CZ289838B6 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Abstract

Popisuje se farmaceutick² prost°edek ve form mikroemulzn ho p°edkoncentr tu, kter² obsahuje obt n rozpustnou · innou l tku a nosi , kter² obsahuje 1) hydrofiln f zi obsahuj c dimethylizosorbid a/nebo alkylester octov nebo propionov kyseliny s 1 a 4 atomy uhl ku v alkylov sti, 2) lipofiln f zi a 3) povrchov aktivn inidlo. innou l tkou m e b²t zejm na cyklosporin nebo makrolid.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových galenických prostředků, zejména nových galenických prostředků, v nichž je účinnou látkou obtížně rozpustná účinná látka, například makrolid nebo zejména cyklický poly-N-methylovaný undekapeptid nebo peptolid cyklosporinové třídy - viz například GB patentové publikace č. 2 222 770 a 2 257 359 a celosvětově rozšířené ekvivalenty.

Dosavadní stav techniky

Jak je popsáno v uvedených GB patentových publikacích, cyklosporiny působí velmi specifické nesnáze při podávání obecně a zejména ve formě galenických prostředků, dále existují zejména problémy se stabilitou, biologickou dostupností léčiva a konečně existuje velká variabilita odezvy u jednotlivých pacientů na podanou dávku.

K předejitím těmto a podobným těžkostem jsou v GB patentových publikacích 2 222 770 a 20257 359 A navrženy galenické prostředky obsahující cyklosporin jako účinnou složku a které jsou mezi jiným ve formě mikroemulze nebo mikroemulzního předkoncentrátu. Tyto prostředky obvykle obsahují 1) hydrofilní fázi, 2) lipofilní fázi a 3) povrchově aktivní činidlo.

V souladu s předloženým vynálezem bylo nyní s překvapením zjištěno, že lze získat obzvláště stabilní mikroemulze nebo mikroemulzní předkoncentráty galenických prostředků s obtížně rozpustnými účinnými látkami, které mají velmi zajímavé charakteristiky biologické dostupnosti a sníženou variabilitu u odezvy jednotlivých pacientů na podanou dávku, přičemž se jako hydrofilní fáze použije dimethylizosorbid.

Dimethylizosorbid byl navržen ve WO 94/05 312 pro použití při přípravě prostředků obsahujících cyklosporin, ale pouze ve formě komplexních prostředků. Rozsah složek uvažovaných v těchto prostředcích je přesně specifikován, takže je jasné, že přihlašovatelé WO 94/05 312 předpokládají, že pouze málo prostředků na bázi dimethylizosorbidu může fungovat. Tak v příklade 1, 2 a 6 WO 94/05 312 je popsán prostředek obsahující dimethylizosorbid s emulgátorem anhydromannitololeyletherem (Montanide 103), další emulgátor, citroglycerid (Axol C62) a lipogel aluminiummagneziumhydroxystearát (Gilugel MIG) a glycerid mastné kyseliny s krátkým řetězcem (Miglyol 812) nebo olej z mléče zelinného. Dimethylizosorbid je pouze popsán jako rozpouštědlo a není uveden žádný náznak, že by mohl být použit jako složka mikroemulzní hydrofilní fáze. Přihlašovatelé WO 94/05 312 nedokázali rozpoznat jeho užitečnost v tomto ohledu.

Podstata vynálezu

V souladu s předloženým vynálezem bylo nyní s překvapením zjištěno, že lze tyto mikroemulzní systémy, na rozdíl od tvrzení známého stavu techniky, v praxi skutečně připravovat, přičemž se dimethylizosorbid použije jako složka hydrofilní fáze.

Podstatou vynálezu je tedy farmaceutický prostředek ve formě mikroemulzního předkoncentrátu, který obsahuje obtížně rozpustnou účinnou látku a nosič, který obsahuje

1) hydrofilní fáze obsahující dimethylizosobrid a/nebo alkylester octové nebo propionové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

2) lipofilní fázi a

-1 CZ 289838 B6

3) povrchově aktivní činidlo.

Výhodně je prostředek ve formě „mikroemulzního předkoncentrátu“ typu o/v (olej ve vodě) mikroemulze. Avšak prostředek může být ve formě mikroemulze, která dále obsahuje vodnou fázi, s výhodou vodu.

Jako „mikroemulzní předkoncentrát“ je v tomto popisu myšlen prostředek, který tvoří spontánně mikroemulzi ve vodném prostředí, například ve vodě, například ve zředění 1:1 až 1:10, nebo v žaludečních šťávách, po orální aplikaci.

