ES2228014T3 - Preconcentrados para emulsiones que contienen ciclosporina o un macrolido. - Google Patents

Preconcentrados para emulsiones que contienen ciclosporina o un macrolido.

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Abstract

Una composición en la forma de un preconcentrado para emulsiones o un preconcentrado para microemulsiones para administración oral, que comprende, 1) una ciclosporina o un macrólido, y un medio portador que comprende 2) un segundo componente seleccionado del grupo que consiste en i) di-éster de ácido graso de 6 a 16 átomos de carbono glicerílico, ii) mono-éster de ácido graso de 6 a 14 átomos de carbono glicerílico, iii) una mezcla de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos de 6 a 16 átomos de carbono, iv) mono-éster de ácido graso de 6 a 12 átomos de carbono de propilenglicol, v) alcoholes grasos, y 3) un componente lipófilo y 4) un tensioactivo, con la condición de que cuando el componente 2) consista en una mezcla de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos de 8 a 10 átomos de carbono, dicha composición esté libre de un triglicérido de ácido graso de 6 a 12 átomos de carbono.

Description

Preconcentrados para emulsiones que contienen ciclosporina o un macrólido.
La presente invención se refiere a nuevas composiciones galénicas, en particular a nuevas composiciones galénicas en las que el ingrediente activo es un agente activo difícilmente soluble, por ejemplo un macrólido, o en particular un undecapéptido poli-N-metilado cíclico, o una ciclosporina. Las ciclosporinas también incluyen variantes de peptólido. Véanse, por ejemplo, las publicaciones de Patente del Reino Unido Nº 2 222 770 y 2 257 359 A y equivalentes en todo el mundo.
Según se analiza en dichas publicaciones de Patente del Reino Unido, las ciclosporinas presentan dificultades altamente específicas en relación con la administración generalmente y con una composición galénica en particular, incluyendo en particular problemas de estabilidad, biodisponibilidad del fármaco y variabilidad en la respuesta del paciente entre pacientes y dentro de un paciente.
Para afrontar estas y dificultades afines, en las publicaciones de Patente del Reino Unido Nº 2 222 770 y 2 259 359 A, se describen composiciones galénicas que comprenden una ciclosporina como ingrediente activo y que toman la forma de, entre otras cosas, una emulsión, por ejemplo una microemulsión o un preconcentrado para emulsiones, por ejemplo microemulsiones. Tales composiciones comprenden típicamente 1) un componente hidrófilo, 2) un componente lipófilo y 3) un tensioactivo.
Preconcentrados para (micro)emulsiones que comprenden un macrólido o una ciclosporina se conocen de US 5.639.724, GB 2 278 780, WO 97 36610, FR 2 636 534, WO 96 13273 y WO 99 29316.
De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado ahora sorprendentemente que pueden obtenerse composiciones galénicas de emulsión, por ejemplo microemulsión, o preconcentrado para emulsiones, por ejemplo microemulsiones, particularmente estables, con agentes activos difícilmente solubles que tienen características de biodisponibilidad particularmente interesantes y variabilidad reducida en parámetros de biodisponibilidad entre sujetos y dentro de un sujeto, usando al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en (i) un di-éster de ácido graso glicerílico, (ii) un mono-éster de ácido graso glicerílico, (iii) una mezcla de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos, (iv) un mono-éster de ácido graso de propilenglicol, (v) alcoholes grasos.
De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado sorprendentemente que tales sistemas de emulsión, por ejemplo microemulsión, pueden, en contraste con las enseñanzas de la técnica, prepararse en efecto en la práctica comprendidas por cualquiera de los componentes especificados previamente como un segundo componente.
La presente invención proporciona en un aspecto una composición farmacéutica que es un preconcentrado para emulsiones, por ejemplo microemulsiones, que comprende
1) un agente difícilmente soluble y un medio portador que comprende
2) un segundo componente,
3) un componente lipófilo, y
4) un tensioactivo.
El segundo componente es, por ejemplo:
i)
di-éster de ácido graso glicerílico, por ejemplo de 6 a 16 átomos de carbono, por ejemplo de 8 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 8 átomos de carbono, por ejemplo Sunfat® GDC-N, y/o
ii)
mono-éster de ácido graso glicerílico, por ejemplo de 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo de 8 a 10 átomos de carbono, por ejemplo Imwitor® 308 o Imwitor 310®, y/o
iii)
una mezcla de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos, por ejemplo de 6 a 16 átomos de carbono, por ejemplo de 8 a 10 átomos de carbono, por ejemplo Imwitor® 742 o Capmul® MCM, y/o
iv)
mono-éster de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo de 8 a 12 átomos de carbono, por ejemplo Lauroglycol® 90, Sefsol® 218 o Capryol® 90, y/o
v)
alcoholes grasos, por ejemplo de 6 a 20 átomos de carbono, saturados o mono- o di-insaturados, por ejemplo alcohol oleílico, tetradecanol, dodecanol, decanol.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona en un aspecto una composición en la forma de un preconcentrado para emulsiones o microemulsiones para administración oral, que comprende,
1) una ciclosporina o un macrólido, y un medio portador que comprende
2) un segundo componente seleccionado del grupo que consiste en
i)
di-éster de ácido graso de 6 a 16 átomos de carbono glicerílico,
ii)
mono-éster de ácido graso de 6 a 14 átomos de carbono glicerílico,
iii)
una mezcla de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos de 6 a 16 átomos de carbono,
iv)
mono-éster de ácido graso de 6 a 12 átomos de carbono de propilenglicol,
v)
alcoholes grasos,
3) un componente lipófilo y
4) un tensioactivo,
con la condición de que cuando el componente 2) consista en una mezcla de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos de 8 a 10 átomos de carbono, dicha composición esté libre de un triglicérido de ácido graso de 6 a 12 átomos de carbono.
De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado sorprendentemente que una ciclosporina o un macrólido tiene una solubilidad alta, por ejemplo una solubilidad de aproximadamente 20 a aproximadamente 50%, en el segundo componente de la presente invención. Por ejemplo, la solubilidad de una ciclosporina o un macrólido en Sunfat®GDC-N es aproximadamente 33%, en Lauroglycol®90 aproximadamente 40%, en dodecanol aproximadamente 37,5%, en tetradecanol aproximadamente 37,5%, en Sefsol®218 aproximadamente 50%, en alcohol oleílico más de 20%.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona en un aspecto una composición en la forma de un preconcentrado para emulsiones o microemulsiones para administración oral, que comprende
1) una ciclosporina o un macrólido, y un medio portador que comprende
2) un segundo componente en el que el componente 1) tiene una solubilidad de aproximadamente 20 a aproximadamente 50%,
3) un componente lipófilo y
4) un tensioactivo.
Preferiblemente, la composición está en la forma de un "preconcentrado para emulsiones, por ejemplo microemulsiones", del tipo que proporciona emulsiones, por ejemplo microemulsiones, de aceite en agua. Sin embargo, la composición puede estar en la forma de una emulsión, por ejemplo microemulsión, que contiene adicionalmente un componente acuoso, preferiblemente agua.
Un "preconcentrado para emulsiones, por ejemplo microemulsiones", se define en esta memoria descriptiva como una composición que forma espontáneamente una emulsión, por ejemplo una microemulsión, en un medio acuoso, por ejemplo en agua, por ejemplo durante la dilución de 1:1 a 1:10, por ejemplo 1:10, o en los jugos gástricos después de la aplicación oral.
Una microemulsión es termondinámicamente estable y contiene partículas dispersadas de un tamaño medio menor que aproximadamente 200 nm. Generalmente, las microemulsiones comprenden gotículas o partículas que tienen un diámetro medio de menos de aproximadamente 150 nm. Típicamente menos de 100 nm, generalmente mayor que 10 nm, y son estables durante períodos por encima de 24 horas. Una "microemulsión" puede ser no opaca o substancialmente no opaca, alternativamente puede ser una dispersión coloidal traslúcida que se forma espontáneamente o de forma substancialmente espontánea cuando sus componentes se ponen en contacto. Características adicionales pueden encontrarse en la solicitud de Patente Británica 2 222 770 mencionada previamente.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición de acuerdo con la presente invención, siendo tal la proporción relativa de la ciclosporina o el macrólido, el segundo componente, el componente lipófilo y el tensioactivo que durante la dilución con agua hasta una relación de 1 parte en peso de dicha composición a de 1 a 10 partes en peso de agua, se forma espontáneamente una microemulsión de aceite en agua que tiene partículas de un tamaño medio de menos de 200 nm.
En un aspecto alternativo adicional el componente lipófilo puede comprender de 5 a 85% en peso del medio portador, por ejemplo de 10 a 85%; preferiblemente de 15 a 70% en peso, más preferiblemente de 20 a 60% en peso y aún más preferiblemente aproximadamente 25% en peso.
En un aspecto alternativo adicional el tensioactivo puede comprender de 5 a 80% en peso del medio portador; preferiblemente de 10 a 70% en peso, más preferiblemente de 20 a 60% en peso y aún más preferiblemente aproximadamente 40% en peso.
