MXPA97002701A - Preconcentrados de microemulsión que contienen ciclosporina o un macrólido - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un preconcentrado para microemulsiones el cual comprende un agente activo dificilmente soluble y un medio portador que comprende 1) una fase hidrofilica que comprende dimetilisosórbido y/o unéster alcanoico de alquilo inferior, 2) una fase lipofilica, y 3) un agente tensioactivo. El agente activo puede ser una ciclosporina o un macrólido. En otro aspecto, esta invención proporciona una composición farmacéutica para la administración enteral o parenteral, que comprende un macrólido y unácido.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas composiciones galénicas, en particular a nuevas composiciones galénicas en las que el ingrediente activo es un agente activo difícilmente soluble, por ejemplo un JTiacrólido, o en particular un peptólido o un decapéptido pol i-N-me t i lado , cíclico, de la clase de las ciclospor inas , ver por ejemplo las Publicaciones de Patentes Británicas No. 2,222,770 y No. 2,257,359 A y equivalentes mundiales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Como se discute en las publicaciones de Patentes Británicas, las ciclosporinas presentan dificultades altamente especificas en relación a la administración, en general, y a la composición galénica, en particular, incluyendo problemas particulares de estabilidad, bioestabilidad del fármaco, y variabilidad en la respuesta a la dosis, interpaciente e int rapacientes . Para hacer frente a estas dificultades y a las dificultades relacionadas, en la Publicación de Patente Británica No. 2,222,770 y REF: 24359 No. 2,257,359 A, se describen composiciones galénicas que comprenden una ciclosporina como el ingrediente activo y que toman la forma, inter alia, de una microemulsión o de un preconcentrado para microemulsión. Esas composiciones típicamente comprenden 1) una fase hidrofilica, 2) una fase lipofilica, y 3) un agente tensioactivo.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención ahora se ha encontrado, en forma sorprendente, que usando una fase hidrofilica que comprenda dime t i lisosórbido se pueden obtener composiciones galénicas de microemul s iones particularmente estables o preconcent rados para microemulsiones , con agentes activos difícilmente solubles que tienen características de biodisponibl idad particularmente de interés y una variabilidad reducida en parámetros de biodisponibilidad intersujetos e int rasuj e tos . El dime t ilisosórbido ha sido propuesto en la WO 94/05312 para el uso en la producción de composiciones que contengan ciclospor inas , pero solamente en la forma de composiciones complejas.

El alcance de los componentes de esas composiciones contempladas está precisamente especificado de tal forma que está claro que los solicitantes de la WO 94/05312 creyeron que solamente unas cuantas composiciones en base a dime t i 1 i sosórbido , funcionarían. Asi, los ejemplos 1, 2 y 6 de la WO 94/05312 describe una composición que contiene dime t i 1 isosórbido con el emulsificante éter oleílico de anhidromani tol , (Montanide 103), otro emulsificante,, ci t rogl icérido (Axol C62) e hidrox ie s t earato de lipogel de aluminio y magnesio (Gilugel MIG), y un glicérido de ácido graso de cadena corta (Miglyol 812) o aceite de cardo lechoso. El dime t i 1 i sosórbido se describe únicamente como un solvente y no existe indicación de que pudiese usarse como un componente de la fase hidrofílica de la microemulsión. Los solicitantes de la WO 94/05312 fallaron en reconocer su utilidad a este respecto. De conformidad con la presente invención, se ha encontrado, en forma sorprendente, que en contraste con la enseñanzas de la técnica, esos sistemas de microemulsión se pueden preparar en la práctica, en forma efectiva, comprendiendo dime t i 1 i so só rbido como el componente de la fase hidro f i 1 ica . La presente invención proporciona en un aspecto, una composición farmacéutica que es un preconcentrado para microemulsión, que comprende un agente activo difícilmente soluble y un medio portador que comprende: 1) una fase hidrofílica que comprende dimetilisosórbido y/o éster alcanoico de alquilo inferior 2) una fase lipofílica, y 3) un agente tensioactivo Preferentemente la composición se encuentra en la forma de un "preconcentrado para microemulsión" del tipo que proporciona las microemulsiones o/w (agua-en-aceite) . Sin embargo la composición puede estar en la forma de una microemulsión que en forma adicional contenga una fase acuosa; preferentemente agua. En esta especificación un "preconcentrado para microemulsión" se define como una composición que espontáneamente forma una microemulsión en un medio acuoso, por ejemplo, en agua, por ejemplo en una dilución d 1:1 a 1:10, o en los jugos gástricos después de la aplicación oral.

Una "microemulsión" es una dispersión coloidal no opaca o substancialmente no opaca que se forma espontáneamente o substancialmente en forma espontánea, cuando sus componentes ponen en contacto. Una microemulsión es termodinámicament e estable y contiene partículas dispersadas de un tamaño menor de aproximadamente 2,000 A. En general, las microemulsiones comprenden pequeñas gotas o partículas que tienen un diámetro promedio menor que aproximadamente 1,500 Á; típicamente menor que 100 nm, en general mayores que 10 nm, y que son estables durante periodos de más de 24 horas. Características adicionales se pueden encontrar en la Solicitud de Patente Británica No. 2,222,770, mencionada anteriormente, la descripción de la cual se encuentra en la presente como referencia. La fase lipofílica puede comprender de 5 a 85 % en peso del medio portador, por ejemplo de 10 a 85 % ; preferentemente de 15 a 70 % en peso, en forma más preferente de 20 a 60 % en peso y, en forma aún más preferente, de aproximadamente 25 % en peso . El agente tensioactivo puede comprender de 5 a 80 % en peso del medio portador; preferentemente de 10 a 70 % en peso, en forma más preferente de 20 a 60 % en peso y en forma aún más preferente de aproximadamente 40 % en peso . La fase hidrofílica puede comprender de 5 a 50 % en peso del medio portador, por ejemplo de 10 a 50 % en peso; preferentemente de 15 a 40 % en peso, y en forma más preferente de 20 a 35 % en peso . El agente activo puede encontrarse present.e en una cantidad en peso de hasta aproximadamente 20 % del peso de la composición. El agente activo se encuentra presente preferentemente en una cantidad de 1 a 15 % en peso de la composición, por ejemplo de aproximadamente 2 a 10 %. El agente activo, difícilmente soluble, preferentemente es un fármaco lipofílico, por ejemplo una ciclosporina o un macrólido. El término "difícilmente soluble", tal como se usa en la presente, significa una solubilidad en agua a 20°C menor que 0.01 % peso/ volume . Las ciclospor inas a las cuales aplica la presente invención son cualesquiera de aquéllas que tienen una utilidad farmacéutica, por ejemplo como agentes inmunosupresores , agentes antiparasitarios y agentes para la inversión de la resistencia a fármacos tal como es conocido y como se describe en la técnica, en particular la Ciclosporina A (la cual se conoce y a la cual se hace referencia posteriormente como Ciclosporina), la Ciclosporina G, [0- (2-hidroxietil) - (D) Se ] -Ciclosporina, [3'-deshidroxi- 3 ' -ceto -MeBmt ] 1 -[Val] 2 -Ciclosporina. Se prefiere la Ciclosporina. El término "macrólido" tal como se usa en l.a presente, se prefiere a una lactona macrocí clica , por ejemplo un compuesto que tiene un anillo lactona de 12 miembros o mayor. De interés particular son los "macrólidos de lactama", es decir compuestos macrocíclicos que tienen un enlace lactama (amida) en el macrociclo, además del enlace lactona (éster), por ejemplo los macrólidos de lactama producidos por microorganismos del género Streptomyces tales como la rapamicina, ascomicina, y la FK-506, y sus numerosos derivados y análogos. Esos macrólidos de lactama han demostrado tener interesantes propiedades farmacéuticas, particularmente propiedades inmunosupresoras y ant i inf lamator ias .

