ES2316150T3 - Pre-concentrado de microemulsion que comprende una macrolida. - Google Patents

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Abstract

ESTA INVENCION PROPORCIONA UN PRECONCENTRADO EN MICROEMULSION QUE INCLUYE UN AGENTE ACTIVO DIFICILMENTE SOLUBLE Y UN MEDIO DE TRANSPORTE QUE INCLUYE: 1) UNA FASE HIDROFILICA QUE INCLUYE DIMETILISOSORBIDO Y/O UN ESTER ALCANOICO DE ALQUIL REBAJADO, 2) UNA FASE LIPOFILICA, Y 3) UN SURFACTANTE. EL AGENTE ACTIVO PUEDE SER UNA CICLOSPORINA O UN MACROLIDO. EN OTRO ASPECTO, ESTA INVENCION PROPORCIONA UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA LA ADMINISTRACION ENTERAL O PARENTERAL QUE INCLUYE UN MACROLIDO Y UN ACIDO.

Description

Pre-concentrado de microemulsión que comprende una macrolida.
La presente invención se relaciona con composiciones galénicas novedosas, en particular con composiciones galénicas novedosas en las que el ingrediente activo es un agente activo difícilmente soluble por ejemplo una macrolida, ver por ejemplo publicaciones de patentes GB números 2 222 770 y 2 257 359 A y sus equivalentes a nivel mundial.
Como se discute en las dichas publicaciones de patentes GB, las ciclosporinas presentan dificultades altamente específicas en relación con la administración general y la composición galénica en particular, que incluyen en particular problemas de estabilidad, biodisponibilidad de fármaco, y variabilidad en la respuesta de dosis inter- e intra-pacientes.
Con el fin de superar estas dificultades y dificultades relacionadas, en la publicación de patente GB números 2 222 770 y 2 257 359 A, se describen composiciones galénicas que comprenden una ciclosporina como ingrediente activo y que tienen la forma de, inter alia, una microemulsión o pre-concentrado de microemulsión. Tales composiciones comprenden típicamente 1) una fase hidrófila, 2) una fase lipófila y 3) un tensoactivo.
De acuerdo con la presente invención se ha encontrado ahora sorprendentemente que composiciones galénicas pre-concentradas de microemulsión o microemulsión particularmente estables con agentes activos difícilmente solubles tienen particularmente características de biodisponibilidad interesantes y reducen la variabilidad en parámetros de biodisponibilidad inter- e intra-sujeto, que se puede obtener utilizando una fase hidrófila que comprende dimetilisosorbida.
La dimetilisosorbida se ha propuesto en la WO 94/05312 para uso en la producción de composiciones que contienen ciclosporina pero solo en la forma de composiciones complejas. El alcance de los componentes de estas composiciones contempladas se especifica precisamente de tal manera que es claro que los solicitantes de la WO 94/05312 consideran que solo pocas composiciones basadas en dimetilisosorbida pueden trabajar. Así los ejemplo 1, 2 y 6 de la WO 94/05312 describen una composición que contiene dimetilisosorbida con el emulsificante anhidromanitol oleiléter, (Montanide 103), otro emulsificante, citroglicérido (Axol C62) y un estearato de hidroxi magnesio aluminio lipogel (Gilugel MIG), y un glicérido de ácido graso de cadena corta (Migliol 812) o leche de aceite de cardo. La dimetilisosorbida se describe únicamente como un disolvente y no hay indicación de que se pueda utilizar como un componente de fase hidrófila de microemulsión. Los solicitantes de la WO 94/05312 han fallado en reconocer su utilidad a este respecto.
De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado sorprendentemente que tales sistemas de microemulsión pueden, en contraste a las enseñanzas de la técnica, en la práctica de hecho ser preparadas porque comprenden dimetilisosorbida como componente de fase hidrófila.
La presente invención proporciona en un aspecto una composición farmacéutica que es un pre-concentrado de microemulsión que comprende un agente difícilmente soluble y un medio portador que comprende.
1)
Una fase hidrófila que comprende dimetilisosorbida y/o un éster alquilo alcanoico inferior,
2)
Una fase lipófila, y
3)
Un tensoactivo.
Preferiblemente la composición está en la forma de un "pre-concentrado de microemulsión" del tipo que proporciona microemulsiones a/a (aceite en agua). Sin embargo la composición puede estar en la forma de una microemulsión que puede contener adicionalmente una fase acuosa; preferiblemente agua.
Un "pre-concentrado de microemulsión" se define en esta especificación por ser una composición que forma espontáneamente una microemulsión en un medio acuoso, por ejemplo, en agua, por ejemplo en dilución de 1:1 a 1:10, o en los jugos gástricos después de aplicación oral.
Una "microemulsión" es una dispersión coloidal no opaca o sustancialmente no opaca que se forma espontáneamente o sustancialmente espontáneamente cuando sus componentes se ponen en contacto. Una microemulsión es termodinámicamente estable y contiene partículas dispersas de un tamaño menor de aproximadamente 2000 \ring{A}. Generalmente las microemulsiones comprenden góticas o partículas que tienen un diámetro medio de menos de aproximadamente 1500 \ring{A}; típicamente menos de 100 nm, generalmente más de 10 nm, y estable durante periodos de más de 24 horas. Las características adicionales se pueden encontrar en la solicitud de patente Británica mencionada anteriormente 2 222 770.