En un aspecto alternativo adicional el segundo componente puede comprender de 5 a 150% en peso del medio portador, por ejemplo de 10 a 50%; preferiblemente de 15 a 40% en peso, más preferiblemente de 20 a 35% en peso.
En un aspecto la presente invención proporciona una composición de acuerdo con la presente invención que comprende el segundo componente en una cantidad de 5 a 50%, el componente lipófilo en una cantidad de 5 a 85% y el tensioactivo en una cantidad de 5 a 80% en peso del medio portador.
El agente activo puede estar presente en una cantidad en peso de hasta aproximadamente 20% en peso de la composición. El agente activo está presente preferiblemente en una cantidad de 1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de aproximadamente 2 a 10%.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición de acuerdo con la presente invención que comprende la ciclosporina o el macrólido en una cantidad de 1 a 15% en peso de la composición.
El agente activo difícilmente soluble preferiblemente es un fármaco lipófilo, por ejemplo una ciclosporina o un macrólido. Se entiende que el término "difícilmente soluble", según se usa aquí, significa una solubilidad en agua a 20ºC de menos de 1, por ejemplo 0,01% en peso/volumen.
Las ciclosporinas a las que se aplica la presente invención son cualesquiera de aquellas que tienen utilidad farmacéutica, por ejemplo como agentes inmunosupresores, agentes antiparasitarios y agentes para la inversión de la resistencia a múltiples fármacos, según se conoce y se describe en la técnica, en particular ciclosporina A (también conocida como y denominada aquí en lo sucesivo ciclosporina), ciclosporina G, [0-(2-hidroxietil)-(D)Ser]^{8}-ciclosporina y [3'-deshidroxi-3'-ceto-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-ciclosporina. Se prefiere la ciclosporina.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición de acuerdo con la presente invención en la que la ciclosporina es ciclosporina A.
El término "macrólido", según se usa aquí, se refiere a una lactona macrocíclica, por ejemplo un compuesto que tiene un anillo de lactona de 12 miembros o mayor. De particular interés son los "macrólidos de lactama", es decir, compuestos macrocíclicos que tienen un enlace lactama (amida) en el macrociclo además de un enlace lactona (éster), por ejemplo los macrólidos de lactama producidos por microorganismos del género Streptomyces, tales como rapamicina, ascomicina y FK-506, y sus numerosos derivados y análogos. Se ha observado que tales macrólidos de lactama tienen propiedades farmacéuticas interesantes, particularmente propiedades inmunosupresoras y antiinflamatorias.
La rapamicina es un macrólido de lactama inmunosupresor que es producido por Streptomyces hygroscopicus. La estructura de la rapamicina se da en Kesseler, H. y otros; 1993; Helv. Chim. Acta; 76: 117. Véase, por ejemplo, McAlpine, J.B. y otros, J. Antibiotics (1991) 44: 688: Schreiber, S.L. y otros, J. Am. Chem. Soc. (1991) 113; Patente de EE.UU. Nº 3 929 992. La rapamicina es un inmunosupresor extremadamente potente y se ha observado que tiene actividad antitumoral y antifúngica. Sin embargo, su utilidad como un producto farmacéutico está restringida por su biodisponibilidad muy baja y variable así como su alta toxicidad. Por otra parte, la rapamicina es altamente insoluble, haciendo difícil formular composiciones galénicas estables. Se conocen numerosos derivados de rapamicina. Ciertas rapamicinas substituidas en el O 16 se describen en WO 94/02136. Rapamicinas substituidas en el O 40 se describen en, por ejemplo, US 5 258 389 y WO 94/09010 (O-aril- y O-alquil-rapamicinas); WO 92/05179 (ésteres de ácido carboxílico), US 5 118 677 (ésteres de amida), US 5 118 678 (carbamatos), US 5 100 883 (ésteres fluorados), US 5 151 413 (acetales), US 5 120 842 (éteres silílicos), WO 93/11130 (metilen-rapamicina y derivados), WO 94/02136 (derivados de metoxi), WO 94/02385 y WO 95/14023 (derivados alquenílicos). 32-O-dihidro-rapamicinas o rapamicinas substituidas en el O 32 se describen, por ejemplo, en US 5 256 790.
Las rapamicinas y sus análogos y derivados estructuralmente similares se denominan colectivamente "rapamicinas".
Las ascomicinas, de las que FK-506 y la ascomicina son las mejor conocidas, comprenden otra clase de macrólidos de lactama, muchos de los cuales tienen potente actividad inmunosupresora y antiinflamatoria. FK506 es un inmunosupresor de macrólido de lactama que es producido por Streptomyces tsukubaensis Nº 9993. La estructura de FK506 se da en el apéndice del Merck Index, 11ª ed. (1989) como punto A5. La ascomicina se describe, por ejemplo, en la Patente de EE.UU. 3.244.592. Se han sintetizado muchos derivados de ascomicina y FK506, incluyendo derivados halogenados tales como 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina descrita en EP 427 680. La ascomicina, FK-506 y sus análogos y derivados estructuralmente similares se denominan colectivamente "ascomicinas".
Por lo tanto, el macrólido puede ser rapamicina o un derivado substituido en O en el que el grupo hidroxilo en el anillo de ciclohexilo de la rapamicina está reemplazado por -OR_{1}, en el que R_{1} es hidroxialquilo, hidroalcoxialquilo, acilaminoalquilo y aminoalquilo; por ejemplo 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina y 40-O-(2-acetaminoetil)-rapamicina.
Un compuesto preferido es 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina que se describe en WO 94/09010.
Ejemplos de compuestos de la clase de FK 506 son los mencionados previamente. Incluyen, por ejemplo, FK 506, ascomicinas y otros compuestos presentes en la naturaleza. También incluyen análogos sintéticos.
Un compuesto preferido de la clase de FK 506 se describe en EP 427 680, por ejemplo el Ejemplo 66a también conocido como 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina. Otros compuestos preferidos se describen en EP 465 426 y en EP 569 337, por ejemplo el compuesto del Ejemplo 71 de EP 569 337.
El segundo componente puede ser cualquiera de los componentes i) a v) individualmente o en combinación con uno, dos o más de los otros componentes i) a v). Ejemplos de segundos componentes adecuados para usar en esta invención son:
i)
di-éster de ácido graso de 6 a 16 átomos de carbono glicerílico. Diglicéridos adecuados para usar en las composiciones de la invención incluyen diglicéridos tanto simétricos (es decir, \alpha,\alpha^{1}-diglicéridos) como asimétricos (es decir, \alpha,\beta-diglicéridos) y derivados acetilados de los mismos. También incluyen tanto glicéridos uniformes (en los que el constituyente de ácido graso está compuesto principalmente por un solo ácido graso) como glicéridos mixtos (es decir, en los que el constituyente de ácido graso está compuesto por diversos ácidos grasos) y cualesquiera derivados acetilados de los mismos. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturado que tienen una longitud de cadena de, por ejemplo, 6 a 16 átomos de carbono, por ejemplo 8 a 10 átomos de carbono, por ejemplo 8 átomos de carbono. Particularmente adecuado es el diglicérido caprílico que está disponible comercialmente, por ejemplo bajo el nombre comercial Sunfat® GDC-N, por ejemplo, de Taiyo Kagaku Co., Ltd. Sunfat® GDC-N tiene un índice de acidez de aproximadamente 0,3, un contenido de diglicérido de aproximadamente 78,8% y un contenido de monoéster de aproximadamente 8,9%.
ii)
mono-éster de ácido graso de 6 a 14 átomos de carbono glicerílico. Pueden obtenerse mediante la esterificación de glicerol con aceite vegetal seguido por destilación molecular. Monoglicéridos adecuados para usar en las composiciones de la invención incluyen monoglicéridos tanto simétricos (es decir, \beta-monoglicéridos) como asimétricos (\alpha-monoglicéridos) y derivados acetilados de los mismos. También incluyen tanto glicéridos uniformes (en los que el constituyente de ácido graso está compuesto principalmente por un solo ácido graso) como glicéridos mixtos (es decir, en los que el constituyente de ácido graso está compuesto por diversos ácidos grasos) y derivados acetilados de los mismos. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tienen una longitud de cadena de, por ejemplo, 8 a 10 átomos de carbono. Particularmente adecuados son los monoglicéridos de ácido caprílico o cáprico que están disponibles comercialmente, por ejemplo bajo los nombres comerciales Imwitor® 308 o Imwitor® 310, respectivamente, por ejemplo de Condea. Por ejemplo, Imwitor® 308 comprende al menos 80% de monoglicéridos y exhibe los siguientes datos característicos adicionales: glicerol libre máximo 6%, índice de acidez máximo 3, índice de saponificación 245-265, índice de yodo máximo 1, contenido de agua máximo 1%. Típicamente, comprende 1% de glicerol libre, 90% de monoglicéridos, 7% de diglicéridos, 1% de triglicéridos (H. Fiedler, loc cit, vol 1, página 798).