„Mikroemulze“ je neopakní nebo v podstatě neopakní koloidní disperse, která se spontánně nebo v podstatě spontánně vytvoří tehdy, jsou-li komponenty uvedeny ve styk. Mikroemulze je termodynamicky stabilní a obsahuje dispergované částice o velikosti menší než asi 200 nm. Obecně je mikroemulze tvořena kapičkami nebo částicemi majícími střední průměr menší než asi 150 nm, obvykle menší než 100 nm, obecně větší než 10 nm, a je stabilní po dobu více než 24 hodin. Další charakteristiky lze nalézt ve výše uvedené britské patentové přihlášce 2 222 770, která je zde uváděna jako odkaz.

Lipofilní fáze může tvořit 5 až 85 % hmotnostních nosiče, například 10 až 85 %, s výhodou 15 až 70 % hmotnostních, výhodněji 20 až 60 % hmotnostních a nejvýhodněji asi 25 % hmotnostních.

Povrchově aktivní činidlo může tvořit 5 až 80 % hmotnostních nosiče, s výhodou 10 až 70 % hmotnostních, výhodněji 20 až 60 % hmotnostních a nej výhodněji asi 40 % hmotnostních.

Hydrofilní fáze může tvořit 5 až 50% hmotnostních nosiče, například 10 až 50%, s výhodou 15 až 40 % hmotnostních, výhodněji 20 až 35 % hmotnostních.

Účinná látka může být přítomna v množství až do 20 % hmotnostních prostředku. Účinná látka je s výhodou přítomna v množství 1 až 15 % hmotnostních prostředku, například asi 2 až 10 %.

Špatně rozpustnou účinnou látkou je výhodně lipofilní léčivo, například cyklosporin nebo makrolid. Výrazem „špatně rozpustná“ se zde míní rozpustnost ve vodě při teplotě 20 °C menší než 0,01 % hmotn./obj.

Cyklosporiny používané podle předloženého vynálezu mají farmaceutickou použitelnost, například jako imunosupresivní činidla, antiparazitická činidla a činidla rušící rezistenci na mnohá léčiva, jak je známo a popsáno ve známé, stavu techniky, a jsou to zejména cyklosporin A (také známý a zde označovaný jako Ciclosporin), cyklosporin G, [O-(2-hydroxyethyl)-(D)Ser]⁸Ciclosporin a [SMeshydroxy-S-keto-MeBmtp-tValp-Ciclosporín. Ciclosporin je výhodný.

Zde užívaný výraz „makrolid“ znamená makrocyklický lakton, například sloučeninu mající 12-členný nebo větší laktonový kruh. Zvláštní význam mají „laktamové makrolid“, tj. makrocyklické sloučeniny, které mají laktamovou (amidovou) vazbu v makrocyklu navíc k laktonové (esterové) vazbě, například laktamové makrolidy produkované mikroorganismy rodu Streptomyces, jako jsou rapamycin, askomycin a FK506 a jejich četné deriváty a analogy. Ukázalo se, že tyto laktamové makrolidy mají zajímavé farmaceutické vlastnosti, zejména imunosupresivní a protizánětlivé vlastnosti.

Rapamycin je imunosupresivní laktamový makrolid, který je produkován Streptomyces hygroscopicus. Struktura rapamycinu je uvedena v práci H. Kesseler aj., 1993, Helv. Chim. Acta, 76.117. Tato struktura je znázorněna vzorce A:

Viz například J. B. McAlpine aj., J. Antibiotics (1991), 44, 668, S. L. Schreiber aj., J. Am. Chem. Soc. (1991), 113, 7433, US patent č. 3 929 992. (Pro rapamycin byla navržena různá schémata číslování. Aby nedošlo k záměně při uvádění specifických derivátů rapamycinů zde v tomto popisu, pojmenování jsou uváděna s ohledem na rapamycin používající číslování podle vzorce A). Rapamycin je extrémně účinným imunosupresantem a ukázalo se také, že má protinádorovou a protifungální účinnost. Jeho použitelnost jako farmaceutika je však omezena jeho velmi nízkou a proměnlivou biologickou dostupností, jakož i vysokou toxicitou. Navíc je rapamycin velmi nerozpustný, což přináší potíže při formulování stabilních galenických prostředků. Jsou známy četné deriváty rapamycinů. Určité 16-O-substituované rapamyciny jsou popsány ve WO 94/02 136, který je zde také uváděn jako odkaz. 40-O-substituované rapamyciny jsou popsány například v US 5 258 389 a WO 94/09 010 (O-aiyl- a O-alkyl-rapamyciny), WO 92/05 179 (estery karboxylových kyselin), US 5 118 677 (amidestery), US 5 118 678 (karbamáty), US 5 100 883 (fluorované estery), US 5 151 413 (acetaly), US 5 120 842 (silylethery), WO 93/11 130 (methylenrapamycin a deriváty), WO 94/02 136 (methoxyderiváty), WO 94/02 885 a WO 95/14 023 (alkenylderiváty), které jsou zde všechny uváděny jako odkazy. 32-O-dihydronebo substituované rapamyciny jsou popsány například v US 5 256 790, který je zde uváděn jako odkaz.