La fase lipófila puede comprender 5 a 85% en peso del medio portador, por ejemplo 10 a 85%; preferiblemente 15 a 70% en peso, más preferiblemente 20 a 60% en peso y aún más preferiblemente 25% en peso.
El tensoactivo puede comprender 5 a 80% en peso del medio portador; preferiblemente 10 a 70% en peso, más preferiblemente 20 a 60% en peso y aún más preferiblemente aproximadamente 40% en peso.
La fase hidrófila puede comprender de 5 a 50% en peso del medio portador, por ejemplo 10 a 50%; preferiblemente 15 a 40% en peso, más preferiblemente 20 a 35% en peso.
El agente activo puede estar presente en una cantidad en peso de hasta aproximadamente 20% en peso de la composición. El agente activo está preferiblemente presente en una cantidad de 1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo aproximadamente 2 a 10%.
La dificultad del agente activo soluble es una macrolida. El término "difícilmente soluble", como se utiliza aquí, se entiende que significa una solubilidad en agua a 20ºC de menos del 0.01% peso/volumen.
El término "macrolida" como se utiliza aquí, se refiere a una lactona macrocíclica, por ejemplo un compuesto que tiene un anillo lactona de 12 miembros o más. De particular interés son las "macrolidas lactama", es decir, compuestos macrocíclicos que tienen un enlace lactama (amida) en el macrociclo en adición a un enlace lactona (éster), por ejemplo las macrolidas lactama producidas por microorganismos del genero Streptomices tal como rapamicina, ascomicina, y FK-506, y sus numerosos derivados y análogos. Tales macrolidas lactama se han mostrado por obtener propiedades farmacéuticas interesantes, particularmente propiedades inmunosupresoras y anti-inflamatorias.
La rapamicina es una macrolida lactama inmunosupresora que se produce por Streptomices hygroscopicus. La estructura de la rapamicina se da en Kesseler, H.; et al; 1993; Helv. Chim. Acta; 76: 117. La estructura se describe en la fórmula A:
1
Ver, por ejemplo, McAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; Patente US No. 3 929 992. (Ha habido varios esquemas de numeración propuestos para rapamicina. Para evitar confusión, cuando se mencionan aquí derivados de rapamicina específicos, los nombres se dan con referencia a la rapamicina utilizando el esquema de numeración de la fórmula A). La rapamicina es un inmunosupresor extremadamente potente y también se ha mostrado por tener actividad anti neoplásica y anti-fúngica. Su utilidad como un farmacéutico, sin embargo se restringe por su biodisponibilidad muy baja y variable así como también su alta toxicidad. Más aún, la rapamicina es altamente insoluble, lo que la hace difícil formular composiciones galénicas estables. Se conocen numerosos derivados de rapamicina. Ciertas rapamacinas 16-O-sustituidas se describen en la WO 94/02136. se describen rapamicinas 40-O-sustituidas en, por ejemplo, en US 5 258 389 y WO 94/09010 (rapamicinas O-arilo y O-alquilo); WO 92/05179 (ésteres de ácidos carboxílico), US 5 118 677 (ésteres amida), US 5 118 678 (carbamatos), US 5 100 883 (ésteres fluorinados), US 5 151 413 (acetales), US 5 120 842 (éteres sililo), WO 93/11130 (rapamicina metileno y derivados), WO 94/02136 (derivados metoxi), WO 94/02385 y WO 95/14023 (derivados alquenilos) rapamicina 32-O-dihidro o sustituidos se describen, por ejemplo, en la US 5 256 790.
La rapamicina y sus análogos estructuralmente similares y derivados se denominan colectivamente como, "rapamicinas".
La ascomicinas, de las cuales el FK-506 y la ascomicina se conocen mejor, comprenden otra clase de macrolida lactama, mucha de las cuales tienen potente actividad anti-inflamatoria e inmunosupresora. La FK506 es un inmunosupresor macrolida lactama que se produce por Streptomyces tsukubaensis No 9993. La estructura del FK506 se da en el apéndice al Merck Index, 11th ed. (1989) como ítem A5. La ascomicina se describe, por ejemplo en la patente US 3,244,592. Muchos derivados de ascomicina y FK-506 se han sintetizado, incluyendo derivados halogenados tal como 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina descrita en la EP 427 680. La ascomicina, FK-506 y sus análogos estructuralmente similares y derivados se denominan colectivamente como "ascomicinas".
La macrolida puede, por lo tanto, ser rapamicina o un derivado o O-sustituido en el que el grupo hidroxilo en el anillo ciclohexilo de rapamicina se remplaza por -OR_{1} en el que R_{1} es hidroxialquilo, hidroalcoxialquilo, acilaminoalquilo y aminoalquilo; por ejemplo 40-O-(2-hidroxi) etil-rapamicina, 40-O-(3-hidroxi) propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina y 40-O-(2-acetaminoetil)-rapamicina.
Un compuesto preferido es 40-O-(2-hidroxi)etil rapamicina como se describe en la WO 94/09010.
Ejemplos de compuestos de la clase FK 506 son aquellos mencionados anteriormente. Ellos incluyen por ejemplo FK 506, ascomicina y otros compuestos de ocurrencia natural. Ellos incluyen también análogos sintéticos.
Un compuestos preferido de la clase FK 506 se describe en la EP 427 680, por ejemplo el ejemplo 66a también conocido como 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina. Otros compuestos preferidos se describen en la EP 465 426, y en la EP 569 337, por ejemplo el compuesto del ejemplo 71 en la EP 569 337.
