較佳含量可用例行實驗測定。本發明組合物中大環内酯對酸之重量比例可多至2 0 : 1，例如1 : 5至5 : 1，例如1 : 1。本發明之另一特色是酸含量係介於組合物重量之 0.05 %至 5%。本發明之另一特色是大環内酯的含量爲佔組合物重量之1 至 1 5 % 〇醫藥組合物的形式並不重要。可爲固體，但較佳者爲液體。大環内酯可被調製成定義如上之乳狀（例如微乳狀）預濃 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項裝i 寫本頁 — — — — — — — — —

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製縮液或乳狀預濃縮液，及與酸合腸地投用(口服的)，例如爲膠囊或飲；^的組合物可經例如灌入濃縮物)投用。以口服較佳。（或非經腸地( 使用本發明所有的醫藥學組合物時， =液中活性劑之含量得知投用劑量；例㈣75=床7 ，如成年人及標準動物模式）之劑量爲每天25毫二= 活性劑。組合物中活性劑之生物可利用性的增加可攸上述標準動物測試及臨床實驗中觀察得之。對特定病人投用的活性劑最大劑量必彡胃小心考慮，因：大環内酯化合物(例如納巴黴素)之代謝因人而異。；用：射免疫測定、單株抗體測定、或其他適當的常見方法；血夜血清中活性劑之含量。大環内酯之劑量—般對75公斤的成年人爲每日a 1 000毫克’例如每日2 5毫克至10二毫克，較佳者爲25毫克至500毫克，最大劑量大約每日“至 1〇〇毫克。每日投用約75毫克可有另人滿意的結果，例如兩個膠囊的形式，一個含50毫克、另一個含25亳克；或三個膠囊各含25毫克。環孢子菌素劑量爲每日25至1〇㈣毫克 (較佳者50毫克至5 00毫克），Fk 5 06劑量爲每日2·5亳克至1 000毫克（較佳者10毫克至250毫克）。投用4〇_〇_(^羥基）乙基納巴黴素之每日劑量爲〇·5至5毫克/kg體重/天。醫藥學的較佳組合物是化合的單位劑量形式，例如將彼充填入口服的投藥膠囊殼。此膠囊殼可爲軟或硬明膠膠囊兄又。當醫藥組合物爲單位劑量形式時，適當的各單位劑量爲1 〇至1 0 0毫克的活性劑，更佳者爲丨〇至5 0毫克；例如i 5 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） |裳·-------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項i寫本頁) -Hi

1236912 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（4〇 ) 、20、25或50毫克。視治療的目的及治療的病情而定，此單位劑量形式適合之投藥爲每曰1至5次。然而（視需要）此醫藥學的組合物可爲飲用溶液形式，包括水或任何其他水溶性系統，以提供適合飲用之乳狀（例如微乳狀）系統。醫藥學的組合物尤其是可用於治療及預防揭示於Ep 427 6 80第40及41頁，及PCT/EP93/02604第5及6頁之症狀，全文内容在此併入參考文獻。醫藥學的組合物尤其是可用於： a )治療及預防器官或組織移植排斥，例如治療接受心臟、肺、合幷心臟-肺、肝、腎臟、胰臟、皮膚或角膜移植的病人。醫藥學的組合物亦可用於預防移植物對寄主之疾病 ’例如有時發生在骨髓移植後之後遺症； b) 治療及預防自體免疫疾病以及發炎病症，尤其是包括自體免疫成分之病因例如關節炎（例如類風濕病關節炎、慢性原發性關節炎（arthritis chronic progrediente)及畸形性關節炎（deformans)及由風濕病引起的發炎病症；以及 c) 治療多重抗藥性（MDR)。本發明之特色係在提供一種依據本發明之組合物所製成的商用藥劑之用途，其可用以治療及預防自體免疫或發炎性症狀、或治療及預防移植排斥、或治療多重抗藥性。大環内酯活性劑亦有抗腫瘤及抗眞菌活性，因此其醫藥學組合物可作爲抗腫瘤及抗眞菌藥劑。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項，裝—— 寫本頁) -------訂---------

1236912 A7 B7 五、發明說明（w ) 所有上述之參考文獻，尤其是範例化合物，其全文在此併入參考文獻，在實施例中作爲大環内酯之各範例化合物列於下文。實施例以下僅描述本發明之組合物。若無特別説明，則成分係指各組合物之重量％。

Miglyol®8 12係賭自 Condea company，Germany。 Labrafil®M 2125 C S 、 Gelucire®44/14 、

Maisine ⑧、Lauroglycol ⑧ 90 係購自 Gattefossd company，France ° T e g i n⑧O是典型的單甘油酯，純度爲c a 5 5 _ 6 5 % ，其餘含二甘油酯’係購自 Goldschmitt，Essen，Germany。

Neobee ⑧ M-5 F係購自 Stepan Europe，France。 GMOrphic⑧80是典型的單甘油酯，純度爲ca.94%，其餘含二甘油酯，係購自Eastman Chemicals Co.， Kingsport，CN，USA 〇