iii)
una mezcla de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos de 7 a 16 átomos de carbono. Mono- y di-glicéridos mixtos adecuados para usar en las composiciones de la invención incluyen mono- y di-glicéridos tanto simétricos (es decir, \beta-monoglicéridos y \alpha,\alpha^{1}-diglicéridos) como asimétricos (es decir, \alpha-monoglicéridos y \alpha,\beta-diglicéridos) y derivados acetilados de los mismos. También incluyen tanto glicéridos uniformes (en los que el constituyente de ácido graso está compuesto principalmente por un solo ácido graso) como glicéridos mixtos (es decir, en los que el constituyente de ácido graso está compuesto por diversos ácidos grasos) y cualesquiera derivados acetilados de los mismos. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tienen una longitud de cadena de, por ejemplo, 8 a 10 átomos de carbono. Particularmente adecuados son los mono- y di-glicéridos de ácido caprílico y cáprico mixtos que están disponibles comercialmente. Por ejemplo bajo el nombre comercial Imwitor® 742, por ejemplo, de Condea. Por ejemplo, Imwitor® 742 comprende al menos 45% de monoglicéridos y exhibe los siguientes datos características adicionales: glicerol libre máximo 2%, índice de acidez máximo 2, índice de saponificación 250-280, índice yodo máximo 1, agua máximo 2% (H. Fiedler, loc. cit, vol. 1, página 798). También es adecuado un mono-/di-glicérido de ácido caprílico/cáprico en glicerol que se conoce y está disponible comercialmente, por ejemplo, bajo el nombre comercial Capmul® MCM, por ejemplo, de Abitec Corporation. Capmul® MCM exhibe los siguientes datos característicos adicionales: índice de acidez 2,5 máximo, alfa-mono (como oleato) 80% mínimo, glicerol libre 2,5% máximo, índice de yodo 1 máximo, distribución de la longitud de cadena: ácido caproico (6 átomos de carbono) 3% máximo, ácido caprílico (8 átomos de carbono) 75% mínimo, ácido cáprico (10 átomos de carbono) 10% mínimo, ácido láurico (12 átomos de carbono) 1,5% máximo, humedad (mediante Karl Fisher) 0,5% máximo (información del fabricante).
iv)
Mono-éster de ácido graso de 6 a 12 átomos de carbono de propilenglicol. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tienen una longitud de cadena de, por ejemplo, 8 a 12 átomos de carbono. Particularmente adecuados son el monoéster propilenglicólico de ácido caprílico y láurico que está disponible comercialmente, por ejemplo bajo los nombres comerciales Sefsol® 218, Capryol®90 o Lauroglycol®90, por ejemplo, de Nikko Chemicals Co., Ltd. o Gattefossé. Por ejemplo, Lauroglycol®90 exhibe los siguientes datos característicos adicionales: índice de ácido máximo 8, índice de saponificación 200-220, índice de yodo máximo 5, contenido de propilenglicol libre máximo 5%, contenido de monoéster mínimo 90%; Sefsol® 218 exhibe los siguientes datos característicos adicionales: índice de acidez máximo 5, índice de hidroxi 220-280 (H. Fiedler, loc. cit, vol 2, página 906, información del fabricante).
v)
Alcoholes grasos. El constituyente de alcohol graso puede incluir alcoholes grasos tanto saturados como mono- o di-insaturados que tienen una longitud de cadena de, por ejemplo, 6 a 20 átomos de carbono. Particularmente adecuados son, por ejemplo alcohol oleílico, tetradecanol, dodecanol o decanol. Por ejemplo, el alcohol oleílico está disponible comercialmente bajo el nombre comercial HD-Eutanol® V, por ejemplo, de Henkel KGaA. El alcohol oleílico exhibe los siguientes datos característicos adicionales: índice de acidez máximo 0,1, índice de hidroxi de aproximadamente 210, índice de yodo de aproximadamente 95, índice de saponificación máximo 1, D^{20} aproximadamente 0,849, n_{D}^{20} 1,462, peso molecular 268, viscosidad (20º) aproximadamente 35 mPa s (información del fabricante).
Aunque cualesquiera componentes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo especificado previamente puede usarse en la composición de la invención, se prefieren ciertos componentes.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona en un aspecto una composición de acuerdo con la presente invención, en la que el segundo componente se selecciona de alcoholes grasos.
El segundo componente también puede comprender un co-componente que puede ser hidrófilo, por ejemplo, seleccionado de Transcutol (que tiene la fórmula C_{2}H_{5}-[O-(CH_{2})_{2}]_{2}-OH), Glycofurol (también conocido como éter polietilenglicólico de alcohol tetrahidrofurfurílico) y 1,2-propilenglicol. El segundo componente puede incluir co-componentes hidrófilos adicionales, por ejemplo alcoholes inferiores tales como etanol. Estos co-componentes estarán presentes generalmente en la substitución parcial de los componentes del segundo componente. Aunque el uso de etanol en las composiciones no es esencial, se ha encontrado que es particularmente ventajoso cuando las composiciones han de fabricarse en forma encapsulada en gelatina blanda. Esto se debe a que las características de almacenamiento se mejoran, en particular se reduce el riesgo de precipitación del agente activo después de los procedimientos de encapsulación. En un aspecto alternativo adicional, el etanol puede comprender de 0 a 60% en peso del segundo componente; preferiblemente de 20 a aproximadamente 55% en peso y más preferiblemente de aproximadamente 40 a 50% en peso. Pequeñas cantidades de polietilenglicoles líquidos también pueden incluirse en el segundo componente.
GB 2 222 770 A describe una amplia variedad de componentes lipófilos adecuados para usar en la presente invención. Ejemplos típicos para componentes lipófilos son:
(i)
triglicéridos de ácido graso de cadena media, por ejemplo de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo Miglyol® 812, y/o
(ii)
mono-, di-, tri-glicéridos mixtos, por ejemplo de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 16 a 18 átomos de carbono, por ejemplo Maisine®, y/o
(iii)
aceites vegetales etoxilados transesterificados, por ejemplo Labrafil®, y/o
(iv)
mono-ésteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo de 14 a 18 átomos de carbono, por ejemplo hidroxiestearato de propilenglicol, isoestearato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol, estearato de propilenglicol y/o
(v)
di-ésteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 8 a 12 átomos de carbono, por ejemplo dicaprilato de propilenglicol, por ejemplo Miglyol® 840, o dilaurato de propilenglicol, y/o
(vi)
compuestos esterificados de ácido graso y alcohol primario, por ejemplo ácidos grasos de 8 a 20 átomos de carbono y alcoholes de 2-3 átomos de carbono, por ejemplo linoleato de etilo, y/o
(vii)
mono- y/o di-glicéridos, por ejemplo una mezcla de mono- y di-glicéridos con, por ejemplo, un monoglicérido de ácido graso de 18 átomos de carbono como su componente principal, por ejemplo GMOrphic®-80 o Tegin® O.
Componentes lipófilos preferidos son triglicéridos de ácido graso de cadena media, mono-, di- y tri-glicéridos mixtos y aceites vegetales etoxilados transesterificados.
De acuerdo con esto, en un aspecto, la presente invención proporciona una composición de acuerdo con la presente invención en la que el componente lipófilo se selecciona del grupo que consiste en (i) triglicéridos de ácido graso de cadena media, (ii) mono-, di- y tri-glicéridos mixtos y (iii) aceites vegetales etoxilados transesterificados.
En otro aspecto, el componente lipófilo puede comprender un triglicérido de cadena media y/o un mono- y di-glicérido o una mezcla de los mismos.
Como el triglicérido de ácido graso de cadena media en el componente lipófilo, puede usarse un triglicérido de ácido graso saturado que tiene de 6 a 12, por ejemplo de 8 a 10, átomos de carbono. Triglicéridos de ácido graso de cadena media adecuados son los conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M 5 F, Miglyol®810, Miglyol®812, Miglyol®818, Mazol®, Sefsol®860, Sefsol®870; siendo Miglyol®812 el más preferido. Miglyol®812 es un aceite de coco fraccionado que comprende triglicéridos de ácido caprílico-cáprico y que tiene un peso molecular de aproximadamente 520 daltons. Composición de ácidos grasos = 6 átomos de carbono máximo aproximadamente 3%, 8 átomos de carbono de aproximadamente 50 a 65%, 10 átomos de carbono de aproximadamente 30 a 45%, 12 átomos de carbono máximo 5%; índice de acidez aproximadamente 0,1; índice de saponificación de aproximadamente 330 a 345; índice de yodo máximo 1. Miglyol®812 está disponible comercialmente de Condea. Neobee® M 5 F es un triglicérido de ácido caprílico-cáprico fraccionado disponible a partir de aceite de coco; índice de acidez máximo 0,2; índice de saponificación de aproximadamente 335 a 360; índice de yodo máximo 0,5, contenido de agua máximo 0,15%, D^{20} 0,930-0,960, n_{D}^{20} 1,448-1,451 (información del fabricante). Neobee® M 5 F está disponible de Stepan Europe.
Estos triglicéridos se describen en Fiedler, H.P., loc. cit, cuyo contenido se incorpora aquí mediante referencia.
En un aspecto alternativo adicional, los monoglicéridos preferiblemente comprenden de aproximadamente 25 a aproximadamente 50%, basado en el peso total de los componentes lipófilos. Más preferiblemente, está presente de aproximadamente 30 a aproximadamente 40% (por ejemplo de 35 a 40%) de monoglicéridos.