El componente de fase hidrófila comprende dimetilisosorbida.
La fase hidrófila también puede comprender un co-componente que se puede seleccionar de Transcutol (que tiene la fórmula C_{2}H_{5}-[O-(CH_{2})_{2}]_{2}-OH), Glicofurol (también conocido como tetrahidrofurfuril alcohol polietilenglicol éter) y 1,2-propilenglicol. La fase hidrófila puede incluir adicionalmente co-componentes hidrófilos, por ejemplo alcanoles inferiores tal como etanol. Estos co-componentes estarán presentes generalmente en reemplazo parcial de otros componentes de la fase hidrófila. Mientras el uso del etanol en las composiciones no es esencial, se ha encontrado que es de particular ventaja cuando las composiciones se fabrican en gelatina blanda, forma encapsulada. Esto se debe a las características de almacenamiento mejoradas, en particular el riesgo de precipitación de agente activo luego que se reduce el procedimiento de encapsulación. Así la estabilidad de vida de almacenamiento se puede extender al emplear etanol o algún otro de tales co-componentes como un ingrediente adicional de la fase hidrófila. El etanol puede comprender 0 a 60% en peso de la fase hidrófila; preferiblemente 20 aproximadamente 55% en peso y más preferiblemente aproximadamente 40 a 50% en peso. También se pueden incluir cantidades pequeñas de polietilenglicoles líquidos en la fase hidrófila.
La dimetilisosorbida también se conoce como 3,6-dianhidro-2,5-di-O-metil-D-glucitol. Este está disponible bajo el nombre comercial Arlasolve DMI de la compañía ICI Americas Inc. Este tiene las siguientes propiedades fisicoquímicas.
Punto de ebullición
aproximadamente 234ºC
Densidad 25ºC
1.164
Índice de refracción
1.467
Viscosidad 25ºC
aproximadamente 5 mPa.s
Constante Dieléctrica
aproximadamente 7
\vskip1.000000\baselineskip
La GB 2 222 770 A describe una amplia variedad de componentes de fase lipófila adecuadas para uso en la presente invención. Los componentes de fase lipófila preferidos son triglicéridos de ácido grasos de cadena media, mono-, di-, tri-glicéridos mezclados, y aceites vegetales etoxilados transesterificados.
Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena media adecuados son aquellos conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales Captex, Myritol, Capmul, Captex, Neobee y Mazol; Miglyol 812 es el más preferido. El Miglyol 812 es un aceite de coco fraccionado que comprende triglicéridos de ácido cáprico-caprílicos y que tiene un peso molecular = aproximadamente 520 daltons. Composición de ácido graso = C_{6} max. Aproximadamente 3%, C_{8} aproximadamente 50 a 65%, C_{10} aproximadamente 30 a 45%, C_{12} max 5%; ácido número. = aproximadamente 0.1; saponificación número. Aproximadamente 330 a 345; yodo número = max 1. Miglyol 812 está disponible de Hüls company.
\newpage
Estos triglicéridos se describen en Fiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzendeGebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 3rd revised and expanded edition (1989),
Los mono-, di-, tri-glicéridos mezclados comprenden preferiblemente mezclas de mono-, di- y tri-glicéridos de ácidos grasos C_{12-20,} especialmente mezclados con mono-, di- y triglicéridos de ácidos C_{16-18}. El componente de ácido graso del los mono-, di- y triglicéridos mezclados pueden comprender residuos de ácidos grasos saturados y no saturados. Preferiblemente sin embargo ellos están comprendido predominantemente de residuos de ácidos grasos insaturados; en particular residuos de ácidos grasos C_{18} insaturados. Los mono-, di-,tri-glicérido mezclados adecuadamente comprenden por lo menos 60%, preferiblemente por lo menos 75%, más preferiblemente por lo menos 85% en peso de mono-, di-y tri-glicéridos de ácidos grasos C_{18} no saturado (por ejemplo ácido linolénico, linoléico y oléico). De manera adecuada los mono-, di-, tri-glicéridos mezclados comprenden menos del 20%, por ejemplo aproximadamente 15% a 10% en pesos o menos de los mono-, di- y tri-glicéridos de ácidos grasos saturados (por ejemplo ácido palmitito y esteárico).
Los mono-, di-, triglicéridos mezclados comprenden preferible y predominantemente mono- y di-glicéridos; por ejemplo mono- y di-glicéridos comprenden por lo menos 50%, más preferiblemente por lo menos 70% basado en el peso total de la fase lipófila. Más preferiblemente, los mono- y di-glicéridos comprende por lo menos 75% (por ejemplo aproximadamente 80% o 85% en peso de la fase lipófila.
Preferiblemente los monoglicéridos comprenden de aproximadamente 25 a aproximadamente 50%, basado en el peso total de la fase lipófila de los mono-, di-, tri-glicéridos mezclados. Están presentes más preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 40% (por ejemplo 35 a 40%) de monoglicéridos
Los diglicéridos comprenden preferiblemente aproximadamente 30 a aproximadamente 60%, basado en el peso total de la fase lipófila, de los mono-, di-, tri-glicéridos mezclados. Están presentes más preferiblemente aproximadamente 40 a aproximadamente 55% (por ejemplo 48 a 50%) diglicéridos
Los triglicéridos comprenden de manera adecuada por lo menos 5% pero menos de aproximadamente 25%, basado en el peso total de la fase lipófila, de los mono-, di-, tri-glicéridos mezclados. Más preferiblemente de aproximadamente 7.5 a aproximadamente 15% (por ejemplo de aproximadamente 9 a 12%) triglicéridos que están presentes.