La rapamicina es un macrólido de lactama, inmunosupresor , que es producido por el Streptomyces hygro scopicus . La estructura de la rapamicina la presenta Kesseler, H., et al.; 1993; Helv. Chim. Acta; 76 : 117. La estructura se representa en la fórmula A: Ver, por ejemplo, McAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) _4_4_; 688; Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113; 7433; Patente Norteamericana No. 3,929,992. (Existen varios esquemas de numeración propuestos para la rapamicina. Para evitar confusión, cuando en la presente se nombran derivados específicos de la rapamicina los nombres se dan con referencia a la rapamicina usando el esquema de numeración de la fórmula A) . La rapamicina es un inmunosupresor extremadamente potente y también ha demostrado tener actividad antitumoral y antifúngica. Su utilidad como compuesto farmacéutico, esta restringida sin embargo por su biodisponibilidad, muy baja y variable, así como por su alta toxicidad. Además, la rapamicina es altamente insoluble haciendo difícil formular compos icione.s galénicas estables. Se conocen numerosos derivados de la rapamicina. Ciertas rapamicinas substituidas en la posición 16-0 se describen en la WO 94/02136, los contenidos de la cual se incorporan en la presente como referencia.

Rapamicinas substituidas en la posición 40-A se describen, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 5,258,389 y en la WO 94/09010 (rapamicinas O-arilo y O-alquilo); en la WO 92/05179 (esteres de ácidos carboxílicos), en la Patente Norteamericana No. 5,118,677 (esteres de amida), en la Patente Norteamericana No. 5,118,678 ( carbamatos ) , en la Patente Norteamericana No. 5,100,883 (esteres fluorados), en la Patente Norteamericana No. 5,151,413 (acétales), en la Patente Norteamericana No. 5,120.842 (éteres de sililo), en la WO 93/11130 (me t i enrapami c ina y derivados), en la WO 94/02136 (derivados de metoxi), en la WO 94/02385 y en la WO 95/14023 (derivados de alquenilo) de las cuales todas se incorporan en la presente como referencia. La rapamicina substituida o la 32 -O-dihidrorapamicina se describe, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 5,256,790, la cual s.e incorpora en la presente como referencia. La rapamicina y sus análogos y derivados, es t ruc turalment e similares, se denominan colectivamente "rapamicinas". Las ascorrticinas , de las cuales la FK-506 y la ascomicina, son las mejores conocidas, comprenden otra clase de macrólidos de lactama, muchos de los cuales tienen una potente inactividad inmunosupresora y ant i inf lamator i a . La FK506 es un inmunosupresor de macrólido de lactama que es producido por el Streptomyces tsukubaensis No. 9993. La estructura de la FK506 esta dada en el apéndice del Index Merk, lia. ed. (1989) como el inciso A5. La ascomicina se describe, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 3,244,592. Muchos derivados de ascomicina y de FK-506 han sido sintetizados, incluyendo los derivados halogenados tales como la 33 - epi-cloro-desox i-ascomicina descrita en la EP 427 680. La ascomicina, FK-506 y sus análogos y derivados, es truc turalment e similares, se denominan colectivamente " ascomicinas " . El macrólido puede ser, por lo tanto, rapamicina o un derivado 0- subs tutuido en el cual el grupo hidroxilo, que se encuentra sobre e.l anillo de ciclohexilo de la rapamicina, esté reemplazado por -ORi en el que Ri es hidroxialquilo, h idroalcoxi alquilo , aciloamino-alquilo y aminoalquilo; por ejemplo la 40-O-(2-hidroxi ) etil-rapam Lcina, la 40-O- ( 3-hidroxi ) propi 1-rapamicina , la 40-O- [ 2 - ( 2 -hidroxi ) e toxi ] e t i 1-rapamicina y la 40-O- ( 2-ace t aminoet il ) -rapamicina . Un compuesto preferido es la 40-O-(2-hidroxi ) et ilrapamicina tal como se describe en la WO 94/09010. Ejemplos de los compuestos de la clase de la FK 506 son los que se mencionaban anteriormente. Estos incluyen por ejemplo la FK 506, la ascomicina y otros compuestos que se presentan en la naturaleza. Estos incluyen también análogos sintéticos . Un compuesto preferido de la clase de la FK 506 se describe en la EP 427 680, por ejemplo el Ejemplo 66a también conocido como 33-epi-clo ro- 33-desoxi -ascomicina . Otros compuestos preferidos se describen en la EP 465 426, y en la EP 569 337, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 71 en la EP 569 337. El componente de la fase hidrofílic.a comprende dime ti 1 i sosórbido y/o un éster alcanoico de alquilo inferior. Se entiende que el término alquilo inferior incluye de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo etilo. Se entenderá que el término éster alcanoico incluye el acetato y el propionato. Se prefiere el acetato de etilo. El acetato de etilo tiene una solubilidad en agua de 8.5 g por 100 mi, a temperatura ambiente. Preferentemente los esteres alcanoicos de alquilo inferior tienen una solubilidad en agua desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30 g/100 mi a temperatura ambiente. La fase hidrofílica también puede comprender un co-component e que se puede seleccionar del Transcutol (el cual tiene la fórmula C2H5- [O- (CH2 ) 2 ] 2"0H) , Glicofurol (también conocido como éter de polietilenglicol del alcohol te t rahidro fur furí lico ) y el 1 , 2 -propi lengl icol . La fase hidrofílica puede incluir co-componentes hidrofílicos adicionales, por ejemplo alcanoles inferiores tales como el etanol. Estos co-componentes generalmente se encontrarán presentes con reemplazo parcial de otros componentes en la fase hidrofílica. Aunque el uso del etanol en las composicio es no es esencial, se ha encontrad.o que es de particular ventaja cuando las composiciones se van a fabricar en una forma encapsulada en gelatina blanda. Esto es debido a que se mejoran las características de almacenamiento, en particular se reduce el riesgo de la precipitación del agente activo después de los procedimientos de encapsulamiento . Así, la estabilidad en la vida en anaquel se puede prolongar empleando etanol o algún otro de esos co-compone tes como un ingrediente adicional de la fase hidrofílica. El etanol puede comprender de 0 a 60 % en peso de la fase hidrofílica; preferentemente de 20 hasta aproximadamente 55 % en peso y en forma más preferente desde aproximadamente 40 a 50 % en peso. También se pueden incluir en la fase hidrofílica pequeñas cantidades de polietilenglicoles. El dime t i 1 iso s ó rbido también es conocido como 3, 6-dianhidro-2, 5-di-0-metil-D-glucitol. Se encuentra disponible bajo el nombre comercial de Arlasolve DMI de la compañía ICI Americas Inc. Tiene las siguientes propiedades fisicoquímicas: La GB 2 222 770 A describe una amplia variedad de componentes de la fase lipofílica, adecuados para el uso de la presente invención. Los componentes de la fase lipofílica, preferidos, son triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, mezclados, y aceites vegetales etoxilados, transes ter i f icados . Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, adecuados, son aquéllos que se conocen y se encuentran disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales de Captex, Myritol, Capmul, Captex, Neobee y Mazol; en donde el Miglyol 812 es el más preferido. El Miglyol 812 es un aceite de coco, fraccionado, que comprende triglicéridos de ácido caprí 1 ico-cápr ico y que tienen un peso molecular de aproximadamente 520 daltones. La composición de ácidos grasos es de: 6 átomos de carbono máxima, aproximadamente 3 %, de 8 átomos de carbono, aproximadamente de 50 a 65 %, 1.0 átomos de carbono de aproximadamente de 30 a 45 %, de 12 átomos de carbono máxima, de 5 %; el Número de ácido es de aproximadamente 0.1; el Número de saponificación es aproximadamente de 330 a 345; el Número de yodo tiene un valor máximo de 1. El Miglyol 812 se encuentra disponible en la compañía Hül s . Estos triglicéridos se describen en Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 3a. edición revisada y aumentada (1989), los contenidos del cual se incorporan en la presente como referencia. Los monoglicéridos, diglicéridos, y triglicéridos mezclados, preferentemente comprenden mezclas de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, de ácidos grasos, de 12 a 20 átonos de carbono, especialmente monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, de ácidos grasos, de 16 a 18 átomos de carbono, mezclados. El componente de ácidos grasos de los monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, mezclados, pueden comprender residuos de ácidos grasos, tanto saturados como insaturados. Sin embargo, pref rentemente estos está.n predominantemente comprendidos de residuos de ácidos grasos insaturados; en particular residuos de ácidos grasos insaturados de 18 átomos de carbono. En forma, adecuada los monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, mezclados, comprenden al menos el 60 %, preferentemente al menos el 75 %, en forma más preferente al menos el 85 %, en peso, de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, de ácidos grasos insaturados, de 18 átomos de carbono (por ejemplo ácido linolénico, linoleico y oleico) . Convenientemente los monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, mezclados, comprenden al menos del 20 %, por ejemplo de aproximadamente 15 % o 10 % en peso o menos, de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, de ácidos grasos saturados (por ejemplo ácido palmítico y esteárico) . Los monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, mezclados, están comprendidos preferentemente, en forma predominante, de monoglicéridos y diglicéridos; por ejemplo monoglicéridos y diglicéridos que comprenden al menos 50 %, en forma más preferente al menos 70 % , en base .al peso total de la fase lipofílica. En forma más preferente, lo.s monoglicéridos y diglicéridos comprenden al menos 75 % (por ejemplo aproximadamente 80 % u 85 % en peso de la fase lipofílica. Preferentemente los monoglicéridos comprenden desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 50 %, en base al peso total de la fase lipofílica, de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos mezclados. En forma más preferente los monoglicéridos se encuentran presentes en una cantidad desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 40 % (por ejemplo de 35 a 40 %) .

