ES2228014T3 - Preconcentrados para emulsiones que contienen ciclosporina o un macrolido. - Google Patents
Preconcentrados para emulsiones que contienen ciclosporina o un macrolido.Info
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Abstract
Una composición en la forma de un preconcentrado para emulsiones o un preconcentrado para microemulsiones para administración oral, que comprende, 1) una ciclosporina o un macrólido, y un medio portador que comprende 2) un segundo componente seleccionado del grupo que consiste en i) di-éster de ácido graso de 6 a 16 átomos de carbono glicerílico, ii) mono-éster de ácido graso de 6 a 14 átomos de carbono glicerílico, iii) una mezcla de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos de 6 a 16 átomos de carbono, iv) mono-éster de ácido graso de 6 a 12 átomos de carbono de propilenglicol, v) alcoholes grasos, y 3) un componente lipófilo y 4) un tensioactivo, con la condición de que cuando el componente 2) consista en una mezcla de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos de 8 a 10 átomos de carbono, dicha composición esté libre de un triglicérido de ácido graso de 6 a 12 átomos de carbono.
Description
Preconcentrados para emulsiones que contienen
ciclosporina o un macrólido.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones galénicas, en particular a nuevas composiciones
galénicas en las que el ingrediente activo es un agente activo
difícilmente soluble, por ejemplo un macrólido, o en particular un
undecapéptido poli-N-metilado
cíclico, o una ciclosporina. Las ciclosporinas también incluyen
variantes de peptólido. Véanse, por ejemplo, las publicaciones de
Patente del Reino Unido Nº 2 222 770 y 2 257 359 A y equivalentes en
todo el mundo.
Según se analiza en dichas publicaciones de
Patente del Reino Unido, las ciclosporinas presentan dificultades
altamente específicas en relación con la administración generalmente
y con una composición galénica en particular, incluyendo en
particular problemas de estabilidad, biodisponibilidad del fármaco y
variabilidad en la respuesta del paciente entre pacientes y dentro
de un paciente.
Para afrontar estas y dificultades afines, en las
publicaciones de Patente del Reino Unido Nº 2 222 770 y 2 259 359 A,
se describen composiciones galénicas que comprenden una ciclosporina
como ingrediente activo y que toman la forma de, entre otras cosas,
una emulsión, por ejemplo una microemulsión o un preconcentrado para
emulsiones, por ejemplo microemulsiones. Tales composiciones
comprenden típicamente 1) un componente hidrófilo, 2) un componente
lipófilo y 3) un tensioactivo.
Preconcentrados para (micro)emulsiones que
comprenden un macrólido o una ciclosporina se conocen de US
5.639.724, GB 2 278 780, WO 97 36610, FR 2 636 534, WO 96 13273 y WO
99 29316.
De acuerdo con la presente invención, se ha
encontrado ahora sorprendentemente que pueden obtenerse
composiciones galénicas de emulsión, por ejemplo microemulsión, o
preconcentrado para emulsiones, por ejemplo microemulsiones,
particularmente estables, con agentes activos difícilmente solubles
que tienen características de biodisponibilidad particularmente
interesantes y variabilidad reducida en parámetros de
biodisponibilidad entre sujetos y dentro de un sujeto, usando al
menos un componente seleccionado del grupo que consiste en (i) un
di-éster de ácido graso glicerílico, (ii) un mono-éster de ácido
graso glicerílico, (iii) una mezcla de mono- y
di-glicéridos de ácidos grasos, (iv) un mono-éster
de ácido graso de propilenglicol, (v) alcoholes grasos.
De acuerdo con la presente invención, se ha
encontrado sorprendentemente que tales sistemas de emulsión, por
ejemplo microemulsión, pueden, en contraste con las enseñanzas de la
técnica, prepararse en efecto en la práctica comprendidas por
cualquiera de los componentes especificados previamente como un
segundo componente.
La presente invención proporciona en un aspecto
una composición farmacéutica que es un preconcentrado para
emulsiones, por ejemplo microemulsiones, que comprende
1) un agente difícilmente soluble y un medio
portador que comprende
2) un segundo componente,
3) un componente lipófilo, y
4) un tensioactivo.
El segundo componente es, por ejemplo:
- i)
- di-éster de ácido graso glicerílico, por ejemplo de 6 a 16 átomos de carbono, por ejemplo de 8 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 8 átomos de carbono, por ejemplo Sunfat® GDC-N, y/o
- ii)
- mono-éster de ácido graso glicerílico, por ejemplo de 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo de 8 a 10 átomos de carbono, por ejemplo Imwitor® 308 o Imwitor 310®, y/o
- iii)
- una mezcla de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos, por ejemplo de 6 a 16 átomos de carbono, por ejemplo de 8 a 10 átomos de carbono, por ejemplo Imwitor® 742 o Capmul® MCM, y/o
- iv)
- mono-éster de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo de 8 a 12 átomos de carbono, por ejemplo Lauroglycol® 90, Sefsol® 218 o Capryol® 90, y/o
- v)
- alcoholes grasos, por ejemplo de 6 a 20 átomos de carbono, saturados o mono- o di-insaturados, por ejemplo alcohol oleílico, tetradecanol, dodecanol, decanol.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona en un aspecto una composición en la forma de un
preconcentrado para emulsiones o microemulsiones para administración
oral, que comprende,
1) una ciclosporina o un macrólido, y un medio
portador que comprende
2) un segundo componente seleccionado del grupo
que consiste en
- i)
- di-éster de ácido graso de 6 a 16 átomos de carbono glicerílico,
- ii)
- mono-éster de ácido graso de 6 a 14 átomos de carbono glicerílico,
- iii)
- una mezcla de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos de 6 a 16 átomos de carbono,
- iv)
- mono-éster de ácido graso de 6 a 12 átomos de carbono de propilenglicol,
- v)
- alcoholes grasos,
3) un componente lipófilo y
4) un tensioactivo,
con la condición de que cuando el
componente 2) consista en una mezcla de mono- y
di-glicéridos de ácidos grasos de 8 a 10 átomos de
carbono, dicha composición esté libre de un triglicérido de ácido
graso de 6 a 12 átomos de
carbono.
De acuerdo con la presente invención, se ha
encontrado sorprendentemente que una ciclosporina o un macrólido
tiene una solubilidad alta, por ejemplo una solubilidad de
aproximadamente 20 a aproximadamente 50%, en el segundo componente
de la presente invención. Por ejemplo, la solubilidad de una
ciclosporina o un macrólido en Sunfat®GDC-N es
aproximadamente 33%, en Lauroglycol®90 aproximadamente 40%, en
dodecanol aproximadamente 37,5%, en tetradecanol aproximadamente
37,5%, en Sefsol®218 aproximadamente 50%, en alcohol oleílico más de
20%.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona en un aspecto una composición en la forma de un
preconcentrado para emulsiones o microemulsiones para administración
oral, que comprende
1) una ciclosporina o un macrólido, y un medio
portador que comprende
2) un segundo componente en el que el componente
1) tiene una solubilidad de aproximadamente 20 a aproximadamente
50%,
3) un componente lipófilo y
4) un tensioactivo.
Preferiblemente, la composición está en la forma
de un "preconcentrado para emulsiones, por ejemplo
microemulsiones", del tipo que proporciona emulsiones, por
ejemplo microemulsiones, de aceite en agua. Sin embargo, la
composición puede estar en la forma de una emulsión, por ejemplo
microemulsión, que contiene adicionalmente un componente acuoso,
preferiblemente agua.
Un "preconcentrado para emulsiones, por ejemplo
microemulsiones", se define en esta memoria descriptiva como una
composición que forma espontáneamente una emulsión, por ejemplo una
microemulsión, en un medio acuoso, por ejemplo en agua, por ejemplo
durante la dilución de 1:1 a 1:10, por ejemplo 1:10, o en los jugos
gástricos después de la aplicación oral.
Una microemulsión es termondinámicamente estable
y contiene partículas dispersadas de un tamaño medio menor que
aproximadamente 200 nm. Generalmente, las microemulsiones comprenden
gotículas o partículas que tienen un diámetro medio de menos de
aproximadamente 150 nm. Típicamente menos de 100 nm, generalmente
mayor que 10 nm, y son estables durante períodos por encima de 24
horas. Una "microemulsión" puede ser no opaca o
substancialmente no opaca, alternativamente puede ser una dispersión
coloidal traslúcida que se forma espontáneamente o de forma
substancialmente espontánea cuando sus componentes se ponen en
contacto. Características adicionales pueden encontrarse en la
solicitud de Patente Británica 2 222 770 mencionada previamente.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una composición de acuerdo con la presente invención, siendo tal la
proporción relativa de la ciclosporina o el macrólido, el segundo
componente, el componente lipófilo y el tensioactivo que durante la
dilución con agua hasta una relación de 1 parte en peso de dicha
composición a de 1 a 10 partes en peso de agua, se forma
espontáneamente una microemulsión de aceite en agua que tiene
partículas de un tamaño medio de menos de 200 nm.
En un aspecto alternativo adicional el componente
lipófilo puede comprender de 5 a 85% en peso del medio portador, por
ejemplo de 10 a 85%; preferiblemente de 15 a 70% en peso, más
preferiblemente de 20 a 60% en peso y aún más preferiblemente
aproximadamente 25% en peso.
En un aspecto alternativo adicional el
tensioactivo puede comprender de 5 a 80% en peso del medio portador;
preferiblemente de 10 a 70% en peso, más preferiblemente de 20 a 60%
en peso y aún más preferiblemente aproximadamente 40% en peso.
En un aspecto alternativo adicional el segundo
componente puede comprender de 5 a 150% en peso del medio portador,
por ejemplo de 10 a 50%; preferiblemente de 15 a 40% en peso, más
preferiblemente de 20 a 35% en peso.