En un aspecto alternativo adicional los diglicéridos comprenden preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60%, basado en el peso total del componente lipófilo. Más preferiblemente, está presente de aproximadamente 40 a aproximadamente 55% (por ejemplo de 48 a 50%) de diglicéridos.
En un aspecto alternativo adicional los triglicéridos comprenden adecuadamente al menos 5%, pero menos de aproximadamente 25%, basado en el peso total del componente lipófilo. Más preferiblemente, está presente de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 20% (por ejemplo de aproximadamente 9 a 12%) de triglicéridos.
Mono-, di- y tri-glicéridos mixtos adecuados son los conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Maisine® de Gattefossé. Son productos de transesterificación de aceite de maíz y glicerol. Tales productos están comprendidos predominantemente por mono-, di- y tri-glicéridos de ácido linoleico y oleico junto con cantidades menores de mono-, di- y tri-glicéridos de ácido palmítico y esteárico (estando comprendido el propio aceite de maíz por alrededor de 56% en peso de ácido linoleico, 30% de ácido oleico, alrededor de 10% de ácido palmítico y alrededor de 3% de constituyente de ácido esteárico). Las características físicas son: glicerol libre máximo 10%, monoglicéridos alrededor de 40%, diglicéridos alrededor de 40%, triglicéridos alrededor de 10%, contenido de ácido oleico libre alrededor de 1%. Características físicas adicionales son: índice de acidez máximo 2, índice de yodo de 85-105, índice de saponificación de 150-175, contenido de ácidos minerales = 0. Los contenidos de ácidos grasos para Maisine® son típicamente: ácido palmítico alrededor de 11%, ácido esteárico alrededor de 2,5%, ácido oleico alrededor de 29%, ácido linoleico alrededor de 56%, otros alrededor de 1,5% (H. Fiedler, loc. cit, vol 2, página 958; información del fabricante).
En un aspecto alternativo adicional el componente lipófilo puede comprender alternativamente, por ejemplo, un aceite farmacéuticamente aceptable, preferiblemente con un componente insaturado tal como un aceite vegetal o aceite de pescado.
El componente lipófilo puede comprender alternativamente aceites vegetales etoxilados transesterificados adecuados tales como los obtenidos haciendo reaccionar diversos aceites vegetales naturales (por ejemplo, aceite de maíz, aceite de granos, aceite de almendra, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de cártamo y aceite de palma, o mezclas de los mismos) con polietilenglicoles que tienen un peso molecular medio de 200 a 800, en presencia de un catalizador apropiado. Estos procedimientos son conocidos y un ejemplo se describe en la Patente de EE.UU. 3 288 824. El aceite de maíz etoxilado transesterificado se prefiere particularmente.
Aceites vegetales etoxilados transesterificados son conocidos y están disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Labrafil® (H. Fiedler, loc. cit, vol 2, página 880). Ejemplos son Labrafil® M 2125 CS (obtenido a partir de aceite de maíz y que tiene un índice de acidez de menos de aproximadamente 2, un índice de saponificación de 155 a 175, un valor del HLB de 3 a 4 y un índice de yodo de 90 a 110) y Labrafil® M 1944 CS (obtenido a partir de aceite de grano y que tiene un índice de acidez de aproximadamente 2, un índice de saponificación de 145 a 175 y un índice de yodo de 60 a 90). También puede usarse Labrafil® M 2130 CS (que es un producto de transesterificación de un glicérido de 12 a 18 átomos de carbono y polietilenglicol y que tiene un punto de fusión de aproximadamente 35 a 40ºC, un índice de acidez de menos de aproximadamente 2, un índice de saponificación de 185 a 200 y un índice de yodo de menos de aproximadamente 3). El aceite vegetal etoxilado transesterificado preferido es Labrafil® M 2125 CS, que puede obtenerse, por ejemplo, de Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francia.
Componentes lipófilos adecuados adicionales para usar en esta invención son, por ejemplo, mono- y di-ésteres de ácido graso de propilenglicol tales como dicaprilato de propilenglicol (también conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Miglyol® 840 de, por ejemplo, Condea; H. Fiedler, loc. cit, vol 2, página 1008) o dilaurato de propilenglicol, hidroxiestearato de propilenglicol, isoestearato de propilenglicol, laurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol, estearato de propilenglicol, etc (Fiedler, loc. cit, 2, p. 1277 y siguientes).
Como otro componente lipófilo, pueden usarse compuestos esterificados de ácido graso y alcohol primario. Pueden incluir compuestos esterificados de ácido graso que tiene de 8 a 20 átomos de carbono y alcohol primario que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, linoleato de etilo, oleato de etilo, etc., prefiriéndose particularmente un compuesto esterificado de ácido linoleico y etanol.
En un aspecto adicional, puede usarse como el componente lipófilo un mono- y/o di-glicérido. Un mono- y/o di-glicérido es, por ejemplo, una mezcla de mono- y di-ésteres glicerólicos de un ácido graso en el que el contenido de monoglicérido es, por ejemplo, al menos 40%. Es preferible que los mono- y di-glicéridos contengan un monoglicérido de ácido graso de 18 átomos de carbono como su componente principal. Tal compuesto se ha comercializado bajo el nombre comercial GMO®AV1 (Croda Co.), ATMOS®300 (ICI Co.), GMOrphic®-80 (Eastman Co.), Tegin®O (Goldschmidt Co.), etc. Por ejemplo, GMOrphic®-80 (monooleato de glicerilo) exhibe los siguientes datos característicos adicionales: contenido de monoglicérido mínimo 94%, contenido de C18:1 75% mínimo, índice de peróxido máximo 2,5, C18:2 + C18:3 máximo 15%, C16:0 + C18:0 + C20:0 máximo 10%, agua máximo 2%, índice de acidez máximo 3, índice de yodo 65-75, índice de saponificación 155-165, glicerina libre máximo 1%, índice de hidroxilo 300-330 (información del fabricante). Tegin® O (oleato de glicerilo) exhibe los siguientes datos característicos adicionales: contenido de monoglicéridos 55-65%, índice de peróxido máximo 10, contenido de agua máximo 1%, índice de acidez máximo 2, índice de yodo 70-76, índice de saponificación 158-175, glicerol libre máximo 2% (información del fabricante).
Típicamente, el mono-/di-glicérido está presente en una concentración de 5-10% en peso, por ejemplo, de la composición, del medio portador o del componente lipófilo.
En un aspecto alternativo adicional en la composición de la presente invención, uno cualquiera de los componentes lipófilos previos, por ejemplo aceites, solo o en combinación puede usarse como el componente lipófilo. Cuando se usa una mezcla de cualquiera del triglicérido de cadena media y el mono- y di-glicérido en el componente lipófilo, pueden estar presentes en la relación de mezcladura de 1:0,1-1, preferiblemente 1:0,1-0,5, sobre la base del peso.
En la composición farmacéutica de la presente invención, en un aspecto alternativo adicional, la relación constitutiva del componente lipófilo a la ciclosporina es preferiblemente 1-10:1 y más preferiblemente 2-6:1, sobre la base del peso.
Ejemplos de tensioactivos adecuados para usar en esta invención son:
i)
productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno. El aceite de ricino natural o hidrogenado puede hacerse reaccionar con óxido de etileno en una relación molar de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:60, con la retirada opcional del componente de polietilenglicol de los productos. Varios de tales tensioactivos están disponibles comercialmente. Los polietilenglicol-aceites de ricino hidrogenados disponibles bajo el nombre comercial Cremophor® son especialmente adecuados. Particularmente adecuados son Cremophor® RH 40, que tiene un índice de saponificación de aproximadamente 50 a 60, un índice de acidez menor que aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) menor que aproximadamente 2%, un n_{D}^{60} de aproximadamente 1,453 a 1,457 y un HLB de aproximadamente 14 a 16; y Cremophor® RH 60, que tiene un índice de saponificación de aproximadamente 40 a 50, un índice de acidez menor que aproximadamente 1, un índice de yodo de menos de aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) de aproximadamente 4,5 a 5,5%, un n_{D}^{60} de aproximadamente 1,453 a 1,457 y un HLB de aproximadamente 15 a 17. Un producto especialmente preferido de esta clase es Cremophor® RH40. También son adecuados polietilenglicol-aceites de ricino tales como los que están disponibles bajo el nombre comercial Cremophor® EL, que tiene un peso molecular (mediante osmometría de vapor de agua) de aproximadamente 1630, un índice de saponificación de aproximadamente 65 a 70, un índice de acidez de aproximadamente 2, un índice de yodo de aproximadamente 28 a 32 y un n_{D}^{25} de aproximadamente 1,471.