Preferentemente los diglicéridos comprenden desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 60 %, en base al peso total de la fase lipofílica, de los monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, mezclados. En forma más preferente los diglicéridos se encuentran presentes desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 55 % (por ejemplo de 48 a 50 %) . Los triglicéridos convenientemente comprenden al menos 5 % pero menos de aproximadamente de 25 %, en base al peso total de la fase lipofilica, de los monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, mezclados. En forma más preferente los triglicéridos se encuentran presentes desde aproximadamente 7.5 hasta aproximadamente 15 % (por ejemplo desde aproximadamente 9 hasta 12 %) .

Los monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, mezclados, se pueden preparar mediante la mezcla de los monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos, individuales, en proporciones relativas apropiadas. Sin embargo, convenientemente, estos comprenden productos de la transesterificcición de aceites vegetales, por ejemplo aceite de almendras, aceite de cacahuate, aceite de albaricoque, aceite de palma, o preferentemente aceite de maíz, aceite de girasol o aceite de cártamo y, en la forma más preferente, aceite de maíz, con glicerol. Esos productos de transes teri f icación se obtienen en general como se describe en la GB 2 257 359 y/o en la WO 94/09211, los contenidos de la cuales se incorporan en la presente como referencia. Preferentemente, primero se elimina algo del glicerol para dar un "lote substancialmente libre de glicerol" cuando se van a fabricar cápsulas de gelatina blanda. Los productos de transesterificación del aceite de maíz y del glicerol proporcionan monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, mezclados, particularmente adecuados, a los cuales se hace referencia posteriormente como "aceite refinado" y se producen de conformidad en la descripción de la GB 2 257 359 y/o de la WO 94/09211. La fase lipofílica puede comprender alternativamente, por ejemplo, un aceite farmacéuticamente aceptable, preferentemente con un componente insaturado tal como un aceite vegetal y aceite de pescado. La fase lipofílica puede comprender alternativamente aceites vegetales etoxilados, transester i f icados, tales como aquéllos obtenidos haciendo reaccionar varios aceites vegetales naturales, (por ejemplo, aceite de maíz, aceite de granos, aceite de almendras, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de soya, aceite de coliflor, aceite de cártamo y aceite de palma, o mezclas de los mismos) con polietilenglicoles que tengan un peso molecular promedio desde 200 hasta 800, en la presencia de un catalizador apropiado. Estos procedimientos se conocen y un ejemplo se describe en la Patente Norteamericana No. 3,288,824. Particularmente se prefiere el aceite de maíz etoxilado, transesterificado . Los aceites vegetales etoxilados, transester if icados , son conocidos y se encuentran disponibles comercialmente bajo el nombre comercial de LABRAFIL (H. Fiedler, loe . ci t , vol. 2, página 707) . Ejemplos son el LABRAFIL M 2125 CS (obtenido a partir del aceite de maíz y que tiene un número de ácido de menos de aproximadamente 2, un número de saponificación de 155 a 175, un valor de HLB (Equilibrio Hidro f í 1 ico-Lipof í 1 ico ) de 3 a 4, y un número de yodo de 90 a 110), y el LABRAFIL M 1944 CS (obtenido a partir de aceite de grano y que tiene un número de ácido de aproximadamente 2, un número de saponificación de 145 a 175 y un número de yodo de 60 a 90) . También se puede usar el LABRAFIL M 2130 CS (el cual es un producto de transesterificación de un glicérido de 12 a 18 átomos de carbono y polietilenglicol y que tiene un punto de fusión de aproximadamente 35 a 40°C, un número de ácido de menos de aproximadamente 2, un número de saponificación de 185 a 200 y un número de yodo de menos de aproximadamente 3) . El aceite vegetal etoxilado, transesterificado., preferido, es el LABRAFIL M 2125 CS el cual se puede obtener, por ejemplo, de Gatefossé, Saint-Priest Cedex, Francia. Ejemplos de agentes tensioactivos adecuados para el uso en esta invención son: i) productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado, y óxido de etileno. El aceite de ricino, natural o hidrogenado, se puede hacer reaccionar con óxido de etileno en una relación molar desde aproximadamente 1:35 hasta aproximadam nte 1:60, con la eliminación opcional del componente polietilenglicol, de los productos. Varios de esos agentes tensioactivos se encuentran disponibles comercialmente. Los aceites de ricino hidrogenado -polietilenglicol , disponibles comercialmente bajo el nombre comercial de CREMOPHOR, son especialmente adecuados. Particularmente adecuados son el CREMOPHOR RH 40, que tiene un número de saponificación de aproximadamente 50 a 60, un número de ácido menor que aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) menor que aproximadamente 2 %, y un nD de aproximadamente 1.453 a 1.457 y un HLB de aproximadamente 14 a 16; y el CREMOPHOR RH 60, el cual tiene un númer.o de saponificación de aproximadamente 40 a 50. un número de ácido menor que aproximadamente 1, un número de yodo menor que aproximadamente 1, un contenido de agua (Fischer) de aproximadamente 4.5 a 5.5 %, un nD 25 de aproximadamente 1.453 a 1.457 y un HLB de aproximadamente 15 a 17. Un producto de esta clase, especialmente preferido, es el CREMOPHOR RH 40. También son adecuados los aceites de ricino-polietilenglicol, tales como los que se encuentran disponibles bajo el nombre comercial CREMOPHOR EL, el cual tiene un peso molecular (mediante osmometría con vapor) de aproximadamente 1,630, un número de saponificación de aproximadamente 65 a 70, un número de ácido de aproximadamente 2, un número de yodo de aproximadamente 28 a 32 y un nD25 de aproximadamente 1.471. Productos similares o idénticos que también se pueden usar se encuentran disponibles bajo los nombres comerciales NIKKOL (por ejemplo el NIKKOL HCO-40 y el HCO-60), MAPEG (por ejemplo el MAPEG C0-40h), INCROCAS (por ejemplo el INCROCAS 40), y TAGAT (por ejemplo los esteres de ácidos grasos de pol ioxi t i lengl icerol , por ejemplo el TAGAT RH 40; y el TAGAT TO, un trioleato d.e polioxie t ilenglico 1 que tiene un valor de HLB de 11.3; se prefiere el TAGAT TO) . Estos agentes tensioactivos se describen en forma adicional en Fiedler loe . ci t .. ii) Esteres de ácidos grasos de pol ioxie t i lensorbi taño , por ejemplo los esteres de mono- y tri-laurilo, palmitilo, estearilo y oleilo, del tipo conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial TWEEN (Fiedler, loe. cit. P. 1300- 130 ) que incluyen los productos TWEEN [monolaurato de pol ioxiet i len ( 20 ) sorbí taño ] , 21 [monolaurato de polioxietilen ( 4 ) sorbí taño ] , 40 [monopalmi tato de pol ioxiet i len ( 20 ) sorbitano ] , 60 [monoestearato de po 1 ioxie ti le ( 20 ) sorbí taño ] , 65 [ triestearato de polioxietilen ( 20 ) sorbitano] , 80 [monooleato de pol ioxiet i len ( 20 ) sorbí taño ] , 81 [monooleato de pol ioxieti len ( 5 ) sorbí taño ] , 8_5 [trioleato de pol ioxie ti len ( 20 ) sorbitano ] .