Synperonic⑧PE L44是典型的聚氧雜聚合物，係購自 ICI，UK。

Simulsol®01-50係購自 Seppic，France。 Cremophor®RH 40係講自 BASF, Germany。

Sunfat ⑧ GDC-N係購自 Taiyo Kagaku Co.，Japan。 Cetiol ⑧ HE 係購自 Henkel KGaA，Germany。將1 m 1組合物於1 〇至1 〇〇 m 1之水中稀釋，用光子校正光 ?晋分析（例如 Malvern ZetaSizer No. 3，產自 Malvern -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 --- 本頁)

-^1 ϋ 1 ϋ ·-1^OJI 1 ·ϋ I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1236912 A7 B7 五、發明說明（42 )

Instruments)在20 °C下測定粒度。實施例1 : 製備口服飲用溶液組合物用以下成分調配。某些組合物爲渾濁（可視須要加熱至4 0 °C )，但於1 : 1 0稀釋後則形成非濁狀、或半透明液體，其所含之微粒粒度可用Z e t a s i z e r測定。成分數量 (請先閱讀背面之注意事項 _裝—— 寫本頁)

-ϋ 1 I I _ϋ 一50、 1 I _1 ·1 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -45- I II III IV % % % % 環孢子菌素A 10 10 10 10 擰檬酸三乙酯 10 14 5 5 Cremophor® H40 40 43.75 43.11 42.5 Synperonic® PE L44 5.71 6.00 6.07 6.07 GMOrphic® 80 8 2 - 8.5 Tegin® 0 - 8.5 - Labrafil⑧ M2125 CS 5.71 6.25 5.10 6.07 Miglyol® 812 20.57 18.0 21.86 21.86 a-生育盼 - - 0.36 平均液滴大小(nrr〇 30 36 32 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1236912 B7 五、發明說明（43 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V VI % % 環孢子菌素A 10 10 N-甲基吡咯烷酮 9 9 Simulsol⑧ OL-50 63 54 Neobee® Μ·5 F 18 27 平均液滴大小(nm) 28 37 VII VIII IX X % % % % 環孢子菌素A 10 5 10 8 Cremophor® RH40 45 22.5 45 36 Sunfat® GDC-N 27 13.5 - Lauroglycol® 90 - - 36 28. 丙二醇 18 9 9 7.2 Gelucire ⑧ 44/14 - 50 - 20 平均液滴大小(mn) 33 36 3 1 2 1 -46- (請先閱讀背面之注意事項 ^|^裝 i 寫本頁訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236912 A7 B7 五、發明說明（44 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 XI XII XIII XIV % % % % 環孢子菌素A 10 8 10 8 Cremophor® RH40 54 43.2 63 50.4 油酿醇 18 14.4 - 油酸 - 18 14.4 丙二醇 18 14.4 9 7.2 Gelucire® 44/14 - 20 - 20 平均液滴大小(nm) 26 18 39 18 XV XVI XVII XVIII % % % % 環孢子菌素A 10 10 10 10 Cremophor® RH40 38.6 38.6 38.6 38.6 Cetiol® HE 9.5 - 攀乙醯基擰檬酸三乙酯 - 9.5 - N-甲基吡咯烷酮 - - 9.5 - 苄基醇 - 9.5 乙醇 9.5 9.5 9.5 9.5 Maisine ⑧ 32.4 32.4 32.4 32.4 平均液滴大小(nm) 34 25 3 1 30 -47- (請先閱讀背面之注意事項裝--- 寫本頁) — — — — — — — — — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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中文說明書修正頁(91年5月） 4^'Κ Η/02 ^各欄ϊ本局填註）專利説明書

、雾i名稱

Wm 中文呈乳狀或微乳狀預濃縮液形式之口服組合物與其用途英文

COMPOSITION IN FORM OF.EMULSION OR MICROEMULSION PRE-CONCENTRATE FOR ORAL ADMINISTRATION AND ITS USES 姓名國籍、發明，創作人住、居所 1·邁可安布爾 2.芭芭拉路可 3.佛烈得利克理克特 4.芭芭拉哈柏琳 5.亞蒙邁瑟 1·瑞士 2·德國3.德國4.瑞士 5.德國 1 ·瑞士莫林市半合夫路93a號 2·德國羅拉賀市派史達洛斯路22號 3. 德國衛翰偉恩市安玻利格路12號 4. 瑞士瀨翰市亥瑟瑞恩路77號 5. 德國布金根市佛莱德魏格路2號裝訂 f名稱f 國籍瑞士商諾華公司瑞士線中請人 2表i 瑞士巴塞爾市史克瓦司伍德利路215號 1. 漢斯魯道夫豪斯 2. 尼可拉寇可