Productos similares idénticos que también pueden usarse están disponibles bajo los nombres Nikkol® (por ejemplo, Nikkol® HCO-40 y HCO-60), Mapeg® (por ejemplo, Mapeg® CO-40h), Incrocas® (por ejemplo, Incrocas® 40), Tagat® (por ejemplo ésteres de ácido graso de polioxietilenglicerol, por ejemplo Tagat® RH 40; y Tagat® TO, un trioleato de polioxietilenglicerol que tiene un valor del HLB de 11,3; se prefiere Tagat® RH 40) y Simulsol OL-50 (PEG-40-aceite de ricino, que tiene un índice de saponificación de aproximadamente 55 a 65, un índice de acidez de un máximo de 2, un índice de yodo de 25 a 35, un contenido de agua de un máximo de 8% y un HLB de aproximadamente 13, disponible de Seppic). Estos tensioactivos se describen adicionalmente en Fiedler loc. cit.
ii)
Ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, por ejemplo ésteres mono- y tri-laurílicos, palmitílicos, estearílicos y oleílicos del tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Tween® (Fiedler, loc. cit., p. 1615 y siguientes) incluyendo los productos Tween®.
20 [monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán],
21 [monolaurato de polioxietilen(4)sorbitán],
40 [monopalmitato de polioxietilen(20)sorbitán],
60 [monoestearato de polioxietilen(20)sorbitán],
65 [triestearato de polioxietilen(20)sorbitán],
80 [monooleato de polioxietilen(20)sorbitán],
81 [monooleato de polioxietilen(5)sorbitán],
85 [trioleato de polioxietilen(20)sorbitán].
Productos especialmente preferidos de esta clase son Tween® 40 y Tween® 80.
iii)
Ésteres de ácido graso polioxietilénicos, por ejemplo ésteres de ácido esteárico polioxietilénicos del tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Myrj® (Fielder, loc.cit 2, p. 1042). Un producto especialmente preferido de esta clase es Myrj® 52 que tiene un D^{25} de aproximadamente 1,1, un punto de fusión de aproximadamente 40 a 44ºC, un valor del HLB de aproximadamente 16,9, un índice de acidez de aproximadamente 0 a 1 y un índice de saponificación de aproximadamente 25 a 35.
iv)
Copolímeros y copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, poloxámeros, por ejemplo del tipo conocido y disponible comercialmente bajo los nombres comerciales Pluronic®, Emkalyx® (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1203). Un producto especialmente preferido de esta clase es Pluronic® F68 (poloxámero 188), que tiene un punto de fusión de aproximadamente 52ºC y un peso molecular de aproximadamente 6800 a 8975. Un producto preferido adicional de esta clase es Synperonic® PE L44 (poloxámero 124).
v)
Sulfosuccinato de dioctilsodio, según se conoce y está disponible comercialmente bajo la marca comercial Aerosol OT®, por ejemplo, de American Cyanamid Co. (Fiedler, loc. cit., 1, p. 118) o succinato de di-[2-etilhexilo] (Fiedler, loc. cit., 1, p. 487).
vi)
Fosfolípidos, en particular lecitinas (Fiedler, loc. cit., 2, p. 910, 1184). Lecitinas adecuadas incluyen, en particular, lecitinas de haba de soja.
vii)
Ésteres de ácido graso de sorbitán, por ejemplo mono-ésteres de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono de sorbitán o tri-ésteres de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono de sorbitán, como los conocidos y disponibles comercialmente bajo la marca comercial Span®, por ejemplo, de ICI. Un producto especialmente preferido de esta clase es, por ejemplo, Span® 20 (monolaurato de sorbitán) o Span® 80 (monooleato de sorbitán) (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 473).
viii)
Mono-ésteres poloxietilénicos de un ácido graso substituido, por ejemplo con hidroxi, de 10 a 22 átomos de carbono, por ejemplo 18 átomos de carbono, saturado; por ejemplo éster PEG de ácido 12-hidroxiesteárico, por ejemplo de PEG aproximadamente, por ejemplo, 600-900, por ejemplo 660 daltons de PM, por ejemplo Solutol® HS 15 de BASF, Ludwigshafen, Alemania.
ix)
Éteres alquílicos de polioxietileno, por ejemplo éteres polioxietilenglicólicos de alcoholes de 12 a 18 átomos de carbono, por ejemplo, polioxil-2-, -10- o -20-cetil-éter o polioxil-4- o -23-lauril-éter, o polioxil-2-, -10- o -20-oleil-éter, o polioxil-2-, -10-, -20- o -100-estearil-éter, como los conocidos y disponibles comercialmente bajo la marca comercial Brij® de, por ejemplo, ICI. Un producto especialmente preferido de esta clase es, por ejemplo, Brij® 35 (polioxil-23-lauril-éter) o Brij® 98 (polioxil-20-oleil-éter) (Fiedler, loc. cit., 1, p. 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 367).
Productos similares que también pueden usarse son polioxietilen-polioxipropilen-alquil-éteres, por ejemplo polioxietilen-polioxipropilen-éteres de alcoholes de 12 a 18 átomos de carbono, por ejemplo polioxietilen-20-polioxipropilen-4-cetil-éter, que es conocido y está disponible comercialmente bajo la marca comercial Nikkol PBC® 34, por ejemplo, de Nikko Chemicalas Co., Ltd. (Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1239).
x)
Ésteres de ácido succínico de tocoferil-polietilenglicol (TPGS) solubles en agua, por ejemplo con un índice de polimerización de alrededor de 1000, por ejemplo disponibles de Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, EE.UU. de A.
xi)
Ésteres de ácido graso de poliglicerol, con, por ejemplo, de 2 a 20, por ejemplo 10 unidades de glicerol. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tienen una longitud de cadena de, por ejemplo, 8 a 18 átomos de carbono. Particularmente adecuado es, por ejemplo, el monolaurato de decaglicerilo o el monomiristato de decaglicerilo, que son conocidos y están disponibles comercialmente bajo la marca comercial Decaglyn® 1-L o Degaglyn® 1-M, respectivamente, por ejemplo, de Nikko Chemicals C., Ltd (Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1228).
xii)
Éster de ácido graso glicerílico de polietilenglicol. El éster de ácido graso puede incluir un mono- y/o di- y/o tri-éster de ácido graso. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tienen una longitud de cadena de, por ejemplo, 12 a 18 átomos de carbono. Los polietilenglicoles pueden tener, por ejemplo, de 10 a 40 unidades [CH_{2}-CH_{2}-O], por ejemplo 15 a 30 unidades. Particularmente adecuado es el glicerilmonoestearato de polietilenglicol (15) o el glicerilmonooleato de polietilenglicol (15) que están disponibles comercialmente, por ejemplo, bajo el nombre comercial TGMS®-15 o TGMO®-15, respectivamente, por ejemplo de Nikko Chemicals Co., Ltd. También es adecuado el glicerilmonooleato de polietilenglicol (30) que está disponible comercialmente, por ejemplo, bajo el nombre comercial Tagat® O, por ejemplo, de Goldschmidt (H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1502-1503).
xiii)
Esteroles y derivados de los mismos, por ejemplo colesteroles y derivados de los mismos, en particular fitosteroles, por ejemplo productos que comprenden sitosterol, campesterol o estigmasterol, y aductos de óxido de etileno de los mismos, por ejemplo esteroles de soja y derivados de los mismos, por ejemplo esteroles de polietilenglicol, por ejemplo fitosteroles de polietilenglicol o esteroles de soja polietilenglicólicos. Los polietilenglicoles pueden tener, por ejemplo, de 10 a 40 unidades [CH_{2}-CH_{2}-O], por ejemplo 25 ó 30 unidades. Particularmente adecuado es el fistosterol de polietilenglicol (30), que está disponible comercialmente, por ejemplo, bajo el nombre comercial Nikkol BPS®-30, por ejemplo de Nikko Chemicals Co., Ltd. También es adecuado el esterol de polietilenglicol (25) de soja que está disponible comercialmente, por ejemplo, bajo el nombre comercial Generol® 122 E 25, por ejemplo de Henkel (H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 680).
Ha de apreciarse que los tensioactivos pueden ser mezclas complejas que contienen productos secundarios o productos de partida sin reaccionar implicados en la preparación de los mismos, por ejemplo, los tensioactivos elaborados mediante polioxietilación pueden contener otro producto secundario, por ejemplo polietilenglicol.
Se prefiere un tensioactivo que tenga un valor del equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de 8 a 17. El valor del HLB es preferiblemente el valor medio del HLB.
El tensioactivo seleccionado tiene preferiblemente un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de al menos 10, por ejemplo Cremophor.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición de acuerdo con la presente invención en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en (i) productos de reacción de aceite vegetal natural o hidrogenado y óxido de etileno y (ii) ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán.
Preferiblemente, la proporción relativa del segundo o los segundos componentes, el componente lipófilo y el tensioactivo está dentro de la región de la "microemulsión" en una gráfica tridireccional estándar. Las composiciones así obtenidas son preconcentrados para microemulsiones de alta estabilidad que son capaces, al añadir agua, de proporcionar microemulsiones que tienen un tamaño de partícula medio de < 200 nm.
Gráficas tridireccionales estándar, por ejemplo diagramas de fases, pueden generarse de manera convencional según se describe en, por ejemplo, la publicación de Patente de Gran Bretaña Nº 2 222 770 o WO 96/13273.