Los productos de esta clase, especialmente preferidos, son el TWEEN 40 y el TWEEN 80. iii) Los esteres de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo los esteres de ácido esteárico de polioxietileno, del tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial de MYRJ (Fiedler, loe . ci t . , 2_, p.834-835) .Un producto especialmente preferido de esta clase es el MYRJ 52 que tiene una D 25 de aproximadamente 1.1, un punto de fusión de aproximadamente 40 a 44°C, un valor de HLB de aproximadamente 16.9, un valor de ácido de aproximadamente 0 a 1 y un número de saponificación de aproximadamente 25 a 35. iv) Copolímeros y copolímeros de bloque, de polioxiet ileno-pol ioxipropileno, por ejemplo del tipo conocido y disponible comercialmente bajo los nombres comerciales PLURONIC, EMKALYX y POLOXAMER (Fiedler, loe .cit . , 2_, p. 959) . Un producto de esta clase, especialmente preferido es el PLURONIC F68, que tiene un punto de fusión de aproximadament 52°C y un peso molecular de aproximadamente 6,800 a 8,975. Un producto de esta clase, adicionalmente preferido, es el POLOXAMER 188. v) El diet ilsul fosuccinato o el di-[2-e t ilhexil ] -succinato (Fiedler, loe . ci t . , 1_, p. 107-108) . vi) Los fo s Eol ípidos , en particular la.s lecitinas (Fiedler, loe . ci t . , 2_, p. 943-944) . Las lecitinas adecuadas, incluyen en particular, las lecitinas de soya. vii) Los esteres de ácidos monograsos y digrasos, del propilenglicol, tales como el dicaprilato de propilenglicol (también conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial de MIGLYOL 840), el dilaurato de propilenglicol, hidroxiestearato de propilen-glicol, isoestearato de propilenglicol, laurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol, estearato de propilenglicol y así sucesivamente (Fiedler, loe . cit . , 2_, p. 808-809) . El agente tensioactivo seleccionado preferentemente tiene un equilibrio hidrofílico-lipofilico (HLB), por sus siglas en inglés de al menos 10, por ejemplo Cremophor. Preferentemente la proporción relativa del (los) component e ( s ) de la fase hidrofílica, de la fase lipofílca y del agente tensioactivo caen dentro de la región de "microemulsión" en una gráfica triangular estándar. Las composiciones así obtenidas son concentrados de microemulsión de alta estabilidad que son capaces, al adicionarse al agua, de proporcióna.r microemulsiones que tienen un tamaño promedio de partículas <1,500Á (150 nm) . Las composiciones de preconcentrados de microemulsión, por ejemplo aquéllas que se muestran en los ejemplos posteriormente, pueden presentar buenas características de estabilidad como lo indican las pruebas de estabilidad estándar, por ejemplo pueden tener una estabilidad de vida en anaquel de hasta uno, dos o tres años, e inclusive mayores. Las composiciones de preconcentrados de microemulsión, de esta invención producen microemulsiones e tables, por ejemplo por hasta un día o más . La composición farmacéutica también puede incluir aditivos o ingredientes adicionales, por ejemplo antioxida tes (tales como el palmitato de ascorbilo, el butil hidroxi anisol (BHA), el butil hidroxi tolueno (BHT) y los tocoferoles) y/o agentes conservadores. Estos aditivos o ingredientes pueden comprender aproximadamente de 0.05 a 1 % en peso del peso total de la composición. La composición farmacéutica también puede incluir agentes edulcorantes o sabor zantes, en una cantidad de hast.a aproximadamente 2.5 o 5 % en peso en base al peso total de la composición. Preferentemente el antioxidante es el. a-tocoferol (vitamina E) . Las composiciones farmacéuticas exhiben propiedades especialmente ventajosas cuando se administran oralmente; por ejemplo en términos de consistencia y alto nivel de biodisponibilidad obtenidos en pruebas estándares de biodisponibilidad, por ejemplo de 2 a 4 veces más altas que para las emulsiones. Estas pruebas se realizan en animales, por ejemplo ratas o perros, o voluntarios sanos, usando HPLC o un estuche monoclonal, específico o no específico, para determinar el nivel del principio activo, por ejemplo el macrólido, en la sangre. Por ejemplo, la composición del Ejemplo 1 administrado p.o. a perros, puede dar valores de Cmáx sorprendentemente altos, al detectarse por ELISA usando un anticuerpo monoclonal específico. Los parámetros farmacocinéticos, por ejemplo la absorción y los niveles sanguíneos, también tienden a ser sorprendentemente más predecibles y los problemas en la administración con absorción errática se pueden eliminar o reducir. En forma adicional, las composiciones farmacéuticas so.n efectivas con materiales tales como por ejemplo sales biliares, que se encuentran presentes en el tracto gastroin estinal. Esto es, las composiciones farmacéuticas son completamente dispersables en sistemas acuosos que comprenden esos materiales naturales y son así capaces de proporcionar sistemas de microemulsión in situ que son estables y no exhiben precipitación del agente activo u otra descomposición o ruptura de la estructura de finas partículas. La función de las composiciones farmacéuticas mediante administración oral permanece substancialmente independiente de,. y/o inafectada por, la presencia o ausencia relativa de sales biliares, en cualquier momento particular o para cualquier individuo determinado. Las composiciones de esta invención reducen la variabilidad en la respuesta a la dosis, interpaciente e intrapacientes. En un aspecto adicional la invención también proporciona un proceso para la producción de una composición farmacéutica como se definió anteriormente, proceso que comprende poner en contacto (1) la fase hidrofílica; (2) la fase lipofílica; y (3) el agente tensioactivo, en un.a mezcla íntima, y adicionar el agente activo, por ejemplo la ciclosporina o el compuesto de la clase de los macrólidos. Cuando se requiere, la composición se puede formular en una forma de dosis unitaria, por ejemplo rellenando la composición en cápsulas de gelatina. Opcionalmente se pueden mezclar componentes o aditivos adicionales, en particular un co-componente de la fase hidrofílica, por ejemplo el etanol, con componentes (1), (2) y (3) o con el agente activo o después de la adición del mismo.