Rapamycin a jeho strukturně podobné analogy a deriváty se souhrnně nazývají jako rapamyciny.

Askomyciny, z nichž jsou nejznámější FK.506 a askomycin, jsou tvořeny jinou třídou laktamových makrolidů, ze kterých mnohé mají silnou imunosupresivní a protizánětlivou účinnost. FK506 je laktamový makrolidový imunosupresant, který je produkován Streptomyces tsukubaensis č. 9993. Struktura FK506 je uvedena v rejstříku Měrek Index, 11. vydání (1989) jako A5. Askomycin je popsán například v US patentu 3 244 592. Byly syntetizovány mnohé deriváty askomycinu a FK506, včetně halogenovaných derivátů, jako je 33-epichlor-33dexoxyaskomycin, popsaný v EP 427 680. Askomycin, FK506 a jejich strukturně podobné analogy a deriváty jsou společně nazývány „askomyciny“.

Makrolidem může být tedy rapamycin nebo O-substituovaný derivát, ve kterém hydroxyskupina na cyklohexylovém kruhu rapamycinů je nahrazena skupinou -ORi, kde R] je hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, acylaminoalkyl a aminoalkyl, například 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin 40-0-(3-hydroxy)propyl-rapamycina40-0-(2-acetaminoethyI)-rapamycin.

Výhodnou sloučeninou je 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin, jak je popsán ve WO 94/09 010.

-3CZ 289838 B6

Příklady sloučenin třídy FK506 jsou zmíněny výše. Zahrnují například FK506, askomycin a jiné přírodně se vyskytující sloučeniny, avšak zahrnují také syntetické analogy.

Výhodná sloučenina třídy FK506 je popsána v EP 427 680, například v příkladu 66a také známá jako 33-epichlor-33-desoxyaskomycin. Jiné výhodné sloučeniny jsou popsány v EP 465 426 a v EP 569 337, například v příkladu 71 a EP 569 337.

Hydrofilní fáze obsahuje dimethylizosorbid a/nebo alkylester octové nebo propionové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části. Alkylovou částí může být například ethyl. Výhodný je ethylacetát. Ethylacetát má rozpustnost ve vodě 8,5 g na 100 ml při teplotě místnosti. Výhodně má alkylester octové nebo propionové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části rozpustnost ve vodě od asi 1 do asi 30 g/100 ml při teplotě místnosti.

Hydrofilní fáze může také obsahovat ko-komponentu, jako je Transcutol (který má vzorec C2H5[O-(CH2)2]2-OH), Glycofurol (také známý jako polyethylenglykolether tetrahydrofurfúrylalkoholu) a 1,2-propylenglykol. Hydrofilní fáze může také obsahovat další hydrofilní ko-komponenty, například nižší alkanoly, jako je ethanol. Tyto ko-komponenty jsou obvykle přítomny tak, že částečně nahrazují jiné komponenty hydrofilní fáze. I když použití ethanolu v prostředcích není nezbytné, bylo zjištěno, že to přináší výhody zvláště u prostředků, které jsou připravovány v enkapsulované formě v měkké želatině. Tím dochází ke zlepšení charakteristik skladování, zejména se snižuje riziko srážení účinné látky po provedení enkapsulace. Tak se může prodloužit stabilita skladování použitím ethanolu nebo nějaké jiné takové ko-komponenty jako další složky hydrofilní fáze. Ethanol může představovat 0 až 60 % hmotnostních hydrofilní fáze, s výhodou 20 až asi 55 % hmotnostní fáze může být též přítomno malé množství kapalných polyethylenglykolů.

Dimethylizosorbid je také znám jako 3,6-dianhydro-2,5-di-O-methyl-D-glucitol. Je dostupný pod obchodním názvem Arlasolve DMI od firmy ICI Americas lne. Má následující fyzikálněchemické vlastnosti:

teplota varu přibližně 234 °C hustota 25 °C refrakční index viskozita 25 °C dielektrická konstanta

1,164

1,467 přibližně 5 mPa.s přibližně 7

V GB 2 222 770 A jsou šíře popsány různé komponenty lipofilní fáze jsou triplyceridy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem, smíšené mono-, di- a tri-glyceridy a transesterifikované ethoxylované rostlinné oleje.