Mono-, di-, tri-glicéridos mezclados de pueden preparar mediante la mezcla de mono-, di- o tri-glicéridos individuales en proporción relativa apropiada. Sin embargo ellos comprenden convenientemente productos de transesterificación de aceites vegetales, por ejemplo aceite de almendra, aceite de maní molido aceite de oliva, aceite de durazno, aceite de palma o, preferiblemente, aceite de maíz, aceite de girasol o aceite de cártamo y más preferiblemente aceite de maíz, con glicerol.
Tales productos de transesterificación se obtienen generalmente como se describe en la GB 2 257 359 y/o WO 94/09211.
Preferiblemente algunos de los gliceroles se remueven primero para dar una "tanda sustancialmente libre de glicerol" cuando las cápsulas de gelatina blanda se preparan.
Los productos de trans-esterificación purificados de aceite de maíz y glicerol proporcionan mono-, di-, y tri-glicéridos mezclados particularmente adecuados referidos aquí en adelante como "aceite refinado" y producido de acuerdo con la descripción de la GB 2 257 359 y/o WO 94/09211.
La fase lipófila puede alternativamente comprender por ejemplo un aceite farmacéuticamente aceptable, preferiblemente un componente no saturado tal como aceite vegetal o aceite de pescado.
La fase lipófila puede alternativamente comprender aceites vegetales etoxilados transesterificados adecuados tal como aquellos obtenidos al hacer reaccionar varios aceites vegetales naturales (por ejemplo, aceite de maíz, aceite de kernel, aceite de almendra, aceite de maní, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de soya, aceite de girasol, aceite de cártamo y aceite de palma, o sus mezclas) con polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de entre 200 a 800, en la presencia de un catalizador apropiado. Estos procedimientos se conocen y un ejemplo se describe en la Patente US 3 288 824. Aceites de maní etoxilados transesterificados son particularmente preferidos.
Los aceites vegetales etoxilados transesterificados se conocen y están disponibles comercialmente bajo el nombre comercial LABRAFIL (H. Fiedler, loc cit, vol 2, página 707). Ejemplos de LABRAFIL M 2125 CS (obtenidos de aceite de maíz y que tienen un número de ácido de menos de aproximadamente 2, un número de saponificación de 155 a 175, un valor HLB de 3 a 4, y un número de yodo de 90 a 110), y LABRAFIL M 1944 CS (obtenido de aceite de kernel y que tiene un número de ácido de aproximadamente 2, un número de saponificación 145 a 175 y un número de yodo de 60 a 90). LABRAFIL M 2130 CS (que es un producto de transesterificación de un glicérido C_{12-18} y polietilenglicol que tiene un punto de fusión de aproximadamente 35 a 40ºC, un número ácido de menos de aproximadamente 2, un número de saponificación de 185 a 200 y un número yodo de menos de aproximadamente 3) también se puede utilizar. El aceite vegetales etoxilado transesterificado preferidos es LABRAFIL M 2125 CS que se puede obtener como por ejemplo, de Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francia.
Ejemplos de tensoactivos adecuados para uso en esta invención son:
i) productos de reacción de óxido de etileno y aceite de ricino natural o hidrogenado. El aceite de ricino natural o hidrogenado se puede hacer reaccionar con óxido de etileno en una proporción molar de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:60, con remoción opcional del componente polietileneglicol de los productos. Varios de tales tensoactivos están disponibles comercialmente. Los aceites de ricino de polietilenegliol-hidrogenado disponibles bajo el nombre comercial CREMOPHOR son especialmente adecuados. Particularmente adecuados son CREMOPHOR RH 40, que tiene un número de saponificación de aproximadamente 50 a 60, un número ácido menor aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) menor de aproximadamente 2%, un n_{D}^{60} de aproximadamente 1.453 a 1.457 y un HLB de aproximadamente 14 a 16; y CREMOPHOR RH 60, que tiene un número de saponificación de aproximadamente 40 a 50, un número ácido menor de aproximadamente 1, un número de yodo de menos de aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) de aproximadamente 4.5 a 5.5%, un n_{D}^{25} de aproximadamente 1.453 a 1.457 y un HLB de aproximadamente 15 a 17. Un producto especialmente preferido de esta clase es CREMOPHOR RH40. También adecuados son los aceites de ricino polietilenglicol tal como aquellos disponibles bajo el nombre comercial CREMOPHOR EL, que tiene un peso molecular (por osmometría de vapor) de aproximadamente 1630, un número de saponificación de aproximadamente 65 a 70, Un número ácido de aproximadamente 2, un número de yodo de 28 a 32 y un n_{D}^{25} de aproximadamente 1.471.