En un aspecto la presente invención proporciona
una composición de acuerdo con la presente invención que comprende
el segundo componente en una cantidad de 5 a 50%, el componente
lipófilo en una cantidad de 5 a 85% y el tensioactivo en una
cantidad de 5 a 80% en peso del medio portador.
El agente activo puede estar presente en una
cantidad en peso de hasta aproximadamente 20% en peso de la
composición. El agente activo está presente preferiblemente en una
cantidad de 1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de
aproximadamente 2 a 10%.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una composición de acuerdo con la presente invención que comprende
la ciclosporina o el macrólido en una cantidad de 1 a 15% en peso de
la composición.
El agente activo difícilmente soluble
preferiblemente es un fármaco lipófilo, por ejemplo una ciclosporina
o un macrólido. Se entiende que el término "difícilmente
soluble", según se usa aquí, significa una solubilidad en agua a
20ºC de menos de 1, por ejemplo 0,01% en peso/volumen.
Las ciclosporinas a las que se aplica la presente
invención son cualesquiera de aquellas que tienen utilidad
farmacéutica, por ejemplo como agentes inmunosupresores, agentes
antiparasitarios y agentes para la inversión de la resistencia a
múltiples fármacos, según se conoce y se describe en la técnica, en
particular ciclosporina A (también conocida como y denominada aquí
en lo sucesivo ciclosporina), ciclosporina G,
[0-(2-hidroxietil)-(D)Ser]^{8}-ciclosporina
y
[3'-deshidroxi-3'-ceto-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-ciclosporina.
Se prefiere la ciclosporina.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una composición de acuerdo con la presente invención en la que la
ciclosporina es ciclosporina A.
El término "macrólido", según se usa aquí,
se refiere a una lactona macrocíclica, por ejemplo un compuesto que
tiene un anillo de lactona de 12 miembros o mayor. De particular
interés son los "macrólidos de lactama", es decir, compuestos
macrocíclicos que tienen un enlace lactama (amida) en el macrociclo
además de un enlace lactona (éster), por ejemplo los macrólidos de
lactama producidos por microorganismos del género Streptomyces,
tales como rapamicina, ascomicina y FK-506, y sus
numerosos derivados y análogos. Se ha observado que tales macrólidos
de lactama tienen propiedades farmacéuticas interesantes,
particularmente propiedades inmunosupresoras y
antiinflamatorias.
La rapamicina es un macrólido de lactama
inmunosupresor que es producido por Streptomyces
hygroscopicus. La estructura de la rapamicina se da en Kesseler,
H. y otros; 1993; Helv. Chim. Acta; 76: 117. Véase,
por ejemplo, McAlpine, J.B. y otros, J. Antibiotics (1991)
44: 688: Schreiber, S.L. y otros, J. Am. Chem. Soc. (1991)
113; Patente de EE.UU. Nº 3 929 992. La rapamicina es un
inmunosupresor extremadamente potente y se ha observado que tiene
actividad antitumoral y antifúngica. Sin embargo, su utilidad como
un producto farmacéutico está restringida por su biodisponibilidad
muy baja y variable así como su alta toxicidad. Por otra parte, la
rapamicina es altamente insoluble, haciendo difícil formular
composiciones galénicas estables. Se conocen numerosos derivados de
rapamicina. Ciertas rapamicinas substituidas en el O 16 se describen
en WO 94/02136. Rapamicinas substituidas en el O 40 se describen en,
por ejemplo, US 5 258 389 y WO 94/09010 (O-aril- y
O-alquil-rapamicinas); WO 92/05179
(ésteres de ácido carboxílico), US 5 118 677 (ésteres de amida), US
5 118 678 (carbamatos), US 5 100 883 (ésteres fluorados), US 5 151
413 (acetales), US 5 120 842 (éteres silílicos), WO 93/11130
(metilen-rapamicina y derivados), WO 94/02136
(derivados de metoxi), WO 94/02385 y WO 95/14023 (derivados
alquenílicos).
32-O-dihidro-rapamicinas
o rapamicinas substituidas en el O 32 se describen, por ejemplo, en
US 5 256 790.
Las rapamicinas y sus análogos y derivados
estructuralmente similares se denominan colectivamente
"rapamicinas".
Las ascomicinas, de las que
FK-506 y la ascomicina son las mejor conocidas,
comprenden otra clase de macrólidos de lactama, muchos de los cuales
tienen potente actividad inmunosupresora y antiinflamatoria. FK506
es un inmunosupresor de macrólido de lactama que es producido por
Streptomyces tsukubaensis Nº 9993. La estructura de FK506 se
da en el apéndice del Merck Index, 11ª ed. (1989) como punto A5. La
ascomicina se describe, por ejemplo, en la Patente de EE.UU.
3.244.592. Se han sintetizado muchos derivados de ascomicina y
FK506, incluyendo derivados halogenados tales como
33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina
descrita en EP 427 680. La ascomicina, FK-506 y sus
análogos y derivados estructuralmente similares se denominan
colectivamente "ascomicinas".
Por lo tanto, el macrólido puede ser rapamicina o
un derivado substituido en O en el que el grupo hidroxilo en el
anillo de ciclohexilo de la rapamicina está reemplazado por
-OR_{1}, en el que R_{1} es hidroxialquilo, hidroalcoxialquilo,
acilaminoalquilo y aminoalquilo; por ejemplo
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina,
40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina,
40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina
y
40-O-(2-acetaminoetil)-rapamicina.
Un compuesto preferido es
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina
que se describe en WO 94/09010.
Ejemplos de compuestos de la clase de FK 506 son
los mencionados previamente. Incluyen, por ejemplo, FK 506,
ascomicinas y otros compuestos presentes en la naturaleza. También
incluyen análogos sintéticos.
Un compuesto preferido de la clase de FK 506 se
describe en EP 427 680, por ejemplo el Ejemplo 66a también conocido
como
33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina.
Otros compuestos preferidos se describen en EP 465 426 y en EP 569
337, por ejemplo el compuesto del Ejemplo 71 de EP 569 337.
El segundo componente puede ser cualquiera de los
componentes i) a v) individualmente o en combinación con uno, dos o
más de los otros componentes i) a v). Ejemplos de segundos
componentes adecuados para usar en esta invención son:
- i)
- di-éster de ácido graso de 6 a 16 átomos de carbono glicerílico. Diglicéridos adecuados para usar en las composiciones de la invención incluyen diglicéridos tanto simétricos (es decir, \alpha,\alpha^{1}-diglicéridos) como asimétricos (es decir, \alpha,\beta-diglicéridos) y derivados acetilados de los mismos. También incluyen tanto glicéridos uniformes (en los que el constituyente de ácido graso está compuesto principalmente por un solo ácido graso) como glicéridos mixtos (es decir, en los que el constituyente de ácido graso está compuesto por diversos ácidos grasos) y cualesquiera derivados acetilados de los mismos. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturado que tienen una longitud de cadena de, por ejemplo, 6 a 16 átomos de carbono, por ejemplo 8 a 10 átomos de carbono, por ejemplo 8 átomos de carbono. Particularmente adecuado es el diglicérido caprílico que está disponible comercialmente, por ejemplo bajo el nombre comercial Sunfat® GDC-N, por ejemplo, de Taiyo Kagaku Co., Ltd. Sunfat® GDC-N tiene un índice de acidez de aproximadamente 0,3, un contenido de diglicérido de aproximadamente 78,8% y un contenido de monoéster de aproximadamente 8,9%.
- ii)
- mono-éster de ácido graso de 6 a 14 átomos de carbono glicerílico. Pueden obtenerse mediante la esterificación de glicerol con aceite vegetal seguido por destilación molecular. Monoglicéridos adecuados para usar en las composiciones de la invención incluyen monoglicéridos tanto simétricos (es decir, \beta-monoglicéridos) como asimétricos (\alpha-monoglicéridos) y derivados acetilados de los mismos. También incluyen tanto glicéridos uniformes (en los que el constituyente de ácido graso está compuesto principalmente por un solo ácido graso) como glicéridos mixtos (es decir, en los que el constituyente de ácido graso está compuesto por diversos ácidos grasos) y derivados acetilados de los mismos. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tienen una longitud de cadena de, por ejemplo, 8 a 10 átomos de carbono. Particularmente adecuados son los monoglicéridos de ácido caprílico o cáprico que están disponibles comercialmente, por ejemplo bajo los nombres comerciales Imwitor® 308 o Imwitor® 310, respectivamente, por ejemplo de Condea. Por ejemplo, Imwitor® 308 comprende al menos 80% de monoglicéridos y exhibe los siguientes datos característicos adicionales: glicerol libre máximo 6%, índice de acidez máximo 3, índice de saponificación 245-265, índice de yodo máximo 1, contenido de agua máximo 1%. Típicamente, comprende 1% de glicerol libre, 90% de monoglicéridos, 7% de diglicéridos, 1% de triglicéridos (H. Fiedler, loc cit, vol 1, página 798).