Vhodné triglyceridy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem jsou známé a komerčně dostupné pod obchodními názvy Captex, Myritol, Capmul, Captex, Neobee a Mazol, nejvýhodnější je Miglyol 812. Miglyol 812 je frakcionovaný kokosový olej obsahující triglyceridy kaprylové/kaprinové kyseliny, které mají molekulovou hmotnost asi 520. Složení mastné kyseliny: maximálně asi 3 % s 6 atomy uhlíku, asi 50 až 65 % s 8 atomy uhlíku, asi 30 až 45 % s 10 atomy uhlíku, maximálně 5 % s 12 atomy uhlíku, číslo kyselosti asi 0,1, číslo zmýdelnění asi 330 až 345, jodové číslo maximálně 1. Miglyol 812 je dostupný od Hiils Company.

Tyto triglyceridy jsou popsány v Η. P. Fiedler „Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, vydavatel Cantor, D-7960 Aulendorf, 3. revidované a rozšířené vydání (1989), jehož obsah je zde uváděn jako odkaz.

Smíšené mono-, di- a tri-glyceridy s výhodou obsahují směsi mono-, di- a tri-glyceridů mastných kyselin s 12 až 20 atomy uhlíku, zejména smíšené mono-, di- a tri-glyceridy mastných

-4CZ 289838 B6 kyselin s 16 až 18 atomy uhlíku. Komponenta z mastné kyseliny ve smíšených mono-, dia tri-glycerid může obsahovat zbytky jak nasycené tak nenasycené mastné kyseliny. Avšak vhodně jsou převážně tvořeny zbytky nenasycené mastné kyseliny, zejména zbytky nenasycené mastné kyseliny s 18 atomy uhlíku. Vhodně obsahují smíšené mono-, di- a tri-glyceridy alespoň 60%, s výhodou alespoň 75%, ještě výhodněji alespoň 85% hmotnostních mono-, dia triglyceridů nenasycené mastné kyseliny s 18 atomy uhlíku (například kyseliny linolenové, linolové a olejové). Vhodně obsahují smíšené mono-, di- a triglyceridy méně než 20%, například asi 15 % nebo 10 % hmotnostních nebo méně mono-, di- a tri-glyceridů nenasycené mastné kyseliny (například kyseliny palmitové a stearové).

Smíšené mono-, di- a tri-glyceridy jsou výhodně převážně tvořeny mono- a di-glyceridy, například mono- a di-glyceridy tvoří alespoň 50 %, výhodněji alespoň 70 % celkové hmotnosti lipofílní fáze. Ještě výhodněji mono- a di-glyceridy tvoří alespoň 75 % (například asi 80 % nebo 85 %) hmotnosti lipofílní fáze.

Výhodně monoglyceridy tvoří od asi 25 do asi 50 %, vztaženo na celkovou hmotnost lipofílní fáze, smíšených mono-, di- a tri-glyceridů. Ještě výhodněji jsou monoglyceridy přítomny od asi 30 do asi 40 % (například 35 až 40 %).

Výhodně diglyceridy tvoří od asi 30 do 60 %, vztaženo na celkovou hmotnost lipofílní fáze, smíšených mono-, di- a triglyceridů. Ještě výhodněji jsou diglyceridy přítomny od asi 40 do asi 55 % (například 48 do 50 %).

Vhodně triglyceridy tvoří alespoň 5 %, ale méně než asi 25 %, vztaženo na celkovou hmotnost lipofílní fáze, smíšených mono-, di- a tri-glyceridů. Ještě výhodněji jsou triglyceridy přítomny od asi 7,5 do asi 15 % (například od asi 9 do 12 %).

Smíšené mono-, di- a tri-glyceridy lze připravit smícháním jednotlivých mono-, di- nebo tri-glyceridů v příslušných poměrech. Běžně jsou však tvořeny transesterifikačními produkty rostlinných olejů, například mandlového oleje, oleje zpodzemnice olejné, olivového oleje, broskvového oleje, palmového oleje nebo s výhodou kukuřičného oleje, slunečnicového oleje nebo světlicového oleje a nejvýhodněji kukuřičného oleje, s glycerolem.

Tyto transesterifikační produkty se obecně připraví podle GB 2 257 359 a/nebo WO 94/09 211, které jsou zde uváděny jako odkaz.

Připravují-li se kapsle z měkké želatiny, výhodně se nejdříve odstraní určité množství glycerolu, aby se získala „v podstatě glycerolu prostá dávka“.

Čištěné transesterifikační produkty kukuřičného oleje a glycerolu poskytují obzvláště vhodný smíšený mono-, di- a tri-glycerid, zde označováno jako „rafinovaný olej“ a lze je připravit podle popisu v GB 2 257 359 a/nebo WO 94/09 211.

Lipofílní fáze může alternativně obsahovat například farmaceuticky přijatelný olej, s výhodou s nenasycenou složkou, jako je rostlinný olej nebo rybí olej.