Productos idénticos o similares que también se pueden utilizar están disponibles bajo los nombres comerciales NIKKOL (por ejemplo. NIKKOLHCO-40 y HCO-60), MAPEG (por ejemplo MAPEG CO-40h), INCROCAS (por ejemplo INCROCAS 40), y TAGAT (por ejemplo ésteres de ácidos grasos polioxietilenglicol por ejemplo TAGAT RH 40; y TAGAT TO, un trioleato polioxietilenglicol que tiene un valor HLB de 11.3; se prefiere TAGAT TO). Estos tensoactivos se describen adicionalmente en Fiedler loc. cit.
ii) Ésteres de ácidos graso de polioxietilen-sorbitan, por ejemplo mono- y tri-laurilo, palmitilo, estearilo y ésteres oleilo de los tipos conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial TWEEN (Fiedler, loc. cit. p.1300-1304) incluye los productos TWEEN
20 [polioxietileno (20)sorbitanmonolaurato],
21 [polioxietileno(4)sorbitanmonolaurato],
40 [polioxietileno(20)sorbitanmonopalmitato],
60 [polioxietileno(20)sorbitanmonoestearato],
65 [polioxietileno(20)sorbitantriestearato],
80 [polioxietileno(20)sorbitanmonooleato],
81 [polioxietileno(5)sorbitanmonooleato],
85 [polioxietileno(20)sorbitantrioleato].
Productos especialmente preferidos de esta clase son TWEEN 40 y TWEEN 80.
iii) Ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo ésteres de ácido polioxietileno esteáricos del tipo conocido y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial MYRJ (Fiedler, loc. cit., 2, p. 834-835). Un producto especialmente preferido de esta clase es MYRJ 52 que tiene un D^{25} de aproximadamente 1.1., un punto de fusión de aproximadamente 40 a 44ºC, un valor HLB de aproximadamente 16.9., un valor ácido de aproximadamente 0 a 1 y un número de saponificación de aproximadamente 25 a 35.
iv) copolímeros en bloque y copolímeros de Polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo del tipo conocido y disponible comercialmente bajo los nombres comerciales PLURONIC, EMKALYX y POLOXAMER (Fiedler, loc. cit., 2, p. 959). Un producto especialmente preferido de esta clase es PLURONIC F68, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 52ºC y un peso molecular de aproximadamente 6800 a 8975. Un producto preferido adicional de esta clase es POLOXAMER 188.
v) Dioctilsulfosuccinato o di-[2-etilhexil]-succinato (Fiedler, loc. cit., 1, p. 107-108).
vi) Fosfolípidos, en particular lecitinas (Fiedler, loc. cit., 2, p. 943-944). Lecitinas adecuadas incluyen, en particular, lecitinas de granos de soya.
vii) Ésteres de ácido mono- y di- graso de propilenglicol tal como dicaprilato de propilenglicol (también conocido y disponible comercialmente bajo el nombres comercial MIGLYOL 840), dilaurato de propileneglicol, hidroxiestearato de propileneglicol, isoestearato propilenglicol, laurato propileneglicol, ricinoleato propileneglicol, estearato propileneglicol y así sucesivamente (Fiedler, loc. cit., 2, p. 808-809).
El tensoactivo seleccionado preferiblemente tiene un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de por lo menos 10, por ejemplo Cremophor.
Preferiblemente la proporción relativa de los componentes de fase hidrófila, la fase hidrófila y el tensoactivo se basan dentro de la región de "microemulsión" sobre una gráfica de tres vías estándar. Las composiciones así obtenidas son preconcentrados de microemulsión de alta estabilidad que son capaces, con adición de agua, de proporcionar microemulsiones que tienen un tamaño de partícula promedio de <1,500 \ring{A} (150 nm).
Las composiciones de preconcentrado de microemulsión, por ejemplo aquellas en los ejemplo aquí adelantes, pueden mostrar buenas características de estabilidad como se indica por ensayos de estabilidad estándar, por ejemplo que tiene una estabilidad de vida de almacenamiento de hasta uno, dos o tres años, y aún más. Las composiciones de preconcentrado de microemulsión de esta invención producen microemulsiones estables, por ejemplo hasta un día o más.
Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir aditivos o ingredientes adicionales, por ejemplo antioxidantes (tal como ascorbil palmitato, butil hidroxi anisol (BHA), butil hidroxi tolueno (BHT) y tocoferoles) y/o agentes conservantes. Estos aditivos o ingredientes pueden comprender aproximadamente 0.05 a 1% en peso del peso total de la composición. La composición farmacéutica también puede incluir agentes saborizantes o endulzantes en una cantidad de hasta aproximadamente 2.5 o 5% en peso con base en el peso total de la composición. Preferiblemente el antioxidante es \alpha-tocoferol (vitamina E).
Las composiciones farmacéuticas exhiben propiedades especialmente ventajosas cuando se administran oralmente; por ejemplo en términos de consistencia y alto nivel de biodisponibilidad obtenido en ensayos de biodisponibilidad estándar, por ejemplo 2 a 4 veces más que las emulsiones. Estos ensayos se desarrollan en animales por ejemplo ratas o perros o voluntarios saludables que utilizan HPLC o un equipo monoclonal específico o no específico para determinar el nivel de la sustancia de fármaco, por ejemplo macrolida en la sangre. Por ejemplo, la composición del Ejemplo 1 administrada p.o. a los perros puede sorprendentemente dar valores C_{max} altos cuando se detectan por ELISA utilizando un anticuerpo monoclonal especifico.