En un aspecto alternativo adicional, la presente invención se refiere a una preparación de ciclosporina o macrólido, que comprende
1)
una ciclosporina o un macrólido como un ingrediente activo;
2)
un segundo componente como el especificado previamente;
3)
uno o una mezcla de dos o más seleccionados del grupo que consiste en un compuesto esterificado de ácido graso y alcohol primario, un triglicérido de ácido graso de cadena media y un monoglicérido de ácido graso como un componente oleoso; y
4)
un tensioactivo que tiene un valor del HLB (Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo) de 8 a 17,
por ejemplo, en una envuelta de gelatina que contiene polietilenglicol y propilenglicol como un plastificante.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una preparación de ciclosporina o macrólido, que comprende una composición que contiene
1)
ciclosporina o macrólido como un ingrediente activo, y 2) el segundo componente que se describe previamente.
Aunque pueden usarse cualesquiera componentes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo especificado previamente como componentes secundarios en tal composición, se prefieren ciertos componentes. Estos incluyen Sunfat®GDC-N, Lauroglycol®90 y alcohol oleílico.
De acuerdo con esto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una preparación de ciclosporina o macrólido, que comprende una composición que contiene
1)
ciclosporina o macrólido como un ingrediente activo, y 2) un segundo componente seleccionado del grupo que consiste en
(i)
di-éster de ácido graso de 6 a 16 átomos de carbono glicerílico,
(ii)
mono-éster de ácido graso de 6 a 12 átomos de carbono propilenglicólico,
(iii)
alcoholes grasos.
Tal composición, que también es una composición de la invención, puede comprender adicionalmente de forma opcional cualquier otro componente que se describe aquí, si se desea en las cantidades descritas aquí.
Las composiciones pueden formularse de manera convencional usando recetas como las descritas en WO 97/36610 (PCT/KR/98), que reemplazan el carbonato de propileno por el componente secundario.
Si se desea, también puede estar presente polietilenglicol que tiene un punto de ebullición alto, es no volátil y un disolvente para la ciclosporina. En la composición de acuerdo con la presente invención, aunque puede usarse cualquier polietilenglicol que pueda licuarse, puede usarse preferiblemente polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular de 200 a 600, particularmente PEG 200.
En la presente invención, en un aspecto alternativo, puede usarse una mezcla de polietilenglicol y el segundo componente como el componente de la presente invención, y puede combinarse generalmente en la relación e 1:0,1-5, preferiblemente 1:0,1-3, lo más preferiblemente 1:0,2-2, sobre la base del peso.
En la composición de la presente invención, en un aspecto alternativo adicional, el segundo componente puede usarse preferiblemente en la relación de 0,1 a 10 partes en peso, más preferiblemente de 0,5 a 8 partes en peso y lo más preferiblemente de 1 a 5 partes en peso, por una parte en peso de ciclosporina.
El tercer componente que puede usarse en el preconcentrado para emulsiones, por ejemplo microemulsiones, de acuerdo con la presente invención es un componente lipófilo, por ejemplo oleoso. Como el componente lipófilo, por ejemplo oleoso, de la presente invención, puede usarse uno o una mezcla de dos o más seleccionados del grupo que consiste en compuestos esterificados de ácido graso y alcohol primario, triglicéridos de ácido graso de cadena media (cuando están presentes) y monoglicéridos de ácido graso. El compuesto esterificado de ácido graso y alcohol primario que puede usarse en la presente invención puede incluir un compuesto esterificado de ácido graso que tiene de 8 a 20 átomos de carbono y alcohol primario que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, por ejemplo miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, linoleato de etilo, oleato de etilo, etc., siendo particularmente preferible un compuesto esterificado de ácido linoleico y etanol. Además, como el triglicérido de ácido graso de cadena media (cuando está presente) puede usarse un triglicérido de ácido graso saturado que tiene de 8 a 10 átomos de carbono, usándose lo más preferiblemente triglicérido de ácido caprílico/cáprico como un triglicérido de aceite vegetal de ácido graso saturado. El monoglicérido de ácido graso que también puede usarse como el componente lipófilo, por ejemplo oleoso, en la presente invención incluye un monoglicérido de ácido graso que tiene de 18 a 20 átomos de carbono, particularmente monoglicérido de ácido oleico.
En un preconcentrado para microemulsiones de acuerdo con la presente invención, el componente lipófilo, por ejemplo oleoso, puede usarse en la relación de 1 a 10 partes en peso, preferiblemente de 2 a 6 partes en peso, por una parte en peso de ciclosporina.
En un aspecto alternativo adicional, preferiblemente están presentes monoglicérido de ácido graso y éster de ácido graso como componente lipófilo, por ejemplo oleoso, por ejemplo en la relación 1:1 a 1:2, por ejemplo 1:1 a 1:1,2.
En un aspecto alternativo adicional, opcionalmente también está presente diglicérido de ácido caprílico/cáprico, por ejemplo en una relación al linoleato de etilo de 1:0,05 a 1, por ejemplo de 1:0,1 a 0,2.
En la mezcla oleosa usada como el componente lipófilo, por ejemplo oleoso, de acuerdo con la presente invención, la relación de mezcladura de monoglicérido de ácido graso:un compuesto esterificado de ácido graso y alcohol primario:triglicérido de ácido graso de cadena media (cuando está presente) puede estar generalmente en el intervalo de 1:0,1-5:0,1-10, preferiblemente en el intervalo de 1:0,1-3,0:0,1-3,0, sobre la base del peso.
El cuarto componente que puede usarse en la composición de acuerdo con la presente invención es un tensioactivo. Los tensioactivos adecuados para usar en la presente invención incluyen cualquiera de los tensioactivos farmacéuticamente aceptables que tienen un valor del HLB (Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo) de 8 a 17, que son capaces de emulsionar establemente la porción lipófila de la composición que comprende el componente lipófilo, por ejemplo oleoso, que contiene ciclosporina y la porción que comprende el segundo componente y el co-tensioactivo en agua para formar una microemulsión estable. Ejemplos del tensioactivo preferido de acuerdo con la presente invención incluyen productos polioxietilénicos de aceites vegetales naturales o hidrogenados, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán y similares, por ejemplo, Nikkol® HCO-50, Nikkol® HCO-40, Nikkol® HCO-60, Tween® 20, Tween® 21, Tween® 40, Tween® 60, Tween® 80, Tween® 81, etc. Por ejemplo puede usarse preferiblemente un polioxietilen(50)- o polioxietilen(40)-aceite de ricino hidrogenado que se comercializa bajo el nombre comercial Nikkol® HCO-50 o Nikkol® HCO-40, respectivamente, (NIKKO Chemical Co., Ltd.), y un monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán que se comercializa bajo la marca comercial Tween® 20 (ICI Chemicals), que tiene un índice de acidez por debajo de 1, un índice de saponificación de aproximadamente 48-56, un índice de hidroxilo de aproximadamente 45-55 y un valor del pH (5%) de 4,5-7,0.
En un aspecto alternativo adicional, el tensioactivo puede incluir uno cualquiera de los tensioactivos mencionados previamente solo o, preferiblemente, en una combinación de dos o más tensioactivos seleccionados de los tensioactivos previos. En la composición de acuerdo con la invención, los tensioactivos pueden usarse en la relación de 1 a 10 partes en peso, preferiblemente en la relación de 2 a 8 partes en peso, por una parte en peso de ciclosporina.
Además, cuando se usa la mezcla de dos tensioactivos, es decir polioxietilen(50)-aceite de ricino hidrogenado y monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán, en la composición de la presente invención, la relación constitutiva de polioxietilen(50)-aceite de ricino hidrogenado:monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán está preferiblemente en el intervalo de 1:0,1-5, más preferiblemente en el intervalo de 1:0,5-4, lo más preferiblemente en el intervalo de 1:0,1-0,25, sobre la base del peso.
En un aspecto alternativo adicional en la composición de acuerdo con la presente invención, están presentes hasta cuatro componentes, preferiblemente en la relación de ciclosporina o macrólido:segundo componente:componente lipófilo, por ejemplo oleoso:tensioactivo = 1:0,1-10:1-10:1-10, y más preferiblemente en la relación de ciclosporina o macrólido:segundo componente:componente lipófilo, por ejemplo oleoso:tensioactivo = 1:0,5-8:2-6:2-8, en peso.
Otra substancia que, por ejemplo, puede usarse es un cotensioactivo hidrófilo, por ejemplo un copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, poloxámero, que es líquido a temperatura ambiente, tal copolímero de bloques se ha comercializado bajo el nombre comercial Pluronic® L10, L31, L35, L43, L44 (poloxámero 124), L101, 31R1, usándose preferiblemente el poloxámero 124 que es farmacéuticamente aceptable como la mezcla con el componente secundario especificado previamente. El poloxámero 124 también está disponible bajo el nombre comercial Lutrol® o Synperonic® PE L44. El poloxámero es un tensioactivo hidrófilo de alto peso molecular que tiene un peso molecular de 2000 a 18000, que puede usarse como un disolvente para componentes medicinales, emulsiones lipídicas, base de pomadas, aglutinantes o agentes de revestimiento para tabletas, agente gelificante, etc. Aunque las propiedades de los poloxámeros dependen de su serie, son térmicamente estables con un punto de vaporización instantánea de 260ºC. El poloxámero 124 se disuelve fácilmente en disolventes orgánicos tales como propilenglicol o xileno, en contraste con otros poloxámeros. Además, en comparación con todos los otros disolventes usados en formulaciones de ciclosporina de la técnica anterior, el poloxámero no es higroscópico. Así, no cambia la relación constitutiva mediante disolución de la envuelta de gelatina, penetración o evaporación.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición de acuerdo con la presente invención en la que está adicionalmente presente un cotensioactivo hidrófilo, por ejemplo un copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno.