La composición se puede combinar con agua o un medio de solvente acuoso, de tal forma que se obtenga la microemulsión. La presente solicitud también contempla composiciones de preconcentrado para microemulsiones, que pueden estar libres de aceite de pescado refinado y/o etanol y/o aceite vegetal etoxilado, transesterificado. En la presente solicitud se ha encontrado que los macrólidos son inestables al almacenarse, por ejemplo la 40 -O- ( -hidroxi ) e t i lrapamicina , puede sufrir una variedad de diferentes reacciones de degradación. Al almacenarse, por ejemplo durante varios días, se pueden identificar uno o más productos de degradación, por ejemplo utilizando HPLC. Aunque las rutas o mecanismos de degradación aún no han sido identificados, los solicitantes creen que puede ocurrir la ruptura del anillo de la l ctona macrólido. En la present solicitud se ha identificado el 40-0-(2-hidroxi)eti lrapamicin-2 , 34-secoácido como un principal producto de degradación de la 40-0- (2-hidroxi ) e ti 1 rapamicina . El 40-0-(2-hidroxi ) e t i 1 rapamicin-2 , 34 -secoácido , al cual se hace referencia en la presente posteriormente como secoácido, tiene la siguiente estructura: Ahora se ha encontrado que se pueden obtener composiciones estables que contengan macrólidos, mediante la formación del macrólido en un ambiente ácido. En la presente se entiende que las composiciones son estables cuando el fármaco macrólido permanece substancialmente intacto después de un periodo de días o semanas a temperatura ambiente (25°C) . En otro aspecto esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un macrólido y un ácido. El término macrólido tiene el significado que se describió anteriormente. Los macrólidos preferidos tienen al menos una porción como la que sigue: Ejemplos son aquéllos que se mencionaron anteriormente y son preferentemente la rapamicina o la 40- 0- ( 2 -hidrox i ) e t i 1 rapamicina . El ácido puede ser soluble en lípidos y/.o soluble en etanol. El ácido puede ser por ejemplo un ácido graso, por ejemplo el ácido oleico. El ácido puede ser un ácido carboxílico, por ejemplo un ácido monocarboxí 1 ico , dicarboxílico o t ricarboxí 1 ico , y preferentemente un ácido monocarboxí lico o dicarboxílico. El ácido puede comprender uno o más grupos hidrofílicos, por ejemplo grupos hidroxi, y preferentemente uno o dos grupos hidrof í lieos. Los ácidos adecuados en esta invención incluyen el ácido malónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido D-maleico, ácido L-maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico o ácido láctico o un ácido con un pKa similar, por ejemplo de 2 a 7. Los ácidos preferidos incluyen el ácido malónico, ácido oxálico, ácido cítrico y ácido láctico. El ácido malónico es el más pre fer ido . La cantidad preferida del ácido se puede determinar mediante experimentación de rutina. La relación en peso del macrólido al ácido, en las composiciones de esta invención, puede ser de hasta 20:1, por e emplo desde 1:5 hasta 5:1, por ejemplo 1:1. El ácido puede estar presente en una cantidad de entre 0.05 % en peso de l.a compos ición . El macrólido puede estar presente en una cantidad de 1 a 15 % en peso de la composición. El tipo de composición farmacéutica no es crítica. Puede ser sólida pero es preferentemente líquida. El macrólido se puede formular, por ejemplo, en un preconcentrado para microemulsión o un preconcentrado para emulsión, como se definió anteriormente, y se puede combinar con una cantidad de ácido. La composición estabilizada con ácido se puede administrar enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en una cápsula o una solución bebible, o parenteralment e , por ejemplo como un concentrado para infusión. Se prefiere la administración oral . En otro aspecto esta invención proporciona el uso de un ácido para estabilizar un macrólido en una composición farmacéutica. En otro aspecto esta invención proporciona un método para estabilizar un macrólido en una composición farmacéutica, método que comprende mezclar un ácido con el macrólido. La invención permite así la preparación de composiciones de macrólidos, estables. Se puede obtener una buena biodisponibilidad del fármaco y la baja variabilidad de la respuesta a la dosis interpaciente e intrapacientes . La utilidad de todas las composiciones farmacéuticas de la presente invención se puede observar en ensayos clínicos estándares, por ejemplo en indicaciones conocidas de dosificaciones del agente activo que proporcionan niveles sanguíneos equivalentes del agente activo; por ejemplo utilizando dosificaciones que se encuentren en el intervalo de 2.5 mg hasta 1,000 mg del agente activo por día para un mamífero de 75 kg, por ejemplo un adulto y en modelos animales estándares. La biodisponibilidad aumentada del agente activo, proporcionada po las composiciones se puede observar en análisis o ensayos, estándares, y en pruebas clínicas, por ejemplo como las que se describieron anteriormente. La dosificación óptima del agente activo que se va administrar a un paciente particular debe ser considerada cuidadosamente como una respuesta individual al metabolismo del compuesto macrólido, por ejemplo la rapamicina puede variar. Puede ser aconsejable inspeccionar les niveles del suero sanguíneo, del agente activo, mediante radioinmunoensayo, ensayo de anticuerpos monoclonales, u otros medios convencionales apropiados. Las dosificaciones de un macrólido generalmente variarán desde 1 hasta 1,000 mg, por día, por ejemplo de 2.5 mg a 1,000 mg por día para un adulto de 75 kilogramos, preferentemente de 25 mg a 500 mg, y la dosis óptima se encuentra aproximadamente ele 50 a 100 mg por día. Se obtienen resultados satisfactorios administrando aproximadamente 75 mg por día, por ejemplo, en la forma de dos cápsulas, una con un contenido de 50 mg y la otra con un contenido de 25 mg; o tres cápsulas con un c ntenido cada una de 25 mg. Las dosificaciones de la ciclosporina pueden ser de 25 a 1,000 mg por día (preferentemente de 50 mg a 500 mg) y la dosificación de la FK 506 puede ser de 2.5 mg a 1,000 mg por día (preferentemente de 10 mg a 250 mg) . Se indica una dosis diaria que se encuentre eni; re 0.5 y 5 mg/kg de peso corporal/día para la administración de la 40-0-(2 -hidroxi) etilrapamicina. Las composiciones farmacéuticas se formulan preferentemente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo rellenándolas en cápsulas vacias para administrarse oralmente. Las cápsulas vacías pueden ser cápsulas vacías de gelatina blanda o dura. En donde la composición farmacéutica se encuentra en la forma de dosis unitaria, cada dosis unitaria contendrá convenientemente entre 10 y 100 mg del agente activo, en forma más preferente entre 10 y 50 mg; por ejemplo entre 15, 20, 25, o 50 mg. Esas formas de dosificación unitaria son convenientes o adecuadas para la administración de 1 a 5 veces, diariamente, dependiendo del propósito particular de la terapia, de la fase de la terapia y similares. Sin embargo, si se desea, las composiciones farmacéuticas se pueden encontrar en la forma de una solución bebible y pueden incluir agua o cualquier otro sistema acuoso, para proporcionar sistemas para microemulsión, adecuados para tomars e . Las composiciones farmacéuticas son particularmente útiles para el tratamiento y prevención de las: condiciones descritas en las páginas 40 y 41 de la EP 427 680, y en las páginas 5 y 6 de la PCT/EP93/02604 , los contenidos de las cuales se incorporan en l.a presente como referencia. Las composiciones farmacéuticas son particularmente útiles para: a) el tratamiento y prevención del rechazo al transplante de órganos o tejidos, por ejemplo el tratamiento de los individuos que reciben transplantes de corazón, pulmón, corazón y pulmón combinados, hígado, riñon, páncreas, piel o córnea. Las composiciones farmacéuticas también están indicadas para la prevención de la enfermedad inj ert o-versus-huésped, como a veces ocurre después del transplante de médula ósea; b) para el tratamiento y prevención de la enfermedad autoinmune y de condiciones inflamatorias, en particular condiciones inflamatorias con una etiología que incluya un componente autoinmune tal como la artritis (por ejemplo la artritis reumatoide, la artritis crónica progrediente y la artritis deformante) y de las enfermedades reumáticas; y c) para el tratamiento de la resistencia a múltiples fármacos (MDR, por sus siglas en inglés ) . Los agentes activos de macrólidos también exhiben actividad antitumoral y antifúngica, y de aquí las composi iones farmacéuticas se pueden usar como agentes ant i tumorales y antifúngicos. Los contenidos de todas las referencias mencionadas anteriormente, especialmente los compuestos ejemplificados, se incorporan en la presente referencia, y cada uno de los compuestos ejemplificados se puede usar como un macrólido en los ejemplos enlistados posteriormente.

E j e plos A continuación se encuentra una descripción a manera de ejemplo, solamente de las composiciones de esta invención. Al menos que se indique de otra forma, los componentes se presentan en % en peso, en base a cada composición.