- iii)
- una mezcla de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos de 7 a 16 átomos de carbono. Mono- y di-glicéridos mixtos adecuados para usar en las composiciones de la invención incluyen mono- y di-glicéridos tanto simétricos (es decir, \beta-monoglicéridos y \alpha,\alpha^{1}-diglicéridos) como asimétricos (es decir, \alpha-monoglicéridos y \alpha,\beta-diglicéridos) y derivados acetilados de los mismos. También incluyen tanto glicéridos uniformes (en los que el constituyente de ácido graso está compuesto principalmente por un solo ácido graso) como glicéridos mixtos (es decir, en los que el constituyente de ácido graso está compuesto por diversos ácidos grasos) y cualesquiera derivados acetilados de los mismos. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tienen una longitud de cadena de, por ejemplo, 8 a 10 átomos de carbono. Particularmente adecuados son los mono- y di-glicéridos de ácido caprílico y cáprico mixtos que están disponibles comercialmente. Por ejemplo bajo el nombre comercial Imwitor® 742, por ejemplo, de Condea. Por ejemplo, Imwitor® 742 comprende al menos 45% de monoglicéridos y exhibe los siguientes datos características adicionales: glicerol libre máximo 2%, índice de acidez máximo 2, índice de saponificación 250-280, índice yodo máximo 1, agua máximo 2% (H. Fiedler, loc. cit, vol. 1, página 798). También es adecuado un mono-/di-glicérido de ácido caprílico/cáprico en glicerol que se conoce y está disponible comercialmente, por ejemplo, bajo el nombre comercial Capmul® MCM, por ejemplo, de Abitec Corporation. Capmul® MCM exhibe los siguientes datos característicos adicionales: índice de acidez 2,5 máximo, alfa-mono (como oleato) 80% mínimo, glicerol libre 2,5% máximo, índice de yodo 1 máximo, distribución de la longitud de cadena: ácido caproico (6 átomos de carbono) 3% máximo, ácido caprílico (8 átomos de carbono) 75% mínimo, ácido cáprico (10 átomos de carbono) 10% mínimo, ácido láurico (12 átomos de carbono) 1,5% máximo, humedad (mediante Karl Fisher) 0,5% máximo (información del fabricante).
- iv)
- Mono-éster de ácido graso de 6 a 12 átomos de carbono de propilenglicol. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tienen una longitud de cadena de, por ejemplo, 8 a 12 átomos de carbono. Particularmente adecuados son el monoéster propilenglicólico de ácido caprílico y láurico que está disponible comercialmente, por ejemplo bajo los nombres comerciales Sefsol® 218, Capryol®90 o Lauroglycol®90, por ejemplo, de Nikko Chemicals Co., Ltd. o Gattefossé. Por ejemplo, Lauroglycol®90 exhibe los siguientes datos característicos adicionales: índice de ácido máximo 8, índice de saponificación 200-220, índice de yodo máximo 5, contenido de propilenglicol libre máximo 5%, contenido de monoéster mínimo 90%; Sefsol® 218 exhibe los siguientes datos característicos adicionales: índice de acidez máximo 5, índice de hidroxi 220-280 (H. Fiedler, loc. cit, vol 2, página 906, información del fabricante).
- v)
- Alcoholes grasos. El constituyente de alcohol graso puede incluir alcoholes grasos tanto saturados como mono- o di-insaturados que tienen una longitud de cadena de, por ejemplo, 6 a 20 átomos de carbono. Particularmente adecuados son, por ejemplo alcohol oleílico, tetradecanol, dodecanol o decanol. Por ejemplo, el alcohol oleílico está disponible comercialmente bajo el nombre comercial HD-Eutanol® V, por ejemplo, de Henkel KGaA. El alcohol oleílico exhibe los siguientes datos característicos adicionales: índice de acidez máximo 0,1, índice de hidroxi de aproximadamente 210, índice de yodo de aproximadamente 95, índice de saponificación máximo 1, D^{20} aproximadamente 0,849, n_{D}^{20} 1,462, peso molecular 268, viscosidad (20º) aproximadamente 35 mPa s (información del fabricante).
Aunque cualesquiera componentes farmacéuticamente
aceptables seleccionados del grupo especificado previamente puede
usarse en la composición de la invención, se prefieren ciertos
componentes.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona en un aspecto una composición de acuerdo con la presente
invención, en la que el segundo componente se selecciona de
alcoholes grasos.
El segundo componente también puede comprender un
co-componente que puede ser hidrófilo, por ejemplo,
seleccionado de Transcutol (que tiene la fórmula
C_{2}H_{5}-[O-(CH_{2})_{2}]_{2}-OH),
Glycofurol (también conocido como éter polietilenglicólico de
alcohol tetrahidrofurfurílico) y 1,2-propilenglicol.
El segundo componente puede incluir co-componentes
hidrófilos adicionales, por ejemplo alcoholes inferiores tales como
etanol. Estos co-componentes estarán presentes
generalmente en la substitución parcial de los componentes del
segundo componente. Aunque el uso de etanol en las composiciones no
es esencial, se ha encontrado que es particularmente ventajoso
cuando las composiciones han de fabricarse en forma encapsulada en
gelatina blanda. Esto se debe a que las características de
almacenamiento se mejoran, en particular se reduce el riesgo de
precipitación del agente activo después de los procedimientos de
encapsulación. En un aspecto alternativo adicional, el etanol puede
comprender de 0 a 60% en peso del segundo componente;
preferiblemente de 20 a aproximadamente 55% en peso y más
preferiblemente de aproximadamente 40 a 50% en peso. Pequeñas
cantidades de polietilenglicoles líquidos también pueden incluirse
en el segundo componente.
GB 2 222 770 A describe una amplia variedad de
componentes lipófilos adecuados para usar en la presente invención.
Ejemplos típicos para componentes lipófilos son:
- (i)
- triglicéridos de ácido graso de cadena media, por ejemplo de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo Miglyol® 812, y/o
- (ii)
- mono-, di-, tri-glicéridos mixtos, por ejemplo de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 16 a 18 átomos de carbono, por ejemplo Maisine®, y/o
- (iii)
- aceites vegetales etoxilados transesterificados, por ejemplo Labrafil®, y/o
- (iv)
- mono-ésteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo de 14 a 18 átomos de carbono, por ejemplo hidroxiestearato de propilenglicol, isoestearato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol, estearato de propilenglicol y/o
- (v)
- di-ésteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 8 a 12 átomos de carbono, por ejemplo dicaprilato de propilenglicol, por ejemplo Miglyol® 840, o dilaurato de propilenglicol, y/o
- (vi)
- compuestos esterificados de ácido graso y alcohol primario, por ejemplo ácidos grasos de 8 a 20 átomos de carbono y alcoholes de 2-3 átomos de carbono, por ejemplo linoleato de etilo, y/o
- (vii)
- mono- y/o di-glicéridos, por ejemplo una mezcla de mono- y di-glicéridos con, por ejemplo, un monoglicérido de ácido graso de 18 átomos de carbono como su componente principal, por ejemplo GMOrphic®-80 o Tegin® O.
Componentes lipófilos preferidos son
triglicéridos de ácido graso de cadena media, mono-, di- y
tri-glicéridos mixtos y aceites vegetales etoxilados
transesterificados.
De acuerdo con esto, en un aspecto, la presente
invención proporciona una composición de acuerdo con la presente
invención en la que el componente lipófilo se selecciona del grupo
que consiste en (i) triglicéridos de ácido graso de cadena media,
(ii) mono-, di- y tri-glicéridos mixtos y (iii)
aceites vegetales etoxilados transesterificados.
En otro aspecto, el componente lipófilo puede
comprender un triglicérido de cadena media y/o un mono- y
di-glicérido o una mezcla de los mismos.
Como el triglicérido de ácido graso de cadena
media en el componente lipófilo, puede usarse un triglicérido de
ácido graso saturado que tiene de 6 a 12, por ejemplo de 8 a 10,
átomos de carbono. Triglicéridos de ácido graso de cadena media
adecuados son los conocidos y disponibles comercialmente bajo los
nombres comerciales Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M 5 F,
Miglyol®810, Miglyol®812, Miglyol®818, Mazol®, Sefsol®860,
Sefsol®870; siendo Miglyol®812 el más preferido. Miglyol®812 es un
aceite de coco fraccionado que comprende triglicéridos de ácido
caprílico-cáprico y que tiene un peso molecular de
aproximadamente 520 daltons. Composición de ácidos grasos = 6 átomos
de carbono máximo aproximadamente 3%, 8 átomos de carbono de
aproximadamente 50 a 65%, 10 átomos de carbono de aproximadamente 30
a 45%, 12 átomos de carbono máximo 5%; índice de acidez
aproximadamente 0,1; índice de saponificación de aproximadamente 330
a 345; índice de yodo máximo 1. Miglyol®812 está disponible
comercialmente de Condea. Neobee® M 5 F es un triglicérido de ácido
caprílico-cáprico fraccionado disponible a partir de
aceite de coco; índice de acidez máximo 0,2; índice de
saponificación de aproximadamente 335 a 360; índice de yodo máximo
0,5, contenido de agua máximo 0,15%, D^{20}
0,930-0,960, n_{D}^{20}
1,448-1,451 (información del fabricante). Neobee® M
5 F está disponible de Stepan Europe.
Estos triglicéridos se describen en Fiedler,
H.P., loc. cit, cuyo contenido se incorpora aquí mediante
referencia.
En un aspecto alternativo adicional, los
monoglicéridos preferiblemente comprenden de aproximadamente 25 a
aproximadamente 50%, basado en el peso total de los componentes
lipófilos. Más preferiblemente, está presente de aproximadamente 30
a aproximadamente 40% (por ejemplo de 35 a 40%) de
monoglicéridos.
En un aspecto alternativo adicional los
diglicéridos comprenden preferiblemente de aproximadamente 30 a
aproximadamente 60%, basado en el peso total del componente
lipófilo. Más preferiblemente, está presente de aproximadamente 40 a
aproximadamente 55% (por ejemplo de 48 a 50%) de diglicéridos.
En un aspecto alternativo adicional los
triglicéridos comprenden adecuadamente al menos 5%, pero menos de
aproximadamente 25%, basado en el peso total del componente
lipófilo. Más preferiblemente, está presente de aproximadamente 7,5
a aproximadamente 20% (por ejemplo de aproximadamente 9 a 12%) de
triglicéridos.