En un aspecto alternativo adicional, cuando se usa en el segundo componente de la presente invención una mezcla del segundo componente y copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno en estado líquido a temperatura ambiente, pueden combinarse en la relación de 1:0,1-5, preferiblemente 1:0,1-3, más preferiblemente 1:0,1-1, sobre la base del peso. Típicamente, está presente en una concentración de 5 a 10%.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición de acuerdo con la presente invención en la que el segundo componente y el cotensioactivo hidrófilo, por ejemplo un copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, se combinan en la relación de 1:0,1 a 5 sobre la base del peso.
En la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, en un aspecto alternativo adicional, la relación de la ciclosporina al cotensioactivo hidrófilo está preferiblemente en el intervalo de 1:0,1-1, más preferiblemente 1:0,5-0,8, sobre la base del peso.
Las composiciones de preconcentrado para emulsiones, por ejemplo microemulsiones, por ejemplo las de los ejemplos siguientes, pueden mostrar buenas características de estabilidad según se indica mediante experimentos de estabilidad estándar, teniendo, por ejemplo, una estabilidad de vida útil de hasta uno, dos o tres años, e incluso más. Las composiciones de preconcentrado para microemulsiones de esta invención producen microemulsiones estables, por ejemplo durante hasta un día o más, por ejemplo un día.
La composición farmacéutica también puede incluir aditivos o ingredientes adicionales, por ejemplo antioxidantes (tales como palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT) y tocoferoles) y/o agentes conservantes. En un aspecto alternativo adicional, estos aditivos o ingredientes pueden comprender de aproximadamente 0,05 a 1% en peso del peso total de la composición. La composición farmacéutica también puede incluir agentes edulcorantes o saboreantes en una cantidad de hasta aproximadamente 2,5 ó 5% en peso basado en el peso total de la composición. Preferiblemente, el antioxidante es \alpha-tocoferol (vitamina E).
Detalles de excipientes de la invención se describen en Fiedler, H.P., loc. cit; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", loc. cit; o pueden obtenerse a partir de fabricantes apropiados.
Cualquier cadena carbonada no especificada de otro modo aquí contiene convenientemente de 1 a 18 átomos de carbono, por ejemplo de 10 a 18 átomos de carbono, con un grupo terminal o 2 ó 3 átomos de carbono cuando hay un resto de polímero.
Se apreciará que la presente invención abarca
a)
con respecto al componente 2), cualquiera de los componentes i) a v) individualmente o en combinación con uno, dos o más de los otros componentes i) a v),
b)
con respecto al componente 3), cualquiera de los componentes lipófilos especificados previamente individualmente o en combinación,
c)
con respecto al componente 4), cualquiera de los tensioactivos especificados previamente, por ejemplo los tensioactivos i) a xiii), individualmente o en combinación.
Las composiciones farmacéuticas exhiben propiedades especialmente ventajosas cuando se administran oralmente; por ejemplo en términos de consistencia y alto nivel de biodisponibilidad obtenidos en experimentos de biodisponibilidad estándar, por ejemplo de 2 a 4 veces superiores que las emulsiones. Estos experimentos se realizan en animales, por ejemplo ratas o perros, o voluntarios sanos usando HPLC o un estuche monoclonal específico o no específico para determinar el nivel de la substancia farmacológica, por ejemplo el macrólido, en la sangre. Por ejemplo, la composición del Ejemplo 1 administrada por vía oral a perros puede dar valores de C_{max} sorprendentemente altos según se detecta mediante ELISA usando un anticuerpo monoclonal específico.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición de acuerdo con la presente invención para usar en medicina.
Los parámetros farmacocinéticos, por ejemplo la absorción y los niveles sanguíneos, también se hacen sorprendentemente más predecibles y los problemas en la administración con absorción errática pueden eliminarse o reducirse. Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas son eficaces con materiales de actividad superficial, por ejemplo sales biliares, que están presentes en el tracto gastrointestinal. Esto es, las composiciones farmacéuticas son totalmente dispersables en sistemas acuosos que comprenden tales materiales de actividad superficial naturales y así son capaces de proporcionar sistemas de microemulsión in situ que son estables y no exhiben la precipitación del agente activo u otra ruptura de la estructura en partículas finas. La función de las composiciones farmacéuticas durante la administración oral sigue siendo substancialmente independiente y/o no está impedida por la presencia o ausencia relativa de sales biliares en cualquier momento particular o para cualquier individuo dado.
Las composiciones de esta invención reducen la variabilidad en la respuesta a la dosis entre pacientes y dentro de un paciente.
En un aspecto alternativo adicional, la invención también proporciona un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica según se define previamente, procedimiento que comprende poner en contacto (1) el segundo componente; (2) el componente lipófilo y (3) el tensioactivo en mezcla íntima, y añadir el agente activo, por ejemplo ciclosporina o el compuesto de la clase de los macrólidos. Cuando se requiere, la composición puede combinarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo cargando la composición en cápsulas de gelatina.
Opcionalmente, componentes o aditivos adicionales, en particular un co-componente hidrófilo, por ejemplo etanol, pueden mezclarse con los componentes (1), (2) y (3) o con o después de la adición del agente activo.
La composición puede combinarse con agua o un medio disolvente acuoso de modo que se obtenga una emulsión, por ejemplo una microemulsión.
Los presentes solicitantes también contemplan composiciones de preconcentrado para emulsiones, por ejemplo microemulsiones, que pueden estar libres de aceite de pescado refinado y/o etanol y/o aceite vegetal etoxilado transesterificado.
También se ha encontrado que pueden obtenerse composiciones estables que contienen macrólidos formulando el macrólido en un ambiente ácido. Se entiende aquí que las composiciones son estables cuando la substancia farmacológica macrólida permanece substancialmente intacta después de un período de días o semanas a temperatura ambiente (25ºC).
El ácido puede ser soluble en lípidos y/o soluble en etanol. El ácido puede ser, por ejemplo, un ácido graso, por ejemplo ácido oleico. El ácido puede ser un ácido carboxílico, por ejemplo un ácido mono-, di- o tri-carboxílico, y preferiblemente un ácido mono- o di-carboxílico. El ácido puede comprender uno o más grupos hidrófilos, por ejemplo grupos hidroxi, y preferiblemente uno o dos grupos hidrófilos. Ácidos adecuados para usar en esta invención incluyen ácido malónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido D-málico, ácido L-málico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico o ácido láctico o un ácido con un pKa similar, por ejemplo 2-7. Ácidos preferidos incluyen ácido malónico, ácido oxálico, ácido cítrico y ácido láctico. El ácido malónico se prefiere más.
La cantidad preferida de ácido puede determinarse mediante experimentación habitual. La relación en peso de macrólido a ácido en las composiciones de esta invención puede ser hasta 20:1, por ejemplo de 1:5 a 5:1, por ejemplo 1:1. En un aspecto alternativo adicional, el ácido puede estar presente en una cantidad de entre 0,05% y 5% en peso de la composición.
En un aspecto alternativo adicional el macrólido puede estar presente en una cantidad de 1 a 15% en peso de la composición.
El tipo de composición farmacéutica no es crítico. Puede ser sólida, pero preferiblemente es líquida. El macrólido puede, por ejemplo, formularse como una emulsión, por ejemplo una microemulsión, un preconcentrado para emulsiones según se define previamente y combinarse con una cantidad de ácido. La composición estabilizada con ácido puede administrarse enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo como una cápsula o una solución de bebida, o parenteralmente, por ejemplo como un concentrado para infusiones. Se prefiere la administración oral.
La utilidad de todas las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede observarse en pruebas clínicas estándar en, por ejemplo, indicaciones conocidas de dosificaciones de agente activo que dan niveles en sangre equivalentes de agente activo; por ejemplo usando dosificaciones en el intervalo de 2,5 mg a 1000 mg de agente activo al día para un mamífero de 75 kilogramos, por ejemplo un adulto, y en modelos animales estándar. La biodisponibilidad incrementada del agente activo proporcionada por las composiciones puede observarse en pruebas animales estándar y en experimentos clínicos, por ejemplo según se describe previamente.