Los parámetros farmacocinéticas, por ejemplo niveles de sangre y absorción, también llegan a ser sorprendentemente más predecibles y los problemas en la administración con la absorción errática se pueden reducir o eliminar. Adicionalmente las composiciones farmacéuticas son efectivas con materiales tensoactivo, por ejemplo sales de bilis, que están presente en el tracto gastrointestinal. Esto es, las composiciones farmacéuticas son completamente dispersables en sistemas acuosos que comprenden tales tensoactivos naturales y así capaces de proporcionar sistemas de microemulsión in situ que son estables y no exhiben precipitación del agente activo u otra interrupción de la estructura de particulado fino. La función de las composiciones farmacéuticas luego de la administración oral permanece sustancialmente independiente de y/o no deterioradas con la presencia relativa o ausencia de las sales de bilis en cualquier momento particular o para cualquier individuo dado.
Las composiciones de esta invención reducen la variabilidad en la respuesta de dosis inter e intra-paciente.
En un aspecto adicional la invención también proporciona un proceso para la producción de una composición farmacéutica como se definió anteriormente, cuyo proceso comprende llevar (1) la fase hidrófila; (2) la fase lipófila; y (3) el tenso activo en mezcla intima, y agregar el agente activo, por ejemplo ciclosporina o el compuesto de la clase macrolida. Cuando se requiere, las composiciones se pueden componer en forma de dosificación unitaria, por ejemplo llenar cápsulas de gelatina con la composición.
Opcionalmente los componentes adicionales o aditivos, en particular un co-componente de fase hidrófila, por
ejemplo etanol, se pueden mezclar con componentes (1), (2) y (3) o con o después de la adición del agente
activo.
La composición se puede combinar con agua o con un medio de disolvente acuoso de tal manera que se obtenga una microemulsión.
Los actuales solicitantes también contemplan las composiciones preconcetradas de microemulsión que pueden ser libres de aceite de pescado refinado y/o etanol y/o aceite vegetal etoxilado transesterificado.
Esta invención permite así la preparación de composiciones macrolidas estables, se puede obtener buena biodisponibilidad de fármaco y baja variabilidad en respuesta de dosis inter-e intra-paciente
La utilidad de todas las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden observar en pruebas clínicas estándar en, por ejemplo, indicaciones conocidas de dosificaciones de agente activo dados los niveles de sangre equivalentes de agente activo; por ejemplo utilizando dosificaciones en el rango de 2.5 mg a 1000 mg de agente activo por día para un mamífero de 75 kilogramos, por ejemplo adulto en modelos animales estándar. La biodisponibilidad incrementada del agente activo proporcionada por la composición se puede observar en pruebas de animales estándar y en ensayos clínicos, por ejemplo como se describió anteriormente.
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Puede variar la dosificación optima de agente activo a ser administrada a un paciente particular se puede considerar cuidadosamente como respuesta individual a y metabolismo del compuesto macrolida, por ejemplo rapamicina. Puede ser aconsejable monitorear los niveles de suero en la sangre del agente activo mediante radioinmunoensayo, ensayo de anticuerpo monoclonal, y otros medios convencionales apropiados. Las dosificaciones de una macrolida generalmente variaran de 1 a 1000 mg por día, por ejemplo 2.5 mg a1000 mg por día, para un adulto de 75 kilogramos, preferiblemente 25 mg a 500 mg, con la dosificación optima que es aproximadamente 50 a 100 mg por día. Se obtienen resultados satisfactorios al mezclar aproximadamente 75 mg por día por ejemplo en la forma de dos cápsulas, una contiene 50 mg y la otra contiene 25 mg; o tres cápsulas cada una que contiene 25 mg. La dosificación FK 506 puede ser 2.5 mg a 1000 mg por día (preferiblemente 10 mg a 250 mg). Una dosificación diaria entre 0.5 y 5 mg/kg de peso corporal/día se indica para administración de 40-0-(2-hidroxi)etil rapamicina.
Las composiciones terapéuticas se componen preferiblemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo al llenar las cubiertas de cápsulas administrables oralmente. Las cubiertas de cápsulas pueden ser cubiertas de cápsulas de gelatina blanda o dura. Cuando la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, cada dosificación unitario contendrá adecuadamente entre 10 y 100 mg del ingrediente activo, más preferiblemente entre 10 y 50 mg; por ejemplo 15, 20, 25, o 50 mg. Tales formas de dosificación unitaria son adecuadas para administración I a 5 veces diariamente dependiendo del propósito particular de la terapia, la fase de la terapia y similares.
Sin embargo, si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de solución para bebida y puede incluir agua o cualquier otro sistema acuoso, para proporcionar sistemas de microemulsión adecuados para
bebida.
Las composiciones farmacéuticas son particularmente útiles para el tratamiento y prevención de las afecciones descritas en las página 40 y 41 en la EP 427 680, y en las páginas 5 y 6 en PCT/EP93/02604.
Las composiciones farmacéuticas son particularmente útiles para:
a)
Tratamiento y prevención de rechazo de trasplante de tejido y órgano, por ejemplo para el tratamiento de receptores de trasplante de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinado, hígado, riñón, páncreas, piel o cornea. Las composiciones farmacéuticas también se indican para la prevención de enfermedades anfitrión versus injerto, tal como ocurre algunas veces luego de trasplante de médula ósea;
b)
Tratamiento y prevención de enfermedades autoinmunes y afecciones inflamatorias, en particular afecciones inflamatorias con una etiología que incluye un componente autoinmune tal como artritis (por ejemplo artritis reumatoide, artritis crónica progrediente y artritis deformantes) y artritis reumática; y
c)
Tratamiento de resistencia a múltiples fármacos (MDR).