A4規格(210X297公釐） 12369 ¥2)88107417號專利中請案中文說明書修正頁(91年5月） XIX XX % % 環孢子菌素A 10 10 CremophorS RH40 38.6 38.6 丙二醇 9.5 - 9.5 乙醇 9.5 9.5 油酸 17.4 17.4 Labrafia® 1944C S 15 - Labrafil(D2125 CS - 15 平均液滴大小(nm) 29 31 此類組合物可用硬明膠膠囊及軟明膠膠囊封包。其他可調製之實施例包括Synperonic®PE L44、 GMOrphic ⑧ 80、Tegin® Ο、Labrafil®M 2 12 5 CS、 α -生育酚、乙醇、丙二醇。其它實施例可用上述之第二成分替代檸檬酸三乙酯、Ν -甲基峨洛垸酮、s u n f a t ® G D C -N、Lauroglycol®90、油醯醇、Cetiol®HE、乙醯基棒檬酸三乙酯、芊基醇、或油酸。實施例說明了組合物可用於例如預防移植排斥或治療自體免疫疾病，以每日劑量為2至5亳克/kg投用1至5單位劑 f /天。所描述的實施例係關於環跑子菌素A，但仍可用任何大環内醋或其他活性劑製成相當的組合物。在稀釋後用肉眼觀察，各組合物可形成清澈而穩定的微乳狀液。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

Claims

A B c D 123 69说8107417號專利令請案中文申請專利範圍替換本(93年6月） .一種王乳狀或微乳狀預濃縮液形式之口服用醫藥組合物 ’其包含 ° 1) 環抱子菌素或大環内酯，及載體介質，其包括 2) 選自以下所組成之群之第二成分 (i)檸檬酸三乙酯， (11)乙醯基擰檬酸三乙酯，及 (i i i)三乙酸甘油酯， 3 )親脂性成分，及 4)界面活性劑，其限制條件為當成分2 ) (a) 由擰檬酸三乙酯所構成時，則該組合物實質上不含乙醇， (b) 由；f宁樣版二乙g旨及三乙酸甘油酉旨之一或混合物所構成時，則該組合物不呈微乳狀預濃縮液形式，其中成分3)由選自中等鏈長脂肪酸之三甘油酯、單·及二-甘油酯、及單-及二-乙醯化單甘油酯之油之一或混合物構成；及 (c) 由乙醞基檸檬酸三乙酯或三乙酸甘油酯所構成時，則該組合物進一步包含乙醇。 2·如申請專利範圍第i項之醫藥組合物，&中該親脂性成分選自以下所組成之群 (i)經轉酯化之乙氧化植物油， (Π)混合之單-’二-’三-甘油酯， (iii)單-及二-脂防酸丙二醇酯類，及本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) μ規格(21〇χ297公董) 96 32 2 8 8 8 8 A B c D 六申請專利範圍 (1 V)脂肪' 酸及一級醇之酯化化合物。 3. 如申請專利範圍第1或2項醫藥組合物，其進一步包含一或多種選自由棕櫚酸抗壞血酯、丁基羥基苯甲醚（BHA) 、丁基羥基甲苯（BHT)及生育酚所組成之群之抗氧化劑，係佔該組合物總重之0 · 〇 5至1重量％。 4. 如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該抗氧化劑係α -生育酚。 5. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其包含佔該組合物1至1 5重量％之環孢子菌素或大環内酯。裝 6. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其包含之第二成分含量為5至50%，親脂成分之含量為5至85%，界面活性劑之含量為5至8 0 % (以載體介質之重量計）。 7. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中該組合物中之環孢子菌素或大環内酯、第二成分、親脂成分及界面活性劑的相對比例，須使當組合物當以丨份重量對i至 10份重量水之比例稀釋後，即自發性地形成一種平均顆粒尺寸少於200 nm之水包油微乳狀液。 s•如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中環孢子菌素是環孢子菌素A。 9.如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中界面活性劑係選自以下所組成之群：（i)天然或經氫化植物油與環氧乙烷之反應產物、及（ii)聚氧伸乙基山梨糖醇奸脂肪酸S旨類。 10•如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中環跑子_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1236912

京或大環内酯：第二成分：韌例以重量計為i : (0.u10) I"7 ·界面活性劑之比 U·如，請專利範圍第1或2,之1 土1〇) · (1至1〇)。了親水性共界面活性劑。、、且口物’其中另外添加泛如中請專利範圍第"項之醫藥組合物，面活性劑是聚氧伸乙基聚氧伸巧基嵌^、分7 U 13.如_請專利範圍第11項之醫藥* 1 又，、永。〜苜樂組合物，並- 親水性共界面活性劑的組合 …τ罘一成勿及 5)。比例以重量計為丄：^丨至 K如申請專利範圍第1或2項之量形式、、又醫樂組合物，其係呈單位劑 15·如申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其係用於 16·如申請專利範圍第1或2項之醫藥组合物，其係用於製迭治療或預防組織或器官移植排斥或移之疾‘ 之藥劑。疾届 π·如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合⑱，其係用於製造治療或預防自體免疫或發炎病症之藥劑。