Mono-, di- y tri-glicéridos
mixtos adecuados son los conocidos y disponibles comercialmente bajo
el nombre comercial Maisine® de Gattefossé. Son productos de
transesterificación de aceite de maíz y glicerol. Tales productos
están comprendidos predominantemente por mono-, di- y
tri-glicéridos de ácido linoleico y oleico junto con
cantidades menores de mono-, di- y tri-glicéridos de
ácido palmítico y esteárico (estando comprendido el propio aceite de
maíz por alrededor de 56% en peso de ácido linoleico, 30% de ácido
oleico, alrededor de 10% de ácido palmítico y alrededor de 3% de
constituyente de ácido esteárico). Las características físicas son:
glicerol libre máximo 10%, monoglicéridos alrededor de 40%,
diglicéridos alrededor de 40%, triglicéridos alrededor de 10%,
contenido de ácido oleico libre alrededor de 1%. Características
físicas adicionales son: índice de acidez máximo 2, índice de yodo
de 85-105, índice de saponificación de
150-175, contenido de ácidos minerales = 0. Los
contenidos de ácidos grasos para Maisine® son típicamente: ácido
palmítico alrededor de 11%, ácido esteárico alrededor de 2,5%, ácido
oleico alrededor de 29%, ácido linoleico alrededor de 56%, otros
alrededor de 1,5% (H. Fiedler, loc. cit, vol 2, página 958;
información del fabricante).
En un aspecto alternativo adicional el componente
lipófilo puede comprender alternativamente, por ejemplo, un aceite
farmacéuticamente aceptable, preferiblemente con un componente
insaturado tal como un aceite vegetal o aceite de pescado.
El componente lipófilo puede comprender
alternativamente aceites vegetales etoxilados transesterificados
adecuados tales como los obtenidos haciendo reaccionar diversos
aceites vegetales naturales (por ejemplo, aceite de maíz, aceite de
granos, aceite de almendra, aceite de cacahuete, aceite de oliva,
aceite de soja, aceite de girasol, aceite de cártamo y aceite de
palma, o mezclas de los mismos) con polietilenglicoles que tienen un
peso molecular medio de 200 a 800, en presencia de un catalizador
apropiado. Estos procedimientos son conocidos y un ejemplo se
describe en la Patente de EE.UU. 3 288 824. El aceite de maíz
etoxilado transesterificado se prefiere particularmente.
Aceites vegetales etoxilados transesterificados
son conocidos y están disponibles comercialmente bajo el nombre
comercial Labrafil® (H. Fiedler, loc. cit, vol 2, página
880). Ejemplos son Labrafil® M 2125 CS (obtenido a partir de aceite
de maíz y que tiene un índice de acidez de menos de aproximadamente
2, un índice de saponificación de 155 a 175, un valor del HLB de 3 a
4 y un índice de yodo de 90 a 110) y Labrafil® M 1944 CS (obtenido a
partir de aceite de grano y que tiene un índice de acidez de
aproximadamente 2, un índice de saponificación de 145 a 175 y un
índice de yodo de 60 a 90). También puede usarse Labrafil® M 2130 CS
(que es un producto de transesterificación de un glicérido de 12 a
18 átomos de carbono y polietilenglicol y que tiene un punto de
fusión de aproximadamente 35 a 40ºC, un índice de acidez de menos de
aproximadamente 2, un índice de saponificación de 185 a 200 y un
índice de yodo de menos de aproximadamente 3). El aceite vegetal
etoxilado transesterificado preferido es Labrafil® M 2125 CS, que
puede obtenerse, por ejemplo, de Gattefossé,
Saint-Priest Cedex, Francia.
Componentes lipófilos adecuados adicionales para
usar en esta invención son, por ejemplo, mono- y di-ésteres de ácido
graso de propilenglicol tales como dicaprilato de propilenglicol
(también conocido y disponible comercialmente bajo el nombre
comercial Miglyol® 840 de, por ejemplo, Condea; H. Fiedler, loc.
cit, vol 2, página 1008) o dilaurato de propilenglicol,
hidroxiestearato de propilenglicol, isoestearato de propilenglicol,
laurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol, estearato
de propilenglicol, etc (Fiedler, loc. cit, 2, p. 1277 y
siguientes).
Como otro componente lipófilo, pueden usarse
compuestos esterificados de ácido graso y alcohol primario. Pueden
incluir compuestos esterificados de ácido graso que tiene de 8 a 20
átomos de carbono y alcohol primario que tiene de 2 a 3 átomos de
carbono, por ejemplo, miristato de isopropilo, palmitato de
isopropilo, linoleato de etilo, oleato de etilo, etc., prefiriéndose
particularmente un compuesto esterificado de ácido linoleico y
etanol.
En un aspecto adicional, puede usarse como el
componente lipófilo un mono- y/o di-glicérido. Un
mono- y/o di-glicérido es, por ejemplo, una mezcla
de mono- y di-ésteres glicerólicos de un ácido graso en el que el
contenido de monoglicérido es, por ejemplo, al menos 40%. Es
preferible que los mono- y di-glicéridos contengan
un monoglicérido de ácido graso de 18 átomos de carbono como su
componente principal. Tal compuesto se ha comercializado bajo el
nombre comercial GMO®AV1 (Croda Co.), ATMOS®300 (ICI Co.),
GMOrphic®-80 (Eastman Co.), Tegin®O (Goldschmidt Co.), etc. Por
ejemplo, GMOrphic®-80 (monooleato de glicerilo) exhibe los
siguientes datos característicos adicionales: contenido de
monoglicérido mínimo 94%, contenido de C18:1 75% mínimo, índice de
peróxido máximo 2,5, C18:2 + C18:3 máximo 15%, C16:0 + C18:0 + C20:0
máximo 10%, agua máximo 2%, índice de acidez máximo 3, índice de
yodo 65-75, índice de saponificación
155-165, glicerina libre máximo 1%, índice de
hidroxilo 300-330 (información del fabricante).
Tegin® O (oleato de glicerilo) exhibe los siguientes datos
característicos adicionales: contenido de monoglicéridos
55-65%, índice de peróxido máximo 10, contenido de
agua máximo 1%, índice de acidez máximo 2, índice de yodo
70-76, índice de saponificación
158-175, glicerol libre máximo 2% (información del
fabricante).
Típicamente, el
mono-/di-glicérido está presente en una
concentración de 5-10% en peso, por ejemplo, de la
composición, del medio portador o del componente lipófilo.
En un aspecto alternativo adicional en la
composición de la presente invención, uno cualquiera de los
componentes lipófilos previos, por ejemplo aceites, solo o en
combinación puede usarse como el componente lipófilo. Cuando se usa
una mezcla de cualquiera del triglicérido de cadena media y el mono-
y di-glicérido en el componente lipófilo, pueden
estar presentes en la relación de mezcladura de
1:0,1-1, preferiblemente 1:0,1-0,5,
sobre la base del peso.
En la composición farmacéutica de la presente
invención, en un aspecto alternativo adicional, la relación
constitutiva del componente lipófilo a la ciclosporina es
preferiblemente 1-10:1 y más preferiblemente
2-6:1, sobre la base del peso.
Ejemplos de tensioactivos adecuados para usar en
esta invención son:
- i)
- productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno. El aceite de ricino natural o hidrogenado puede hacerse reaccionar con óxido de etileno en una relación molar de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:60, con la retirada opcional del componente de polietilenglicol de los productos. Varios de tales tensioactivos están disponibles comercialmente. Los polietilenglicol-aceites de ricino hidrogenados disponibles bajo el nombre comercial Cremophor® son especialmente adecuados. Particularmente adecuados son Cremophor® RH 40, que tiene un índice de saponificación de aproximadamente 50 a 60, un índice de acidez menor que aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) menor que aproximadamente 2%, un n_{D}^{60} de aproximadamente 1,453 a 1,457 y un HLB de aproximadamente 14 a 16; y Cremophor® RH 60, que tiene un índice de saponificación de aproximadamente 40 a 50, un índice de acidez menor que aproximadamente 1, un índice de yodo de menos de aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) de aproximadamente 4,5 a 5,5%, un n_{D}^{60} de aproximadamente 1,453 a 1,457 y un HLB de aproximadamente 15 a 17. Un producto especialmente preferido de esta clase es Cremophor® RH40. También son adecuados polietilenglicol-aceites de ricino tales como los que están disponibles bajo el nombre comercial Cremophor® EL, que tiene un peso molecular (mediante osmometría de vapor de agua) de aproximadamente 1630, un índice de saponificación de aproximadamente 65 a 70, un índice de acidez de aproximadamente 2, un índice de yodo de aproximadamente 28 a 32 y un n_{D}^{25} de aproximadamente 1,471.
- Productos similares idénticos que también pueden usarse están disponibles bajo los nombres Nikkol® (por ejemplo, Nikkol® HCO-40 y HCO-60), Mapeg® (por ejemplo, Mapeg® CO-40h), Incrocas® (por ejemplo, Incrocas® 40), Tagat® (por ejemplo ésteres de ácido graso de polioxietilenglicerol, por ejemplo Tagat® RH 40; y Tagat® TO, un trioleato de polioxietilenglicerol que tiene un valor del HLB de 11,3; se prefiere Tagat® RH 40) y Simulsol OL-50 (PEG-40-aceite de ricino, que tiene un índice de saponificación de aproximadamente 55 a 65, un índice de acidez de un máximo de 2, un índice de yodo de 25 a 35, un contenido de agua de un máximo de 8% y un HLB de aproximadamente 13, disponible de Seppic). Estos tensioactivos se describen adicionalmente en Fiedler loc. cit.