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Los agentes activos macrolida también exhiben actividad anti-neoplásica y anti-fúngica y por lo tanto las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar como agentes anti-neoplásicos y anti-fúngicos.
Cada uno de los compuestos ejemplificados se puede utilizar como una macrolida en los ejemplos listados adelante.
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Ejemplos
La siguiente es una descripción únicamente por vía de ejemplo de las composiciones de esta invención. A menos que se indique otra cosa, los componentes se muestran en % en peso con base en cada composición.
Ejemplos de referencia 1 a 20
La siguiente es una descripción por vía de ejemplo solamente de composiciones preconcentradas de microemulsión de esta invención en las que la fase hidrófila comprende DMI.
Los Ejemplos 1 y 2 ilustran composiciones en forma de dosificación unitaria, adecuadas para uso, por ejemplo en la prevención de rechazo de trasplante o para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en administración de 1 a 5 dosificaciones unitarias/día. Los ejemplos se describen con particular referencia a Ciclosporina pero se pueden obtener composiciones equivalentes empleando cualquier macrolida u otro agente activo.
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Ejemplo 1 Preparación de formas de dosificación unitaria
2
Se hace una tanda de 1000 cápsulas.
La ciclosporina se disuelve en (1) con agitación a temperatura ambiente y (2) y (3) se agregan para ser obtener la solución de nuevo con agitación. Porciones de 0.5 ml de la mezcla obtenida se rellena en tamaño de 1 cápsula de gelatina dura y se sella, por ejemplo utilizando la técnica Quali-Seal, o en cápsulas de gelatina blanda.
Las composiciones que comprenden 50 y 100 mg de Ciclosporina, se preparan análogamente empleando los siguientes ingredientes indicados en las cantidades indicadas.
En este Ejemplo, el aceite refinado = "aceite de maíz transesterificado con glicerol refinado", glicerol sustancialmente libre, como se describe en GB 2 257 359 y WO 94/09211.
Ejemplo 2 Preparación de una solución de bebida oral
La composición se hace en forma análoga como en el Ejemplo 1 en la escala de 5 litros si se desea se reemplaza el etanol con una cantidad equivalente de dimetilisosorbido adicional.
Ejemplos 3 a 19
Las composiciones de ciclosporina A se preparan utilizando como fase lipófila:
Migliol 812 (de la compañía Hüls) en los Ejemplos 3 a 9;
Glicérido de aceite de maíz (mono-, di-, y tri-glicéridos de aceite de maíz refinado) en los Ejemplos 10 a 17; y
Labrafil 2125 CS (de la compañía Gattefossé) en los Ejemplos 18 y 19.
Dimetilisosorbido se abrevia como DMI en los siguientes ejemplos.
El medio portador se prepara al mezclar los componentes uno con el otro. La ciclosporina A luego se disuelve en el medio portador mediante agitación.
Las Figuras 1 a 5 representan tres formas de gráficas para concentraciones relativas de cada uno de los componentes hidrófilos, lipófilos y tensoactivos. La concentración relativa del DMI se incrementa de 0% en el margen derecho de la gráfica a 100% en la esquina izquierda más baja como se indica por la flecha. La concentración relativa del tensoactivo, abreviada en S en las Figuras 1 a 5, se incrementa desde la línea base de la gráfica a 100% en el apéndice como se indica por la línea. La concentración relativa de la fase lipófila se incrementa de 0% a lo largo del margen de izquierdo del diagrama a 100% en la esquina derecha más baja como se indica por la línea. Las líneas dentro de la gráfica representan los incrementos de 10%, de 0% en cada margen a 100% en el vértice opuesto respectivo.
Así una composición teórica comprende 50% de la fase lipófila y 50% de DMI solamente, se diseña en el punto medio de la línea base de la gráfica.
Para las composiciones preferidas de esta invención, las proporciones relativas de los componentes del medio portador principal descansa dentro de las áreas a y b definidas respectivamente mediante las líneas A y B en la Figura 1; áreas c, d' y d'' definidas respectivamente por las líneas C, D' y D'' en la Figura 2; área e definida por la línea E en la Figura 3; área f definida por la línea F en la Figura 4; y área g definida por la línea G en la Figura 5.
En las Figuras 1 y 2, Migliol 812 se abrevia a M. En las figuras 3 y 4, el glicérido de aceite de maíz se abrevia a CG.
En la figura 5, Labrafil 2125 CS se abrevia a L.
Las mediciones de tamaño de particular se hacen a 20ºC en una dilución de la composición 60 Pl en 1 ml de agua mediante espectroscopia de correlación de protón utilizando, por ejemplo un Malvern ZetaSizer No. 3 de instrumentos Malvern.
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Ejemplos 3 a 9
Las siguientes composiciones de ciclosporina A se hacen utilizando Migliol 812. El etanol está presente en una cantidad de 10% en peso en las composiciones de los Ejemplos 3 y 4.
3
No se observa separación de fase para las composiciones 3 y 4 que son claras. En dilución con agua, la composición del Ejemplo 3 permanece clara a 1:1 y a 1:10 de dilución por volumen. La composición del Ejemplo 4 es opalescente en dilución con agua a 1:1 y a 1:10 (composición de 1 parte, 10 partes por volumen de agua). La Figura 1 muestra un diagrama de tres vías para las composiciones 3 (área a) y 4 (área b).