Ejemplos del 1 al 20 A continuación se encuentra una descripción, a manera de ejemplo, solamente de composiciones de preconcentrados para microemulsión, de la presente invención, en la que la fase hidrofílica comprende DMI o acetato de etilo. Los ejemplos 1 y 2 ilustran composiciones e'n la forma de dosificación unitaria, adecuadas para su uso como por ejemplo en la prevención del rechazo a transplantes, o para el tratamiento de la enfermedad autoinmune, con la administración de 1 a 5 dosis unitarias/día. Los ejemplos se describen con particular referencia a la ciclosporina, pero se pueden obtener composiciones equivalentes empleando cualquier macrólido u otro agente activo.

E j emplo 1 : Preparación de formas de dosificación unitarias, orales Se fabrica un lote de 1,000 cápsulas. La ciclosporina se disuelve en (1) con agitación a temperatura ambiente y se adicionan (2) y (3) a la solución obtenida, nuevamente con agitación. Se rellenan porciones de 0.5 mi de la mezcla obtenida, en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1 y se sellan, por ejemplo usando la técnica Quali-Seal o en cápsulas de gelatina blanda.

Las composiciones que comprenden 50 y 100 mg de Ciclosporina, se preparan análogamente empleando los siguientes ingredientes indicados en las cantidades indicadas. En este ejemplo, aceite refinado = "aceite de maíz transeste ificado-glicerol refinado", substancialmente libre de glicerol, como se describe en la Patente Británica No. 2,257,359 y en la WO 94/09211.

E j emplo 2 Preparación de una solución bebible La composición se hace en manera análoga que como en el ejemplo 1, en una escala de 5 litros, si se desea reemplazar el etanol con una cantidad equivalente de dimetilisosórbido adicional.

Ejemplos del 3 al 19 Las composiciones de Ciclosporina A se preparan usando una fase lipofílica: Miglyol 812 (de la Compañía Hüls ) en los Ejemplos del 3 al 9; glicérido de aceite de maíz (monoglicéridos, diglicéridos, y triglicéridos de aceite de maíz refinado) en los Ejemplos del 10 al 17; y Labrafil 2125 CS (de la Gatefossé company) en los Ejemplos 18 y 19. Dimetilisosórbido se abrevia como DMI en los ejemplos siguientes. El medio portador se prepara mezclando los componentes unos con otros. La ciclosporina A se disuelve luego en el medio portador mediant.e agitación . Las figuras de la 1 a la 5 representan gráficos ternarios para las concentraciones relativas de cada uno de los componentes hidrofílicos, lipofílicos y agentes tensioactivos. La concentración relativa de la DMI se incrementa desde 0 % en el margen del lado derecho de la gráfica hasta 100 % en la esquina izquierda inferior, según se indica por la flecha. La conc ntración relativa del agente tensioactivo, abreviado como S, en las figuras de la 1 a la 5, se incremeu a desde la l í ne-a ?>ase ó& la gráfica hasta 100 % en la punta, según lo indica la flecha. La concentración relativa de la fase lipofílica se incrementa desde 0 % a lo largo del margen izquierdo de la gráfica hasta 100 % en la esquina derecha inferior, según lo indica la flecha. Las líneas que se encuentran dentro de la gráfica representan incrementos de 10 % a partir de 0 % en ca a margen hasta 100 % , en el extremo o punta opuesta respectiva. De esta forma, una composición teórica que comprenda 50 % de la fase lipofílica y 50 % de DMI solamente, se designa en el punto medio o central de la línea base de la gráfica. Las composiciones preferidas de esta invención, las proporciones relativas de los componentes del medio portador principal caen dentro del área denominada por a y b, definidas respectivamente por las líneas A y B en la figura las áreas están definidas respectivamente por las líneas C, D' y D1 ' en la figura 2; el área e definida por la línea E de la figura 3; el área f definida por la línea F en la figura 4; y el área g definida por la línea G en la figura 5. En las figuras 1 y 2, el Miglyol 812 está abreviado como M. En las figuras 3 y 4, el glicérido de aceite de maíz se abrevia como CG. En la figura 5, el Labrafil 2125 CS está abreviado como L. Las mediciones de tamaños de partículas se hacen a 20°C a una disolución de 60 µl de composición de 1 mi de agua, mediante espectroscopia de correlación de fotones, usando por ejemplo un Malvern ZetaSizer No. 3 de Marlvern Instruments.

Ejemplos del 3 al 9 Las siguientes composiciones de ciclosporina A se hacen usando Miglyol 812. El etanol se encuentra presente en una cantidad de 10 % en peso, en las composiciones de los ejemplos 3 y 4.

No se observa separación de fases para las composiciones 3 y 4 las cuales son claras. Al diluirla con agua, la composición del Ejemplo 3 permanece clara a una dilución de 1:1 y de 1:10 en volumen. La composición del Ejemplo 4 es opalescente al diluirse con agua en una proporción de 1:1 y 1:10 (1 parte de la composición, 10 partes en volumen de agua) . La figura 1 muestra un diagrama ternario para las composiciones 3 (área a) y 4 (área b) .

No se observa separación de fase para ninguna de las composiciones de la 5 a la 9 las cuales son claras. Al diluirse con agua, las composiciones de los ejemplos del 5 al 9 permanecen claras en dilución de 1:1 y de 1:10. La figura 2 representa un diagrama ternario para cada una de las composiciones de la 5 a la 9 (áreas c, d ' y d ' ' ) .

Ejemplos del 10 al 17 Las composiciones de ciclosporina A de los ejemplos del 10 al 17 se preparan usando glicérido de aceite de maíz. El etanol se encuentra presente en una cantidad de 10 % en peso en las composiciones de los Ejemplos 10 y 11.

No se observa separación de fases para las composiciones 10 y 11 las cuales son claras. Al diluirse con agua las composiciones de los Ejemplos 10 y 11 permanecen claras en dilución 1:1 y de 1:10, en volumen (1 parte de la composición, 10 partes de agua) . La figura 3 representa un gráfico ternario para las composiciones 10 y 11 (área e) .

No se observa separación de fases para ninguna de las composiciones de la 12 a la 17 las cuales son claras. Al diluirse con agua las composiciones de los Ejemplos 12 al 17 permanece claras, a dilución de 1:10 en volumen ( 1 parte de composición, 10 partes de agua) . Al diluirse con agua en una relación de 1:1, las composiciones de los Ejemplos 12, 13, 14, 15 y 17 permanecen claras y la del ejemplo 16 aparece opalescente . La figura 4 representa un diagrama ternario para las composiciones de la 12 a la 17 (área f) .

E j emplos 18 y 19 Las composiciones de Ciclosporina A de los Ejemplos 18 y 19 se preparan usando Labrafil 2125 CS como fase lipofílica.