- ii)
- Ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, por ejemplo ésteres mono- y tri-laurílicos, palmitílicos, estearílicos y oleílicos del tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Tween® (Fiedler, loc. cit., p. 1615 y siguientes) incluyendo los productos Tween®.
20 [monolaurato de
polioxietilen(20)sorbitán],
21 [monolaurato de
polioxietilen(4)sorbitán],
40 [monopalmitato de
polioxietilen(20)sorbitán],
60 [monoestearato de
polioxietilen(20)sorbitán],
65 [triestearato de
polioxietilen(20)sorbitán],
80 [monooleato de
polioxietilen(20)sorbitán],
81 [monooleato de
polioxietilen(5)sorbitán],
85 [trioleato de
polioxietilen(20)sorbitán].
Productos especialmente preferidos de esta clase
son Tween® 40 y Tween® 80.
- iii)
- Ésteres de ácido graso polioxietilénicos, por ejemplo ésteres de ácido esteárico polioxietilénicos del tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Myrj® (Fielder, loc.cit 2, p. 1042). Un producto especialmente preferido de esta clase es Myrj® 52 que tiene un D^{25} de aproximadamente 1,1, un punto de fusión de aproximadamente 40 a 44ºC, un valor del HLB de aproximadamente 16,9, un índice de acidez de aproximadamente 0 a 1 y un índice de saponificación de aproximadamente 25 a 35.
- iv)
- Copolímeros y copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, poloxámeros, por ejemplo del tipo conocido y disponible comercialmente bajo los nombres comerciales Pluronic®, Emkalyx® (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1203). Un producto especialmente preferido de esta clase es Pluronic® F68 (poloxámero 188), que tiene un punto de fusión de aproximadamente 52ºC y un peso molecular de aproximadamente 6800 a 8975. Un producto preferido adicional de esta clase es Synperonic® PE L44 (poloxámero 124).
- v)
- Sulfosuccinato de dioctilsodio, según se conoce y está disponible comercialmente bajo la marca comercial Aerosol OT®, por ejemplo, de American Cyanamid Co. (Fiedler, loc. cit., 1, p. 118) o succinato de di-[2-etilhexilo] (Fiedler, loc. cit., 1, p. 487).
- vi)
- Fosfolípidos, en particular lecitinas (Fiedler, loc. cit., 2, p. 910, 1184). Lecitinas adecuadas incluyen, en particular, lecitinas de haba de soja.
- vii)
- Ésteres de ácido graso de sorbitán, por ejemplo mono-ésteres de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono de sorbitán o tri-ésteres de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono de sorbitán, como los conocidos y disponibles comercialmente bajo la marca comercial Span®, por ejemplo, de ICI. Un producto especialmente preferido de esta clase es, por ejemplo, Span® 20 (monolaurato de sorbitán) o Span® 80 (monooleato de sorbitán) (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 473).
- viii)
- Mono-ésteres poloxietilénicos de un ácido graso substituido, por ejemplo con hidroxi, de 10 a 22 átomos de carbono, por ejemplo 18 átomos de carbono, saturado; por ejemplo éster PEG de ácido 12-hidroxiesteárico, por ejemplo de PEG aproximadamente, por ejemplo, 600-900, por ejemplo 660 daltons de PM, por ejemplo Solutol® HS 15 de BASF, Ludwigshafen, Alemania.
- ix)
- Éteres alquílicos de polioxietileno, por ejemplo éteres polioxietilenglicólicos de alcoholes de 12 a 18 átomos de carbono, por ejemplo, polioxil-2-, -10- o -20-cetil-éter o polioxil-4- o -23-lauril-éter, o polioxil-2-, -10- o -20-oleil-éter, o polioxil-2-, -10-, -20- o -100-estearil-éter, como los conocidos y disponibles comercialmente bajo la marca comercial Brij® de, por ejemplo, ICI. Un producto especialmente preferido de esta clase es, por ejemplo, Brij® 35 (polioxil-23-lauril-éter) o Brij® 98 (polioxil-20-oleil-éter) (Fiedler, loc. cit., 1, p. 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 367).
- Productos similares que también pueden usarse son polioxietilen-polioxipropilen-alquil-éteres, por ejemplo polioxietilen-polioxipropilen-éteres de alcoholes de 12 a 18 átomos de carbono, por ejemplo polioxietilen-20-polioxipropilen-4-cetil-éter, que es conocido y está disponible comercialmente bajo la marca comercial Nikkol PBC® 34, por ejemplo, de Nikko Chemicalas Co., Ltd. (Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1239).
- x)
- Ésteres de ácido succínico de tocoferil-polietilenglicol (TPGS) solubles en agua, por ejemplo con un índice de polimerización de alrededor de 1000, por ejemplo disponibles de Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, EE.UU. de A.
- xi)
- Ésteres de ácido graso de poliglicerol, con, por ejemplo, de 2 a 20, por ejemplo 10 unidades de glicerol. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tienen una longitud de cadena de, por ejemplo, 8 a 18 átomos de carbono. Particularmente adecuado es, por ejemplo, el monolaurato de decaglicerilo o el monomiristato de decaglicerilo, que son conocidos y están disponibles comercialmente bajo la marca comercial Decaglyn® 1-L o Degaglyn® 1-M, respectivamente, por ejemplo, de Nikko Chemicals C., Ltd (Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1228).
- xii)
- Éster de ácido graso glicerílico de polietilenglicol. El éster de ácido graso puede incluir un mono- y/o di- y/o tri-éster de ácido graso. El constituyente de ácido graso puede incluir ácidos grasos tanto saturados como insaturados que tienen una longitud de cadena de, por ejemplo, 12 a 18 átomos de carbono. Los polietilenglicoles pueden tener, por ejemplo, de 10 a 40 unidades [CH_{2}-CH_{2}-O], por ejemplo 15 a 30 unidades. Particularmente adecuado es el glicerilmonoestearato de polietilenglicol (15) o el glicerilmonooleato de polietilenglicol (15) que están disponibles comercialmente, por ejemplo, bajo el nombre comercial TGMS®-15 o TGMO®-15, respectivamente, por ejemplo de Nikko Chemicals Co., Ltd. También es adecuado el glicerilmonooleato de polietilenglicol (30) que está disponible comercialmente, por ejemplo, bajo el nombre comercial Tagat® O, por ejemplo, de Goldschmidt (H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1502-1503).
- xiii)
- Esteroles y derivados de los mismos, por ejemplo colesteroles y derivados de los mismos, en particular fitosteroles, por ejemplo productos que comprenden sitosterol, campesterol o estigmasterol, y aductos de óxido de etileno de los mismos, por ejemplo esteroles de soja y derivados de los mismos, por ejemplo esteroles de polietilenglicol, por ejemplo fitosteroles de polietilenglicol o esteroles de soja polietilenglicólicos. Los polietilenglicoles pueden tener, por ejemplo, de 10 a 40 unidades [CH_{2}-CH_{2}-O], por ejemplo 25 ó 30 unidades. Particularmente adecuado es el fistosterol de polietilenglicol (30), que está disponible comercialmente, por ejemplo, bajo el nombre comercial Nikkol BPS®-30, por ejemplo de Nikko Chemicals Co., Ltd. También es adecuado el esterol de polietilenglicol (25) de soja que está disponible comercialmente, por ejemplo, bajo el nombre comercial Generol® 122 E 25, por ejemplo de Henkel (H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 680).
Ha de apreciarse que los tensioactivos pueden ser
mezclas complejas que contienen productos secundarios o productos de
partida sin reaccionar implicados en la preparación de los mismos,
por ejemplo, los tensioactivos elaborados mediante polioxietilación
pueden contener otro producto secundario, por ejemplo
polietilenglicol.
Se prefiere un tensioactivo que tenga un valor
del equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de 8 a 17.
El valor del HLB es preferiblemente el valor medio del HLB.
El tensioactivo seleccionado tiene
preferiblemente un equilibrio hidrófilo-lipófilo
(HLB) de al menos 10, por ejemplo Cremophor.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una composición de acuerdo con la presente invención en la que el
tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en (i) productos
de reacción de aceite vegetal natural o hidrogenado y óxido de
etileno y (ii) ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán.
Preferiblemente, la proporción relativa del
segundo o los segundos componentes, el componente lipófilo y el
tensioactivo está dentro de la región de la "microemulsión" en
una gráfica tridireccional estándar. Las composiciones así obtenidas
son preconcentrados para microemulsiones de alta estabilidad que son
capaces, al añadir agua, de proporcionar microemulsiones que tienen
un tamaño de partícula medio de < 200 nm.
Gráficas tridireccionales estándar, por ejemplo
diagramas de fases, pueden generarse de manera convencional según se
describe en, por ejemplo, la publicación de Patente de Gran Bretaña
Nº 2 222 770 o WO 96/13273.
En un aspecto alternativo adicional, la presente
invención se refiere a una preparación de ciclosporina o macrólido,
que comprende
- 1)
- una ciclosporina o un macrólido como un ingrediente activo;
- 2)
- un segundo componente como el especificado previamente;
- 3)
- uno o una mezcla de dos o más seleccionados del grupo que consiste en un compuesto esterificado de ácido graso y alcohol primario, un triglicérido de ácido graso de cadena media y un monoglicérido de ácido graso como un componente oleoso; y
- 4)
- un tensioactivo que tiene un valor del HLB (Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo) de 8 a 17,
por ejemplo, en una envuelta de gelatina que
contiene polietilenglicol y propilenglicol como un
plastificante.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una preparación de ciclosporina o macrólido, que
comprende una composición que contiene
- 1)
- ciclosporina o macrólido como un ingrediente activo, y 2) el segundo componente que se describe previamente.