Lipofílní fáze může alternativně obsahovat vhodně transesterifíkované ethoxylované rostlinné oleje, jako jsou oleje získané reakcí různých přírodních rostlinných olejů (například kukuřičného oleje, jádrového oleje, mandlového oleje, oleje z podzemnice olejné, olivového oleje, sojového oleje, slunečnicového oleje, světlicového oleje a palmového oleje nebo jejich směsí) s polyethylenglykoly, které mají průměrnou molekulovou hmotnost od 200 do 800, v přítomnosti příslušného katalyzátoru. Tyto postupy jsou známé a jsou popsány například v US patentu 3 288 824. Obzvláště výhodný je transesterifikovaný ethoxylovaný kukuřičný olej.

-5CZ 289838 B6

Transesterifikované ethoxylované rostlinné oleje jsou známé a jsou komerčně dostupné pod obchodním názvem LABRAFIL (H. Fiedler, viz výše, sv. 2, str. 707). Jako příklady lze uvést labrafil M 2125 CS (získaný z kukuřičného oleje a mající číslo kyselosti menší než asi 2, číslo zmýdelnění 155 až 175, HLB hodnotu 3 až 4 a jodové číslo 90 až 110) a LABROFIL M 1944 CS (získaný z jádrového oleje a mající číslo kyselosti asi 2, číslo zmýdelnění 145 až 175 a jodové číslo 60 až 90). Lze použít též LABRAFIL M 2130 CS (který je transesterifikačním produktem glyceridu s 12 až 18 atomy uhlíku a polyethylenglykolu a který má teplotu tání asi 35 až 40 °C, číslo kyselosti menší než asi 2, číslo zmýdelnění 185 až 200 a jodové číslo menší než asi 3). Výhodným transesterifkovaným ethoxylovaným rostlinným olejem je LABROFIL M 2125 CS, který lze získat například od firmy Gattefossé, Saint-Priests Cedex, Francie.

Jako příklady vhodných povrchově aktivních látek, které lze použít v tomto vynálezu, lze uvést:

1) reakční produkty přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje a ethylenoxidu. Přírodní nebo hydrogenovaný ricinový olej se může nechat reagovat s ethylenoxidem v molámím poměru od asi 1:35 do asi 1:60 a případně se z produktů odstraní polyethylenglykolová složka. Různé takové povrchově aktivní látky jsou komerčně dostupné. Obzvláště vhodnými jsou polyethylenglykolované hydrogenované ricinové oleje dostupné pod obchodním názvem CREMOPHOR. Zejména vhodné jsou CREMOPHOR RH 40, kteiý má číslo zmýdelnění asi 50 až 60, číslo kyselosti menší než asi 1, obsah vody (Fischer) menší než asi 2 %, n_d ⁶⁰ asi 1,453 až 1,457 a HLB asi 14 až 16, a CREMOPHOR RH 60, který má číslo zmýdelnění asi 40 až 50, číslo kyselosti menší než asi 1, jodové číslo menší než asi 1, obsah vody (Fischer) asi 4,5 až 5,5 %, nD^{20 21 * * * 25} asi 1,453 až 1,457 a HLB asi 15 až 17. Zejména výhodným produktem této skupiny je CREMOPHOR RH 40. Také jsou vhodné polyethylenglykolované ricinové oleje dostupné pod obchodním názvem CREMOPHOR EL, který má molekulovou hmotnost (pomocí osmometrie par) asi 1630, číslo zmýdelnění asi 65 až 70, číslo kyselosti asi 2, jodové číslo asi 28 až 32 a nD²⁵ asi 1,471.

Podobné nebo stejné produkty, které lze také použít, jsou dostupné pod obchodními názvy NIKKOL (například NIKKOL HCO-40 a HCO-60), MAPEG (například MAPEG CO-40h), INCROCAS (například INCROCAS 40) a TAGAT (například polyoxyethylenované estery mastných kyselin s glycerolem, například TAGAT RH 40) a TAGAT TO, polyoxyethylenovaný glyceroltrioleát mající HLB hodnotu 11,3, TAGAT TO je výhodný). Tyto povrchově aktivní látky jsou blíže popsány ve výše uvedené publikaci Fiedlerem.

2) Estery mastných kyselin s polyoxyethylenovaným sorbitanem, například monoa tri-lauryl-, palmityl-, stearyl- a oleyl- estery známého typu a komerčně dostupné pod obchodním názvem TWEEN (Fiedler, viz výše str. 1300 až 1304), zahrnující produkty TWEEN [polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát], [polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurát], [polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitát], [polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát], [polyoxyethylen(20)sorbitantristearát], [polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát], [polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleát], [polyoxyethylen(20)sorbitantrioleát].

Zejména výhodnými produkty jsou TWEEN 40 a TWEEN 80.