No se observa separación de fases para la composición 18 o 19 las cuales son claras. Al diluirse con agua la composición del Ejemplo 19 permanece clara en dilución de 1:1 y de 1:10 (1 parte de composición, 10 partes de agua en volumen) . Al diluirse con agua en una proporción de 1:1 y de 1:L0, la composición 18 parece opalescente. La figura 5 representa un diagrama ternario para la composición 19 (área g). Para las composiciones de la 3 a la 19, se determina la distribución del tamaño de partículas. El máximo tamaño de partículas se encuentra por debajo de 70 nm en todas las composiciones. El tamaño de partículas z-promedio se encuentra entre 22.0 y 32.6 nm . El índice de polidispersidad se encuentra entre 0.076 y 1.164.

Ejemplos del 20 al 24 Los preconcentrados para microemulsiones se preparan usando acetato de etilo como la fase hidrofílica. Las composiciones se dividen co.n agua en dilución de 1:1 y 1 parte de composición: 10 partes de agua, para formar las mi croemuls iones . (continuación) Mediante inspección visual después de la dilución, cada una de las composiciones de la 20 a la 24 forma una microemulsión clara y estable.

Almacenamiento Las composiciones no diluidas de los Ejemplos del 1 al 24 permanecen estables, es decir no se observa precipitación o cristalización, durante al menos un mes a temperatura ambiente. Después del almacenamiento sin diluir, a temperatura ambiente, durante dos meses, las composiciones de los Ejemplos 5, 6, 7, 12 y 18 permanecen claras.

Ejemplos del 25 al 27 Se preparan preconcentrados para microemulsión y se almacenan a temperatura ambiente durante 12 meses: E j emplo 25 Cantidad % en peso Cremophor RH40 24 Glicérido de aceite de maí z 48 DMI 8 Etanol absoluto 10 Ciclosporina A 10 No se observa precipitación o cristalización después de 12 meses de almacenamiento.

E j emplo 26 Cantidad % en peso Cremophor RH40 27 Glicérido de aceite de ma í z 54 DMI 9 Ciclosporina A 10 No se observa precipitación o cristalización después de 12 meses de almacenamiento.

E j emplo 27 Cantidad % en peso Cremophor RH40 27 Glicérido de aceite de maí z 45 DMI 18 Ciclosporina 10 No se observa precipitación o cristalización después de 12 meses de almacenamiento.

La ciclosporina A se puede reemplazar con otra ciclosporina, o con un macrólido, por ejemplo con la rapamicina, con la 40-0-(2-hi droxi ) et ilrapami ciña, 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina o el compuesto del Ejemplo 71 de la EP 569 337 en cualquiera de las composiciones descritas en los Ejemplos del 1 al 27.

Ejemplos del 28 al 32 A continuación se encuentra una descripción, a manera de ejemplo solamente, de composiciones de macrólidos, estabilizadas por un ácido.

Ejemplo 28 Un agente activo de la clase de la FK 506 o de la clase de la rapamicina, por ejemplo la 40-0- ( 2 -hidroxi ) eti 1 rapamicina se convierte en un preconcentrado para microemulsión que tiene la siguiente composición en peso: 2 % del ingrediente activo, 2 % de ácido malónico, ácido láctico o ácido famónico, 44 % de Cremophor RH40, 26.4 % de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, de aceite de maíz, 17.6" % de propilenglicol y 10 % de etanol. Las pruebas de estabilidad durante 3 meses mostraron que una composición de ácido malónico contenía 98 % del agente activo y, sin el ácido malónico, solamente 73 %.

Ejemplos 29 y 30 Se preparan preconcentrados para microemulsión usando la 40-0-(2-hidroxi ) et i lrapamicina en los Ejemplos 29a y 29b, y rapamicina en los Ejemplos 30a y 30b como agente activo. En el Ejemplo 29, el agente activo 40 - 0- ( 2 -hidroxi ) et i 1 rapamicina se abrevia como "agente activo R". El contenido del fármaco intacto y el principal producto de degradación se determinan mediante HPLC con un error analítico de +/- 2 %.

La cantidad del principal producto de degradación se muestra entre paréntesis. Al principal producto de degradación de la rapamicina se hace referencia como seco rapamicina . Los ejemplos anteriores demuestran que el ácido malónico exhibe un efecto estabilizador pronunciado, en la degradación de la 40 - 0 - ( 2 -hidroxi ) etilrapamicina y de la rapamicina.

E j emplo 31 La composición del ejemplo 29a se mezcla con ácido malónico a concentraciones que se encuentran entre 0.05 % y 5 % en peso. Se observa un efecto altamente estabilizador, con el ácido malónico, en el intervalo de concentraciones de 0.25 a 0.75 % en peso de la composición.

Ejemplo 32 Se prepara un concentrado par infusión, usando la siguiente composición: 40-0- (2- 20 mg/ml h i droxi) et i 1 rapamicina Cremophor EL 600 mg/ml ácido cítrico 10 mg/ml etano 1 hasta 1 mi Después de 4 semanas de almacenamiento a 25°C se obtiene un ensayo del ingrediente activo representando el 99.6 %. Esto demuestra que el ácido cítrico tiene un efecto estabilizador en la 40-0- (2-hidroxi) e t i 1 rapami ciña . En los ejemplos anteriores del 28 al 32, el agente activo se puede reemplazar por la 33-epi-cloro- 33-desoxi -ascomicina o por el compuesto del Ejemplo 71 de la EP 569 337. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un preconcentrado para microemulsiones, caracterizado porque comprende un agente activo difícilmente soluble y un medio portador que comprende : 1) una fase hidrofílica que comprende dimetilisosórbido y/o un éster alcanoico de alquilo inferior, 2) una fase lipofílica, y 3) un agente tensioactivo.

2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo es una ciclosporina o un macrólido.

3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, o con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente activo se selecciona de la Ciclosporina A, rapamicina, 40-0- (2-hidroxi) et i Irapamicina , 33-epi-cloro-33-desoxi -ascomicina , la FK 506 o de la ascomicina.

4. Una composición de conformidad con las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la fase hidrofílica comprende acetato de etilo como el éster alcanoico de alquilo inferior .

5. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizada porque es para la administración oral o parenteral.

6. Una composición farmacéutica para la administración enteral o parenteral, caracterizada porque comprende un macrólido y un ácido .

7. Una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el ácido es un ácido monocarboxí lico , dicarboxílico o tricarboxílico .

8. Una composición de conformidad con la reivindicación 6 o con la reivindicación 7, caracterizada porque el ácido se selecciona del ácido malónico, ácido oxálico, ácido cítrico y ácido láctico .

9. El uso de un ácido para estabilizar un macrólido en una composición farmacéutica.

10. Un método para estabilizar un macrólido en una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende mezclar un ácido con el macró 1 ido .