La dosificación óptima de agente activo que ha de administrarse a un paciente particular debe considerarse cuidadosamente según pueda variar la respuesta individual al y el mecanismo del compuesto macrólido, por ejemplo la rapamicina. Puede ser aconsejable controlar los niveles en suero sanguíneo del agente activo mediante radioinmunoensayo, ensayo de anticuerpos monoclonales u otros medios convencionales apropiados. Las dosificaciones de un macrólido variarán generalmente de 1 a 1000 mg al día, por ejemplo de 2,5 a 1000 mg al día para un adulto de 75 kilogramos, preferiblemente de 25 mg a 500 mg, siendo la dosificación óptima de aproximadamente 50 a 100 mg al día. Se obtienen resultados satisfactorios administrando aproximadamente 75 mg al día, por ejemplo en la forma de dos cápsulas, conteniendo una 50 mg y conteniendo una 25 mg; o tres cápsulas que contienen cada una 25 mg. Las dosificaciones de ciclosporina pueden ser de 25 a 1000 mg al día (preferiblemente de 50 mg a 500 mg) y la dosificación de FK 506 puede ser de 2,5 mg a 1000 mg al día (preferiblemente de 10 mg a 250 mg). Una dosificación diaria de entre 0,5 y 5 mg/kg de peso corporal/día está indicada para la administración de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
Las composiciones farmacéuticas se combinan preferiblemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo cargándolas en envueltas para cápsulas administrables oralmente. Las envueltas para cápsulas pueden ser envueltas para cápsulas de gelatina blanda o dura. Cuando la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, cada dosificación unitaria contendrá adecuadamente entre 10 y 100 mg del agente activo, más preferiblemente entre 10 y 50 mg; por ejemplo 15, 20, 25 ó 50 mg. Tales formas de dosificación unitaria son adecuadas para la administración de 1 a 5 veces al día dependiendo del propósito particular de la terapia, la fase de la terapia y similares.
Sin embargo, si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de solución para bebida y pueden incluir agua o cualquier otro sistema acuoso, para proporcionar sistemas de emulsión, por ejemplo microemulsión, adecuados para bebida.
Las composiciones farmacéuticas son particularmente útiles para el tratamiento y la prevención de los estados descritos en las páginas 40 y 41 en EP 427 680 y en las páginas 5 y 6 en PCT/EP93/02604.
Las composiciones farmacéuticas son particularmente útiles para:
a) el tratamiento y la prevención del rechazo de trasplante de órganos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de los receptores de trasplantes cardíacos, pulmonares, cardíacos-pulmonares combinados, hepáticos, renales, pancreáticos, cutáneos o corneales. Las composiciones farmacéuticas también están indicadas para la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped, tal como se produce a veces después del trasplante de médula ósea;
b) el tratamiento y la prevención de una enfermedad autoinmune y de estados inflamatorios, en particular estados inflamatorios con una etiología que incluye un componente autoinmune, tales como artritis (por ejemplo artritis reumatoide, artritis crónica progrediente y artritis deformante) y enfermedades reumáticas; y
c) el tratamiento de la resistencia a múltiples fármacos (MDR).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de una composición de acuerdo con la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de un estado autoinmune o inflamatorio o para el tratamiento y la prevención de rechazo de trasplantes o para el tratamiento de la resistencia a múltiples fármacos.
Los agentes activos macrólidos también exhiben actividad antitumoral y antifúngica y de ahí que las composiciones farmacéuticas puedan usarse como agentes antitumorales y antifúngicos.
Cada uno de los compuestos ejemplificados puede usarse como un macrólido en los ejemplos listados más adelante:
Ejemplos
Lo siguiente es una descripción a modo de ejemplo de composiciones de esta invención. A no ser que se indique otra cosa, los componentes se muestran en % en peso basado en cada composición.
Miglyol® 812 es de la compañía Condea, Alemania.
Labrafil® M 2125 CS, Gelucire® 44/14, Maisine®, Lauroglycol® 90 son de la compañía Gattefossé, Francia.
Tegin® O es un monoglicérido representativo que es alrededor de 55-65% puro, conteniendo el resto diglicéridos, obtenible de Goldschmitt, Essen, Alemania.
Neobee® M-5 F es de Stepan Europe, Francia.
GMOrphic® 80 es un monoglicérido representativo que es alrededor de 94% puro, conteniendo el resto diglicéridos, obtenible de Eastman Chemicals Co., Kingsport, CN, EE.UU. de A.
Synperonic® PE L44 es un poloxámero representativo de ICI, Reino Unido.
Simulsol® O1-50 es de Seppic, Francia.
Cremophor® RH 40 es de BASF, Alemania.
Sunfat® GDC-N es de Taiyo Kagaku Co., Japón.
Cetiol® HE es de Henkel KGaA, Alemania.
La medida del tamaño de las partículas se realiza a 20ºC con una dilución de una composición de 1 ml en de 10 a 100 ml de agua mediante espectroscopía de correlación de fotones usando, por ejemplo, un Malvern ZetaSizer Nº 3 de Malvern Instruments.
Ejemplo 1 Preparación de soluciones orales de bebida
Las composiciones se elaboran con los siguientes componentes. Algunas composiciones son turbias pero, opcionalmente calentando hasta 40ºC, durante la dilución de 1:10 dan un líquido no opaco o translúcido que contiene partículas cuyo tamaño se mide mediante un Zetasizer.
Las composiciones I-VI, XIII-XX no están dentro del alcance de las reivindicaciones.
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(Tabla pasa a página siguiente)
1
2
Estas composiciones pueden encapsularse en cápsulas de gelatina duras y blandas.
Otros ejemplos pueden realizarse excluyendo Synperonic® PE L44, GMOrphic® 80, Tegin® O, Labrafil® M 2125 CS, alfa-tocoferol, etanol, propilenglicol. Pueden realizarse ejemplos adicionales reemplazando el citrato de trietilo, la N-metilpirrolidona, Sunfat® GDC-N, Lauroglycol® 90, el alcohol oleílico, Cetiol® HE, el citrato de acetiltrietilo, el alcohol bencílico o el ácido oleico por cualquiera de los segundos componentes especificados previamente.
Los ejemplos ilustran composiciones útiles, por ejemplo, en la prevención del rechazo de trasplantes o para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, al administrar de 1 a 5 dosificaciones unitarias/día en una dosis de 2 a 5 mg/kg al día. Los ejemplos se describen con referencia particular a la ciclosporina pero pueden obtenerse composiciones equivalentes empleando cualquier macrólido u otro agente activo.
Durante la inspección visual después de la dilución, cada una de las composiciones forma una microemulsión transparente y estable.

Claims (20)

1 Una composición en la forma de un preconcentrado para emulsiones o un preconcentrado para microemulsiones para administración oral, que comprende,
1) una ciclosporina o un macrólido, y un medio portador que comprende
2) un segundo componente seleccionado del grupo que consiste en
i)
di-éster de ácido graso de 6 a 16 átomos de carbono glicerílico,
ii)
mono-éster de ácido graso de 6 a 14 átomos de carbono glicerílico,
iii)
una mezcla de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos de 6 a 16 átomos de carbono,
iv)
mono-éster de ácido graso de 6 a 12 átomos de carbono de propilenglicol,
v)
alcoholes grasos, y
3) un componente lipófilo y
4) un tensioactivo,
con la condición de que cuando el componente 2) consista en una mezcla de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos de 8 a 10 átomos de carbono, dicha composición esté libre de un triglicérido de ácido graso de 6 a 12 átomos de
carbono.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la forma de un preconcentrado para microemulsiones.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el segundo componente comprende un éster de ácido graso de 6 a 10 átomos de carbono glicerílico de polietilenglicol que tiene de 5 a 10 unidades [CH_{2}-CH_{2}-O].
4. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el componente lipófilo se selecciona del grupo que consiste en
i)
aceite vegetal etoxilado transesterificado,
ii)
mono-, di- y tri-glicéridos mixtos,
iii)
mono- y di-ésteres de ácido graso de propilenglicol, y
iv)
compuestos esterificados de ácido graso y alcohol primario.
5. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende además uno o más antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT) y tocoferoles en una cantidad de 0,05 a 1% en peso del peso total de la composición.
6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el antioxidante presente es \alpha-tocoferol.
7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende la ciclosporina o el macrólido en una cantidad de 1 a 15% en peso de la composición.
8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende el segundo componente en una cantidad de 5 a 50%, el componente lipófilo en una cantidad de 5 a 85% y el tensioactivo en una cantidad de 5 a 80% en peso del medio portador.
9. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, siendo tal la proporción relativa de la ciclosporina o el macrólido, el segundo componente, el componente lipófilo y el tensioactivo en dicha composición que al diluir con agua hasta una relación de 1 parte en peso de dicha composición a de 1 a 10 partes en peso de agua, se forma espontáneamente una microemulsión de aceite en agua que tiene partículas de un tamaño medio de menos de 200 nm.
10. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que la ciclosporina es ciclosporina A.
11. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en (i) productos de reacción de aceite vegetal natural o hidrogenado y óxido de etileno y (ii) ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán.
12. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que la relación de la ciclosporina o el macrólido:el segundo componente:el componente lipófilo:el tensioactivo es 1:0,1 a 10:1 a 10:1 a 10 sobre la base del peso.
13. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que está presente adicionalmente un cotensioactivo hidrófilo.
14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el cotensioactivo hidrófilo es un copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno.
15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, en la que el segundo componente y el cotensioactivo hidrófilo se combinan en la relación de 1:0,1 a 5 sobre la base del peso.
16. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en forma de dosificación unitaria.
17. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, para usar en medicina.
18. Uso de una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del rechazo de trasplantes de tejidos u órganos o la enfermedad del injerto contra el huésped.
19. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un estado autoinmune o inflamatorio.
20. Una cápsula de gelatina blanda o dura que comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
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