3) Estery polyoxyethylenovaných mastných kyselin, například estery polyoxyethylenované stearové kyseliny známého typu a komerčně dostupné pod obchodním názvem MYRJ (Fiedler, viz výše, 2, str. 834 až 835). Obzvláště výhodným produktem této skupiny je MYRJ 52 mající

-6CZ 289838 B6

D²⁵ asi 1,1, teplotu tání asi 40 až 44 °C, HLB hodnotu asi 16,9, číslo kyselosti asi 0 až 1 a číslo zmýdelnění asi 25 až 35.

4) Ko-polymery a blokové ko-polymery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, například typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem PLURONIC, EMKALYX a POLOXAMER (Fiedler, viz výše, 2, str. 959). Obzvláště výhodným produktem této skupiny je PLURONIC F68, mající teplotu tání asi 52 °C a molekulovou hmotnost asi 6800 až 8975. Dalším výhodným produktem této skupiny je POLOXAMER 188.

5) Dioktylsulfosukcinát nebo di-[2-ethylhexyl]-sukcinát (Fiedler, viz výše, 1, str. 107 až 108).

6) Fosfolipidy, zejména lecitiny (Fiedler, viz výše, 2, str. 943 až 944). Vhodnými lecitiny jsou zejména lecitiny ze sójových bobů.

7) Mono- a diesteiy mastných kyselin s propylenglykolem, jako je propylenglykoldikaprylát (také známé a komerčně dostupný pod obchodním názvem MIGLYOL 840), propylenglykoldilaurát, propylenglykolhydroxystearát, propylenglykolizostearát, propylenglykollaurát, propylenglykolricinoleát, propylenglykolstearát a další (Fiedler, viz výše, 2, str. 808 až 809).

Povrchově aktivní látka se volí s výhodou tak, aby měla hydrofilní-lipofilní rovnováhu (HLB) alespoň 10, například Cremophor.

Vzájemný poměr složky nebo složek hydrofílní fáze, lipofilní fáze a povrchově aktivní látky leží s výhodou v oblasti „mikroemulze“ na standardním trojúhelníkovém diagramu. Takto získané prostředky jsou mikroemulzními předkoncentráty vysoké stability, které jsou schopné po přidání do vody vytvořit mikroemulze mající průměrnou velikost částic <150 nm.

Mikroemulzní předkoncentrátové prostředky, například ty, které jsou zde uvedeny dále v příkladech, mohou vykazovat dobrou stabilitu, jak ne prokázáno standardními testy stability, například jsou stabilní při skladování po dobu až jednoho, dvou nebo tří let a i výše. Z mikroemulzních předkoncentrátových prostředků podle vynálezu lze připravit stabilní mikroemulze, například stálé až jeden den nebo déle.

Farmaceutický prostředek může také obsahovat další aditiva nebo složky, například antioxydanty (jako je askorbylpalmitát, butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluen (BHT) a tokofenoly) a/nebo konzervační činidla. Tato aditiva nebo složky mohou tvořit asi 0,05 až 1 % hmotnosti z celkové hmotnosti prostředku. Farmaceutický prostředek může také obsahovat sladidla nebo aromatizační přísady v množství až do asi 2,5 nebo 5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Výhodným antioxydantem je α-tokoferol (vitamin E).

Farmaceutické prostředky vykazují speciálně výhodné vlastnosti při orálním podávání, například ve smyslu konzistence a vysoké míry biologické dostupnosti při standardních testech biologické dostupnosti, například dvakrát až čtyřikrát vyšší než emulze. Tyto pokusy byly prováděny na zvířatech, například krysách nebo psech nebo na zdravých dobrovolnících za použití HPLC nebo specifické nebo nespecifické monoklonální soupravy pro stanovení léčivé látky, například makrolidu v krvi. Například prostředek podle příkladu 1 podávaný per os psům může dávat překvapivě vysoké hodnoty Cmax, jak bylo stanoveno Elisa testem za použití specifické monoklonální protilátky.

Farmakokinetické parametry, například absorpce a hladiny v krvi, se také překvapivě stávají více přepověditelnými a lze tak eliminovat nebo snížit problémy s nepravidelnou absorpci při podávání. Navíc farmaceutické prostředky jsou účinné s povrchově aktivními látkami, například solemi žlučové kyseliny, které jsou přítomny v gastrointestinálním traktu. To znamená, že farmaceutické prostředky jsou plně disperzibilní ve vodných systémech obsahujících takovéto přírodní povrchově aktivní látky a tak jsou schopné vytvářet mikroemulzní systémy in šitu, které

-7CZ 289838 B6 jsou stabilní a nevykazují srážení účinné látky nebo jiný rozpad struktury jemných částeček. Funkce farmaceutických prostředků po orálním podání zůstává v podstatě nezávislá a/nebo neporušená přítomností nebo nepřítomností solí kyseliny žlučové v jakémkoliv čase nebo pro jakékoliv daného jedince.