Aunque pueden usarse cualesquiera componentes
farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo especificado
previamente como componentes secundarios en tal composición, se
prefieren ciertos componentes. Estos incluyen
Sunfat®GDC-N, Lauroglycol®90 y alcohol oleílico.
De acuerdo con esto, en otro aspecto, la presente
invención proporciona una preparación de ciclosporina o macrólido,
que comprende una composición que contiene
- 1)
- ciclosporina o macrólido como un ingrediente activo, y 2) un segundo componente seleccionado del grupo que consiste en
- (i)
- di-éster de ácido graso de 6 a 16 átomos de carbono glicerílico,
- (ii)
- mono-éster de ácido graso de 6 a 12 átomos de carbono propilenglicólico,
- (iii)
- alcoholes grasos.
Tal composición, que también es una composición
de la invención, puede comprender adicionalmente de forma opcional
cualquier otro componente que se describe aquí, si se desea en las
cantidades descritas aquí.
Las composiciones pueden formularse de manera
convencional usando recetas como las descritas en WO 97/36610
(PCT/KR/98), que reemplazan el carbonato de propileno por el
componente secundario.
Si se desea, también puede estar presente
polietilenglicol que tiene un punto de ebullición alto, es no
volátil y un disolvente para la ciclosporina. En la composición de
acuerdo con la presente invención, aunque puede usarse cualquier
polietilenglicol que pueda licuarse, puede usarse preferiblemente
polietilenglicol (PEG) que tiene un peso molecular de 200 a 600,
particularmente PEG 200.
En la presente invención, en un aspecto
alternativo, puede usarse una mezcla de polietilenglicol y el
segundo componente como el componente de la presente invención, y
puede combinarse generalmente en la relación e
1:0,1-5, preferiblemente 1:0,1-3, lo
más preferiblemente 1:0,2-2, sobre la base del
peso.
En la composición de la presente invención, en un
aspecto alternativo adicional, el segundo componente puede usarse
preferiblemente en la relación de 0,1 a 10 partes en peso, más
preferiblemente de 0,5 a 8 partes en peso y lo más preferiblemente
de 1 a 5 partes en peso, por una parte en peso de ciclosporina.
El tercer componente que puede usarse en el
preconcentrado para emulsiones, por ejemplo microemulsiones, de
acuerdo con la presente invención es un componente lipófilo, por
ejemplo oleoso. Como el componente lipófilo, por ejemplo oleoso, de
la presente invención, puede usarse uno o una mezcla de dos o más
seleccionados del grupo que consiste en compuestos esterificados de
ácido graso y alcohol primario, triglicéridos de ácido graso de
cadena media (cuando están presentes) y monoglicéridos de ácido
graso. El compuesto esterificado de ácido graso y alcohol primario
que puede usarse en la presente invención puede incluir un compuesto
esterificado de ácido graso que tiene de 8 a 20 átomos de carbono y
alcohol primario que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, por ejemplo
miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, linoleato de
etilo, oleato de etilo, etc., siendo particularmente preferible un
compuesto esterificado de ácido linoleico y etanol. Además, como el
triglicérido de ácido graso de cadena media (cuando está presente)
puede usarse un triglicérido de ácido graso saturado que tiene de 8
a 10 átomos de carbono, usándose lo más preferiblemente triglicérido
de ácido caprílico/cáprico como un triglicérido de aceite vegetal de
ácido graso saturado. El monoglicérido de ácido graso que también
puede usarse como el componente lipófilo, por ejemplo oleoso, en la
presente invención incluye un monoglicérido de ácido graso que tiene
de 18 a 20 átomos de carbono, particularmente monoglicérido de ácido
oleico.
En un preconcentrado para microemulsiones de
acuerdo con la presente invención, el componente lipófilo, por
ejemplo oleoso, puede usarse en la relación de 1 a 10 partes en
peso, preferiblemente de 2 a 6 partes en peso, por una parte en peso
de ciclosporina.
En un aspecto alternativo adicional,
preferiblemente están presentes monoglicérido de ácido graso y éster
de ácido graso como componente lipófilo, por ejemplo oleoso, por
ejemplo en la relación 1:1 a 1:2, por ejemplo 1:1 a 1:1,2.
En un aspecto alternativo adicional,
opcionalmente también está presente diglicérido de ácido
caprílico/cáprico, por ejemplo en una relación al linoleato de etilo
de 1:0,05 a 1, por ejemplo de 1:0,1 a 0,2.
En la mezcla oleosa usada como el componente
lipófilo, por ejemplo oleoso, de acuerdo con la presente invención,
la relación de mezcladura de monoglicérido de ácido graso:un
compuesto esterificado de ácido graso y alcohol
primario:triglicérido de ácido graso de cadena media (cuando está
presente) puede estar generalmente en el intervalo de
1:0,1-5:0,1-10, preferiblemente en
el intervalo de 1:0,1-3,0:0,1-3,0,
sobre la base del peso.
El cuarto componente que puede usarse en la
composición de acuerdo con la presente invención es un tensioactivo.
Los tensioactivos adecuados para usar en la presente invención
incluyen cualquiera de los tensioactivos farmacéuticamente
aceptables que tienen un valor del HLB (Equilibrio
Hidrófilo-Lipófilo) de 8 a 17, que son capaces de
emulsionar establemente la porción lipófila de la composición que
comprende el componente lipófilo, por ejemplo oleoso, que contiene
ciclosporina y la porción que comprende el segundo componente y el
co-tensioactivo en agua para formar una
microemulsión estable. Ejemplos del tensioactivo preferido de
acuerdo con la presente invención incluyen productos
polioxietilénicos de aceites vegetales naturales o hidrogenados,
ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán y similares, por
ejemplo, Nikkol® HCO-50, Nikkol®
HCO-40, Nikkol® HCO-60, Tween® 20,
Tween® 21, Tween® 40, Tween® 60, Tween® 80, Tween® 81, etc. Por
ejemplo puede usarse preferiblemente un polioxietilen(50)- o
polioxietilen(40)-aceite de ricino
hidrogenado que se comercializa bajo el nombre comercial Nikkol®
HCO-50 o Nikkol® HCO-40,
respectivamente, (NIKKO Chemical Co., Ltd.), y un monolaurato de
polioxietilen(20)sorbitán que se comercializa bajo la
marca comercial Tween® 20 (ICI Chemicals), que tiene un índice de
acidez por debajo de 1, un índice de saponificación de
aproximadamente 48-56, un índice de hidroxilo de
aproximadamente 45-55 y un valor del pH (5%) de
4,5-7,0.
En un aspecto alternativo adicional, el
tensioactivo puede incluir uno cualquiera de los tensioactivos
mencionados previamente solo o, preferiblemente, en una combinación
de dos o más tensioactivos seleccionados de los tensioactivos
previos. En la composición de acuerdo con la invención, los
tensioactivos pueden usarse en la relación de 1 a 10 partes en peso,
preferiblemente en la relación de 2 a 8 partes en peso, por una
parte en peso de ciclosporina.
Además, cuando se usa la mezcla de dos
tensioactivos, es decir
polioxietilen(50)-aceite de ricino
hidrogenado y monolaurato de
polioxietilen(20)sorbitán, en la composición de la
presente invención, la relación constitutiva de
polioxietilen(50)-aceite de ricino
hidrogenado:monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán
está preferiblemente en el intervalo de 1:0,1-5, más
preferiblemente en el intervalo de 1:0,5-4, lo más
preferiblemente en el intervalo de 1:0,1-0,25, sobre
la base del peso.
En un aspecto alternativo adicional en la
composición de acuerdo con la presente invención, están presentes
hasta cuatro componentes, preferiblemente en la relación de
ciclosporina o macrólido:segundo componente:componente lipófilo, por
ejemplo oleoso:tensioactivo =
1:0,1-10:1-10:1-10,
y más preferiblemente en la relación de ciclosporina o
macrólido:segundo componente:componente lipófilo, por ejemplo
oleoso:tensioactivo =
1:0,5-8:2-6:2-8, en
peso.
Otra substancia que, por ejemplo, puede usarse es
un cotensioactivo hidrófilo, por ejemplo un copolímero de bloques de
polioxietileno-polioxipropileno, poloxámero, que es
líquido a temperatura ambiente, tal copolímero de bloques se ha
comercializado bajo el nombre comercial Pluronic® L10, L31, L35,
L43, L44 (poloxámero 124), L101, 31R1, usándose preferiblemente el
poloxámero 124 que es farmacéuticamente aceptable como la mezcla con
el componente secundario especificado previamente. El poloxámero 124
también está disponible bajo el nombre comercial Lutrol® o
Synperonic® PE L44. El poloxámero es un tensioactivo hidrófilo de
alto peso molecular que tiene un peso molecular de 2000 a 18000, que
puede usarse como un disolvente para componentes medicinales,
emulsiones lipídicas, base de pomadas, aglutinantes o agentes de
revestimiento para tabletas, agente gelificante, etc. Aunque las
propiedades de los poloxámeros dependen de su serie, son
térmicamente estables con un punto de vaporización instantánea de
260ºC. El poloxámero 124 se disuelve fácilmente en disolventes
orgánicos tales como propilenglicol o xileno, en contraste con otros
poloxámeros. Además, en comparación con todos los otros disolventes
usados en formulaciones de ciclosporina de la técnica anterior, el
poloxámero no es higroscópico. Así, no cambia la relación
constitutiva mediante disolución de la envuelta de gelatina,
penetración o evaporación.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una composición de acuerdo con la presente invención en la que está
adicionalmente presente un cotensioactivo hidrófilo, por ejemplo un
copolímero de bloques de
polioxietileno-polioxipropileno.