5
No se observa fase de separación para cualquiera de las composiciones 5 a 9 que son claras. En dilución con agua, las composiciones de los Ejemplos 5 a 9 permanecen claras a 1:1 y a 1:10 de dilución. La Figura 2 representa un diagrama de tres vías para cada una de las composiciones 5 a 9 (áreas c, d' y d'').
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Ejemplos 10 a 17
Las composiciones de Ciclosporina A de los Ejemplos 10 a 17 se preparan utilizando glicérido de aceite de maíz. El etanol está presente en una cantidad de 10% en peso en las composiciones de los Ejemplos 10 y 11.
6
No se observa fase de separación para las composiciones 10 y 11 que son claras. En dilución con agua, las composiciones de los Ejemplos 10 y 11 permanecen claras a 1:1 y a 1:10 de dilución por volumen (composición de 1 parte, 10 partes agua). La Figura 3 representa un diagrama de tres vías para las composiciones 10 y 11 (área e).
No se observa fase de separación para cualquiera de composiciones 12 a 17 que son claras. En dilución con agua, las composiciones de los Ejemplos 12 a 17 permanecen claras a 1:10 de dilución por volumen (composición de 1 parte, 10 partes agua). En dilución con agua para una proporción de 1:1, las composiciones de los Ejemplos 12, 13, 14, 15 y 17 permanecen claras, y las del Ejemplo 16 aparecen opalescentes.
La Figura 4 representa un diagrama de tres vías para las composiciones 12 a 17 (área f).
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Ejemplos 18 y 19
Las composiciones de Ciclosporina A de los Ejemplos 18 y 19 se preparan utilizando Labrafil 2125 CS como fase lipófila.
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7 
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No se observa fase de separación para la composición 18 o 19 que son claras. En dilución con agua, la composición del Ejemplo 19 permanece clara a 1:1 y a 1:10 de dilución (composición de 1 parte, 10 partes agua por volumen). En dilución con agua en una proporción de 1:1 y 1:10, la composición 18 aparece opalescente. La Figura 5 representa un diagrama de tres vías para la composición 19 (área g).
Para las composiciones 3 a 19, se determina la distribución del tamaño de partícula. El tamaño de partícula máximo es de 70 nm en todas las composiciones. El tamaño de particular medio promedio z está entre 22.0 y 32.6 nm. El índice de Polidispersidad está entre 0.076 y 1.164.
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Almacenamiento
Las composiciones no diluidas de los Ejemplos 1 a 19 permanecen estables, es decir no se observa precipitación o cristalización, para por lo menos un mes a temperatura ambiente. Después de almacenamiento no se diluye a temperatura ambiente durante dos meses, las composiciones de los Ejemplos 5, 6, 7, 12 y 18 permanecen claras.
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Ejemplos 20 a 22
Los preconcentrados de microemulsión se preparan y almacenan a temperatura ambiente durante 12 meses:
100
No se observa precipitación o cristalización después de 12 meses de almacenamiento.
101
No se observa precipitación o cristalización después de 12 meses de almacenamiento.
102
No se observa precipitación o cristalización después de 12 meses de almacenamiento.
La ciclosporina A se puede reemplazar con otra ciclosporina, o con una macrolida, por ejemplo rapamicina, 40-0-(2-hidroxi)etil rapamicina, 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina o el compuesto del Ejemplo 71 en la EP 569 337 en cualquier composición descrita en los Ejemplos 1 a 22.

Claims (10)

1. Un preconcentrado de microemulsión que comprende un agente activo difícilmente soluble y un medio portador, en donde el agente difícilmente soluble es una macrolida, que comprende
1)
una fase hidrófila que comprende dimetilisosorbido,
2)
una fase lipófila, y
3)
un tensoactivo;
en donde el preconcentrado de microemulsión es capaz de formar espontáneamente una microemulsión no opaca sustancialmente en un medio acuoso, la microemulsión contiene partículas dispersas de un tamaño menor de aproximadamente 200 nm, con la condición que el agente activo difícilmente soluble no es una ciclosporina.
2. Una composición como se reivindica en la reivindicación 1, en donde la macrolida se selecciona de rapamicina, 40-0-(2-hidroxi)-etil rapamicina, FK 506 o ascomicina.
3. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde la fase lipófila comprende un triglicérido de ácido graso de cadena media, mono-, di-, tri-glicéridos mezclados, o un aceite vegetal etoxilado transesterificado.
4. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde el tensoactivo comprende un producto de reacción de un aceite de ricino hidrogenado o natural y óxido de etileno, un éster de ácido graso de polioxietileno-sorbitán, un éster de ácido graso polioxietileno, un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno o copolímero de bloque, diocilsulfosuccinato, di-[2-etilhexil]-succinato, un fosfolípido o un mono o di-éster de ácido graso de propilenglicol.
5. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde la fase lipófila comprende 10 a 85% en peso del medio portador.
6. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde el tensoactivo comprende 5 a 80% en peso del medio portador.
7. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde la fase hidrófila comprende 10 a 50% en peso del medio portador.
8. Una composición como se reivindica en cualquier reivindicación precedente para administración oral.
9. Una composición de microemulsión que comprende un preconcentrado como se reivindica en cualquier reivindicación precedente combinado con agua o un medio de disolvente acuoso.
10. El uso de dimetilisosorbido en un preconcentrado de microemulsión que comprende una macrolida y un medio portador cuyo medio portador comprende una fase hidrófila, una fase lipófila, y un tensoactivo, como un componente de la fase hidrófila.
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