Prostředky podle vynálezu snižují variabilitu odezvy jednotlivých pacientů na dávku.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu lze připravit tím způsobem, že se dokonale smísí (1) hydrofilní fáze, (2) lipofilní fáze a (3) povrchově aktivní činidlo a přidá se účinná látka, například cyklosporin nebo sloučenina makrolidového typu. V případě potřeby může být prostředek upraven do jednotkové dávkové formy, například plněním prostředku do želatinových kapslí.

Případné další komponenty nebo přísady, zejména ko-komponenty hydrofilní fáze, například ethanol, mohou být smíchány s komponentami (1), (2) a (3) nebo mohou být přidávány s účinnou látku nebo po přidání účinné látky.

Prostředek může být smíchán s vodou nebo s vodným rozpouštědlovým prostředím tak, že se získá mikroemulze.

Mikroemulzní předkoncentrátové prostředky podle vynálezu mohou být prosté rafinovaného rybího oleje a/nebo ethanolu a/nebo transesterifikovaného ethoxylovaného rostlinného oleje.

Použitelnost všech farmaceutických prostředků podle předloženého vynálezu lze pozorovat při standardních klinických testech, například při známých indikacích dávek účinné látky, které způsobují ekvivalentní hladiny účinné látky v krvi. Například se použijí dávky v rozmezí 2,5 mg až 1000 mg účinné látky na den pro 75 kilogramové savce, například dospělce, a u standardních zvířecích modelů. Při standardních testech na zvířatech a při klinických testech, jak jsou například popsány výše, byla pozorována zvýšená biologická dostupnost účinné látky způsobená těmito prostředky.

Optimální dávka účinné látky, která se má podávat jednotlivým pacientům, musí být pečlivě uvážena vzhledem ktomu, že dochází k individuální odezvě na tuto dávku a metabolismus makrolidové sloučeniny, například rapamycinu, se může měnit. Doporučuje se monitorovat hladiny účinné látky v krevním séru radioimunologickým stanovením, stanovením monoklonálních protilátek nebo jiným příslušným způsobem. Dávky makrolidu se obvykle pohybují v rozmezí od 1 do 1000 mg na den, například 2,5 mg až 1000 mg na den pro 75 kilogramového dospělce, s výhodou 25 až 500 mg, přičemž optimální dávka je přibližně 50 až 100 mg na den. Dostačujících výsledků se dosáhne podáváním asi 75 mg na den, například ve formě dvou kapslí, kde jedna obsahuje 50 mg a jedna obsahuje 25 mg, nebo tří kapslí, z nichž každá obsahuje 25 mg. Dávky cyklosporinu mohou být 25 až 1000 mg na den (s výhodou 50 mg až 500 mg) a dávky FK506 mohou být 2,5 mg až 1000 mg na den (s výhodou 10 mg až 250 mg). Pro podávání 40-O~(2-hydroxy)ethyl-rapamycinu se indukuje denní dávka mezi 0,5 a 5 mg/kg tělesné hmotnosti na den.

Farmaceutické směsi jsou s výhodou připravovány v jednotkové dávkové formě, například plněním do orálně podávatelných kapslí. Tyto kapsle mohou být z měkké nebo tvrdé želatiny. Je-li farmaceutický prostředek formulován ve formě jednotkové dávky, každá jednotková dávka vhodně obsahuje mezi 10 a 100 mg účinné látky, výhodněji mezi 10 a 50 mg, například 15, 20, 25 nebo 50 mg. Tyto jednotkové dávkové formy jsou vhodné pro podávání jednou až pětkrát denně v závislosti na zvláštním účelu terapie, fázi terapie apod.

Avšak v případě potřeby mohou být farmaceutické prostředky ve formě pitných roztoků a mohou obsahovat vodu nebo jiný vodný systém, čímž se získá mikroemulze vhodná pro pití.

-8CZ 289838 B6

Farmaceutické prostředky jsou zejména použitelné pro léčení a prevenci stavů popsaných na str. 40 a 41 v EP 427 680 a na str. 5 a 6 PCT/EP 93/02 604, jejichž obsah je zde uváděn jako odkaz.

Farmaceutické prostředky jsou zejména použitelné pro:

a) ošetřování a prevenci odmítání transplantovaných orgánů nebo tkání, například pro ošetřování příjemců srdce, plic, společně srdce a plic, jater, ledvin, pankreatu, kůže nebo komeálních transplantátů. Farmaceutické prostředky se také indikují pro prevenci potíží štěp versus hostitel, k nimž často dochází po transplantaci kostní dřeně,

b) ošetřování a prevenci autoimunitních chorob nebo zánětlivých stavů, zejména zánětlivých stavů s etiologií zahrnující autoimunní složku, jako je artritida (například revmatická artritida, chronická progresivní artritida a deformující artritida) a revmatická onemocnění, a

c) ošetřování rezistence na mnohá léčiva (MDR).