En un aspecto alternativo adicional, cuando se
usa en el segundo componente de la presente invención una mezcla del
segundo componente y copolímeros de bloques de
polioxietileno-polioxipropileno en estado líquido a
temperatura ambiente, pueden combinarse en la relación de
1:0,1-5, preferiblemente 1:0,1-3,
más preferiblemente 1:0,1-1, sobre la base del peso.
Típicamente, está presente en una concentración de 5 a 10%.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una composición de acuerdo con la presente invención en la que el
segundo componente y el cotensioactivo hidrófilo, por ejemplo un
copolímero de bloques de
polioxietileno-polioxipropileno, se combinan en la
relación de 1:0,1 a 5 sobre la base del peso.
En la composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención, en un aspecto alternativo adicional, la relación
de la ciclosporina al cotensioactivo hidrófilo está preferiblemente
en el intervalo de 1:0,1-1, más preferiblemente
1:0,5-0,8, sobre la base del peso.
Las composiciones de preconcentrado para
emulsiones, por ejemplo microemulsiones, por ejemplo las de los
ejemplos siguientes, pueden mostrar buenas características de
estabilidad según se indica mediante experimentos de estabilidad
estándar, teniendo, por ejemplo, una estabilidad de vida útil de
hasta uno, dos o tres años, e incluso más. Las composiciones de
preconcentrado para microemulsiones de esta invención producen
microemulsiones estables, por ejemplo durante hasta un día o más,
por ejemplo un día.
La composición farmacéutica también puede incluir
aditivos o ingredientes adicionales, por ejemplo antioxidantes
(tales como palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol (BHA),
butilhidroxitolueno (BHT) y tocoferoles) y/o agentes conservantes.
En un aspecto alternativo adicional, estos aditivos o ingredientes
pueden comprender de aproximadamente 0,05 a 1% en peso del peso
total de la composición. La composición farmacéutica también puede
incluir agentes edulcorantes o saboreantes en una cantidad de hasta
aproximadamente 2,5 ó 5% en peso basado en el peso total de la
composición. Preferiblemente, el antioxidante es
\alpha-tocoferol (vitamina E).
Detalles de excipientes de la invención se
describen en Fiedler, H.P., loc. cit; "Handbook of
Pharmaceutical Excipients", loc. cit; o pueden obtenerse a
partir de fabricantes apropiados.
Cualquier cadena carbonada no especificada de
otro modo aquí contiene convenientemente de 1 a 18 átomos de
carbono, por ejemplo de 10 a 18 átomos de carbono, con un grupo
terminal o 2 ó 3 átomos de carbono cuando hay un resto de
polímero.
Se apreciará que la presente invención abarca
- a)
- con respecto al componente 2), cualquiera de los componentes i) a v) individualmente o en combinación con uno, dos o más de los otros componentes i) a v),
- b)
- con respecto al componente 3), cualquiera de los componentes lipófilos especificados previamente individualmente o en combinación,
- c)
- con respecto al componente 4), cualquiera de los tensioactivos especificados previamente, por ejemplo los tensioactivos i) a xiii), individualmente o en combinación.
Las composiciones farmacéuticas exhiben
propiedades especialmente ventajosas cuando se administran
oralmente; por ejemplo en términos de consistencia y alto nivel de
biodisponibilidad obtenidos en experimentos de biodisponibilidad
estándar, por ejemplo de 2 a 4 veces superiores que las emulsiones.
Estos experimentos se realizan en animales, por ejemplo ratas o
perros, o voluntarios sanos usando HPLC o un estuche monoclonal
específico o no específico para determinar el nivel de la substancia
farmacológica, por ejemplo el macrólido, en la sangre. Por ejemplo,
la composición del Ejemplo 1 administrada por vía oral a perros
puede dar valores de C_{max} sorprendentemente altos según se
detecta mediante ELISA usando un anticuerpo monoclonal
específico.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una composición de acuerdo con la presente invención para usar en
medicina.
Los parámetros farmacocinéticos, por ejemplo la
absorción y los niveles sanguíneos, también se hacen
sorprendentemente más predecibles y los problemas en la
administración con absorción errática pueden eliminarse o reducirse.
Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas son eficaces con
materiales de actividad superficial, por ejemplo sales biliares, que
están presentes en el tracto gastrointestinal. Esto es, las
composiciones farmacéuticas son totalmente dispersables en sistemas
acuosos que comprenden tales materiales de actividad superficial
naturales y así son capaces de proporcionar sistemas de
microemulsión in situ que son estables y no exhiben la
precipitación del agente activo u otra ruptura de la estructura en
partículas finas. La función de las composiciones farmacéuticas
durante la administración oral sigue siendo substancialmente
independiente y/o no está impedida por la presencia o ausencia
relativa de sales biliares en cualquier momento particular o para
cualquier individuo dado.
Las composiciones de esta invención reducen la
variabilidad en la respuesta a la dosis entre pacientes y dentro de
un paciente.
En un aspecto alternativo adicional, la invención
también proporciona un procedimiento para la producción de una
composición farmacéutica según se define previamente, procedimiento
que comprende poner en contacto (1) el segundo componente; (2) el
componente lipófilo y (3) el tensioactivo en mezcla íntima, y añadir
el agente activo, por ejemplo ciclosporina o el compuesto de la
clase de los macrólidos. Cuando se requiere, la composición puede
combinarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo cargando
la composición en cápsulas de gelatina.
Opcionalmente, componentes o aditivos
adicionales, en particular un co-componente
hidrófilo, por ejemplo etanol, pueden mezclarse con los componentes
(1), (2) y (3) o con o después de la adición del agente activo.
La composición puede combinarse con agua o un
medio disolvente acuoso de modo que se obtenga una emulsión, por
ejemplo una microemulsión.
Los presentes solicitantes también contemplan
composiciones de preconcentrado para emulsiones, por ejemplo
microemulsiones, que pueden estar libres de aceite de pescado
refinado y/o etanol y/o aceite vegetal etoxilado
transesterificado.
También se ha encontrado que pueden obtenerse
composiciones estables que contienen macrólidos formulando el
macrólido en un ambiente ácido. Se entiende aquí que las
composiciones son estables cuando la substancia farmacológica
macrólida permanece substancialmente intacta después de un período
de días o semanas a temperatura ambiente (25ºC).
El ácido puede ser soluble en lípidos y/o soluble
en etanol. El ácido puede ser, por ejemplo, un ácido graso, por
ejemplo ácido oleico. El ácido puede ser un ácido carboxílico, por
ejemplo un ácido mono-, di- o tri-carboxílico, y
preferiblemente un ácido mono- o di-carboxílico. El
ácido puede comprender uno o más grupos hidrófilos, por ejemplo
grupos hidroxi, y preferiblemente uno o dos grupos hidrófilos.
Ácidos adecuados para usar en esta invención incluyen ácido
malónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
D-málico, ácido L-málico, ácido
cítrico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido
benzoico o ácido láctico o un ácido con un pKa similar, por ejemplo
2-7. Ácidos preferidos incluyen ácido malónico,
ácido oxálico, ácido cítrico y ácido láctico. El ácido malónico se
prefiere más.
La cantidad preferida de ácido puede determinarse
mediante experimentación habitual. La relación en peso de macrólido
a ácido en las composiciones de esta invención puede ser hasta 20:1,
por ejemplo de 1:5 a 5:1, por ejemplo 1:1. En un aspecto alternativo
adicional, el ácido puede estar presente en una cantidad de entre
0,05% y 5% en peso de la composición.
En un aspecto alternativo adicional el macrólido
puede estar presente en una cantidad de 1 a 15% en peso de la
composición.
El tipo de composición farmacéutica no es
crítico. Puede ser sólida, pero preferiblemente es líquida. El
macrólido puede, por ejemplo, formularse como una emulsión, por
ejemplo una microemulsión, un preconcentrado para emulsiones según
se define previamente y combinarse con una cantidad de ácido. La
composición estabilizada con ácido puede administrarse enteralmente,
por ejemplo oralmente, por ejemplo como una cápsula o una solución
de bebida, o parenteralmente, por ejemplo como un concentrado para
infusiones. Se prefiere la administración oral.
La utilidad de todas las composiciones
farmacéuticas de la presente invención puede observarse en pruebas
clínicas estándar en, por ejemplo, indicaciones conocidas de
dosificaciones de agente activo que dan niveles en sangre
equivalentes de agente activo; por ejemplo usando dosificaciones en
el intervalo de 2,5 mg a 1000 mg de agente activo al día para un
mamífero de 75 kilogramos, por ejemplo un adulto, y en modelos
animales estándar. La biodisponibilidad incrementada del agente
activo proporcionada por las composiciones puede observarse en
pruebas animales estándar y en experimentos clínicos, por ejemplo
según se describe previamente.
La dosificación óptima de agente activo que ha de
administrarse a un paciente particular debe considerarse
cuidadosamente según pueda variar la respuesta individual al y el
mecanismo del compuesto macrólido, por ejemplo la rapamicina. Puede
ser aconsejable controlar los niveles en suero sanguíneo del agente
activo mediante radioinmunoensayo, ensayo de anticuerpos
monoclonales u otros medios convencionales apropiados. Las
dosificaciones de un macrólido variarán generalmente de 1 a 1000 mg
al día, por ejemplo de 2,5 a 1000 mg al día para un adulto de 75
kilogramos, preferiblemente de 25 mg a 500 mg, siendo la
dosificación óptima de aproximadamente 50 a 100 mg al día. Se
obtienen resultados satisfactorios administrando aproximadamente 75
mg al día, por ejemplo en la forma de dos cápsulas, conteniendo una
50 mg y conteniendo una 25 mg; o tres cápsulas que contienen cada
una 25 mg. Las dosificaciones de ciclosporina pueden ser de 25 a
1000 mg al día (preferiblemente de 50 mg a 500 mg) y la dosificación
de FK 506 puede ser de 2,5 mg a 1000 mg al día (preferiblemente de
10 mg a 250 mg). Una dosificación diaria de entre 0,5 y 5 mg/kg de
peso corporal/día está indicada para la administración de
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
Las composiciones farmacéuticas se combinan
preferiblemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo
cargándolas en envueltas para cápsulas administrables oralmente. Las
envueltas para cápsulas pueden ser envueltas para cápsulas de
gelatina blanda o dura. Cuando la composición farmacéutica está en
forma de dosificación unitaria, cada dosificación unitaria contendrá
adecuadamente entre 10 y 100 mg del agente activo, más
preferiblemente entre 10 y 50 mg; por ejemplo 15, 20, 25 ó 50 mg.
Tales formas de dosificación unitaria son adecuadas para la
administración de 1 a 5 veces al día dependiendo del propósito
particular de la terapia, la fase de la terapia y similares.
Sin embargo, si se desea, las composiciones
farmacéuticas pueden estar en forma de solución para bebida y pueden
incluir agua o cualquier otro sistema acuoso, para proporcionar
sistemas de emulsión, por ejemplo microemulsión, adecuados para
bebida.
Las composiciones farmacéuticas son
particularmente útiles para el tratamiento y la prevención de los
estados descritos en las páginas 40 y 41 en EP 427 680 y en las
páginas 5 y 6 en PCT/EP93/02604.
Las composiciones farmacéuticas son
particularmente útiles para:
a) el tratamiento y la prevención del rechazo de
trasplante de órganos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de
los receptores de trasplantes cardíacos, pulmonares,
cardíacos-pulmonares combinados, hepáticos, renales,
pancreáticos, cutáneos o corneales. Las composiciones farmacéuticas
también están indicadas para la prevención de la enfermedad del
injerto contra el huésped, tal como se produce a veces después del
trasplante de médula ósea;
b) el tratamiento y la prevención de una
enfermedad autoinmune y de estados inflamatorios, en particular
estados inflamatorios con una etiología que incluye un componente
autoinmune, tales como artritis (por ejemplo artritis reumatoide,
artritis crónica progrediente y artritis deformante) y enfermedades
reumáticas; y
c) el tratamiento de la resistencia a múltiples
fármacos (MDR).
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de una composición de acuerdo con la presente
invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y
la prevención de un estado autoinmune o inflamatorio o para el
tratamiento y la prevención de rechazo de trasplantes o para el
tratamiento de la resistencia a múltiples fármacos.
Los agentes activos macrólidos también exhiben
actividad antitumoral y antifúngica y de ahí que las composiciones
farmacéuticas puedan usarse como agentes antitumorales y
antifúngicos.
Cada uno de los compuestos ejemplificados puede
usarse como un macrólido en los ejemplos listados más adelante:
Lo siguiente es una descripción a modo de ejemplo
de composiciones de esta invención. A no ser que se indique otra
cosa, los componentes se muestran en % en peso basado en cada
composición.
Miglyol® 812 es de la compañía Condea,
Alemania.
Labrafil® M 2125 CS, Gelucire® 44/14, Maisine®,
Lauroglycol® 90 son de la compañía Gattefossé, Francia.
Tegin® O es un monoglicérido representativo que
es alrededor de 55-65% puro, conteniendo el resto
diglicéridos, obtenible de Goldschmitt, Essen, Alemania.
Neobee® M-5 F es de Stepan
Europe, Francia.
GMOrphic® 80 es un monoglicérido representativo
que es alrededor de 94% puro, conteniendo el resto diglicéridos,
obtenible de Eastman Chemicals Co., Kingsport, CN, EE.UU. de A.
Synperonic® PE L44 es un poloxámero
representativo de ICI, Reino Unido.
Simulsol® O1-50 es de Seppic,
Francia.
Cremophor® RH 40 es de BASF, Alemania.
Sunfat® GDC-N es de Taiyo Kagaku
Co., Japón.
Cetiol® HE es de Henkel KGaA, Alemania.
La medida del tamaño de las partículas se realiza
a 20ºC con una dilución de una composición de 1 ml en de 10 a 100 ml
de agua mediante espectroscopía de correlación de fotones usando,
por ejemplo, un Malvern ZetaSizer Nº 3 de Malvern Instruments.
Las composiciones se elaboran con los siguientes
componentes. Algunas composiciones son turbias pero, opcionalmente
calentando hasta 40ºC, durante la dilución de 1:10 dan un líquido no
opaco o translúcido que contiene partículas cuyo tamaño se mide
mediante un Zetasizer.
Las composiciones I-VI,
XIII-XX no están dentro del alcance de las
reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Estas composiciones pueden encapsularse en
cápsulas de gelatina duras y blandas.
Otros ejemplos pueden realizarse excluyendo
Synperonic® PE L44, GMOrphic® 80, Tegin® O, Labrafil® M 2125 CS,
alfa-tocoferol, etanol, propilenglicol. Pueden
realizarse ejemplos adicionales reemplazando el citrato de trietilo,
la N-metilpirrolidona, Sunfat®
GDC-N, Lauroglycol® 90, el alcohol oleílico, Cetiol®
HE, el citrato de acetiltrietilo, el alcohol bencílico o el ácido
oleico por cualquiera de los segundos componentes especificados
previamente.
Los ejemplos ilustran composiciones útiles, por
ejemplo, en la prevención del rechazo de trasplantes o para el
tratamiento de una enfermedad autoinmune, al administrar de 1 a 5
dosificaciones unitarias/día en una dosis de 2 a 5 mg/kg al día. Los
ejemplos se describen con referencia particular a la ciclosporina
pero pueden obtenerse composiciones equivalentes empleando cualquier
macrólido u otro agente activo.
Durante la inspección visual después de la
dilución, cada una de las composiciones forma una microemulsión
transparente y estable.
Claims (20)
1 Una composición en la forma de un
preconcentrado para emulsiones o un preconcentrado para
microemulsiones para administración oral, que comprende,
1) una ciclosporina o un macrólido, y un medio
portador que comprende
2) un segundo componente seleccionado del grupo
que consiste en
- i)
- di-éster de ácido graso de 6 a 16 átomos de carbono glicerílico,
- ii)
- mono-éster de ácido graso de 6 a 14 átomos de carbono glicerílico,
- iii)
- una mezcla de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos de 6 a 16 átomos de carbono,
- iv)
- mono-éster de ácido graso de 6 a 12 átomos de carbono de propilenglicol,
- v)
- alcoholes grasos, y
3) un componente lipófilo y
4) un tensioactivo,
con la condición de que cuando el
componente 2) consista en una mezcla de mono- y
di-glicéridos de ácidos grasos de 8 a 10 átomos de
carbono, dicha composición esté libre de un triglicérido de ácido
graso de 6 a 12 átomos de
carbono.
carbono.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la forma de un preconcentrado para
microemulsiones.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el segundo
componente comprende un éster de ácido graso de 6 a 10 átomos de
carbono glicerílico de polietilenglicol que tiene de 5 a 10 unidades
[CH_{2}-CH_{2}-O].
4. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en la que el componente lipófilo se
selecciona del grupo que consiste en
- i)
- aceite vegetal etoxilado transesterificado,
- ii)
- mono-, di- y tri-glicéridos mixtos,
- iii)
- mono- y di-ésteres de ácido graso de propilenglicol, y
- iv)
- compuestos esterificados de ácido graso y alcohol primario.
5. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, que comprende además uno o más
antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en palmitato de
ascorbilo, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT) y
tocoferoles en una cantidad de 0,05 a 1% en peso del peso total de
la composición.
6. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que el antioxidante presente es
\alpha-tocoferol.
7. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que comprende la ciclosporina o
el macrólido en una cantidad de 1 a 15% en peso de la
composición.
8. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que comprende el segundo
componente en una cantidad de 5 a 50%, el componente lipófilo en una
cantidad de 5 a 85% y el tensioactivo en una cantidad de 5 a 80% en
peso del medio portador.
9. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, siendo tal la proporción relativa de la
ciclosporina o el macrólido, el segundo componente, el componente
lipófilo y el tensioactivo en dicha composición que al diluir con
agua hasta una relación de 1 parte en peso de dicha composición a de
1 a 10 partes en peso de agua, se forma espontáneamente una
microemulsión de aceite en agua que tiene partículas de un tamaño
medio de menos de 200 nm.
10. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en la que la ciclosporina es ciclosporina
A.
11. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en la que el tensioactivo se selecciona
del grupo que consiste en (i) productos de reacción de aceite
vegetal natural o hidrogenado y óxido de etileno y (ii) ésteres de
ácido graso de polioxietilensorbitán.
12. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en la que la relación de la ciclosporina
o el macrólido:el segundo componente:el componente lipófilo:el
tensioactivo es 1:0,1 a 10:1 a 10:1 a 10 sobre la base del peso.
13. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en la que está presente adicionalmente un
cotensioactivo hidrófilo.
14. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 13, en la que el cotensioactivo hidrófilo es un
copolímero de bloques de
polioxietileno-polioxipropileno.
15. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 13 ó 14, en la que el segundo componente y el
cotensioactivo hidrófilo se combinan en la relación de 1:0,1 a 5
sobre la base del peso.
16. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en forma de dosificación unitaria.
17. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, para usar en medicina.
18. Uso de una composición de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención del rechazo de
trasplantes de tejidos u órganos o la enfermedad del injerto contra
el huésped.
19. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de un estado
autoinmune o inflamatorio.
20. Una cápsula de gelatina blanda o dura que
comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17.
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