Makrolidové účinné látky také vykazují protinádorovou a antifungální účinnost a proto lze tyto farmaceutické směsi použít jako protinádorová a antifungální činidla.

Jsou zde zahrnuty všechny sloučeniny výše uváděné jako příklad a každá z těchto sloučenin může být použita jako makrolid v níže uvedených příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Dále jsou formou příkladů popsány prostředky podle vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, složky jsou udávány v % hmotnostních, vztaženo na každý prostředek.

Příklad 1 až 20

Dále jsou formou příkladů popsány mikroemulzní předkoncentrátové prostředky podle vynálezu, kde je hydrofilní fáze tvořena DMI nebo ethylacetátem.

Příklady 1 a 2 popisují prostředky v jednotkové dávkové formě, vhodné pro použití, například při prevenci odmítání transplantátu nebo pro ošetřování autoimunitních onemocnění, přičemž se tyto prostředky mohou podávat v 1 až 5 dávkách za den. V příkladech je popisován zejména Ciclosporin, ale lze připravit ekvivalentní prostředky za použití jakéhokoliv makrolidu nebo jiné účinné látky.

Příklad 1

Příprava orálních jednotkových dávkových forem složka cyklosporin, např. Ciclosporin

1) dimethylizosorbid

2) rafinovaný kukuřičný olej nebo Labrafil M 2125 CS

3) Cremophor RH 40

4) ethanol množství (mg/kapsle)

100

100 až 200, např. 150

100 až 500, např. 320

100 až 500, např. 380 až 100, např. 50 celkově 1000 (výběrem příslušných množství z rozmezí)

Připraví se 1000 kapslí.

-9CZ 289838 B6

Cyklosporin se rozpustí za míchání při teplotě místnosti v (1) a potom se k získanému roztoku opět za míchání přidají (2) a (3). 0,5 ml dávky získané směsi se plní do tvrdých želatinových kapslí velikosti 1 a ty se uzavřou, například za použití Quali-Seal techniky, nebo do měkkých želatinových kapslí.

Prostředky obsahující 50 a 100 mg Cyklosporinu se připraví analogicky za použití následujících uvedených složek v udaných množstvích.

V tomto příkladu rafinovaný olej znamená „rafinovaný glycerolem transesterifikovaný kukuřičný olej“, v podstatě prostý glycerolu, jak je popsáno v GB 2 257 359 a WO 94/09 211.

Příklad 2

Příprava orálního pitného roztoku

Prostředek se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1 v množství 5 litrů, popřípadě nahrazením ethanolu ekvivalentním množstvím dalšího dimethylizosorbidu.

Příklad 3 až 19

Prostředky s cyklosporinem A se připraví za použití lipofílní fáze:

Miglyolu 812 (Hiils Company) v příkladech 3 až 9, glyceridu kukuřičného oleje (mono-, diatri- glyceridy rafinovaného kukuřičného oleje) v příkladech 10 až 17, a Labrafilu 2125 CS (Gattefossé Company) v příkladech 18 a 19.

V následujících příkladech je pro dimethylizosorbid užívána zkratka DMI.

Nosičové prostředí se připraví smísením jednotlivých složek. Potom se za míchání v tomto nosičovém prostředí rozpustí cyklosporin A.

Obrázky 1 až 5 představují trojúhelníkové diagramy pro relativní koncentrace každé složky, a to hydrofilní, lipofílní a povrchově aktivní složky. Relativní koncentrace DMI vzrůstá od 0 % v pravém okraji diagramu do 100% v nižším levém rohu, jak je naznačeno šipkou. Relativní koncentrace povrchově aktivní látky, jak je v obr. 1 až 5 zkráceně označena písmem S, vzrůstá od základní čáry diagramu do 100% u vrcholu, jak je naznačeno šipkou. Relativní koncentrace lipofílní fáze vzrůstá od 0 % podél levého okraje diagramu do 100 % u nižšího pravého rohu, jak je naznačeno šipkou. Čáry v diagramu znamenají zvýšení 10% od 0% na každém okrají do 100 % na opačném vrcholu.

Tak teoretický prostředek obsahující pouze 50 % lipofílní fáze a 50 % DMI je označen středním bodem na základní čáře diagramu.

Pro výhodné prostředky pro vynálezu leží relativní poměry hlavních složek nosičového prostředí uvnitř ploch a a b, definovaných čarami A a B na obr. 1, ploch c, d' a d definovaných čarami C, D' a D na obr. 2, plochy e definované čárou E na obr. 3, plochy f definované čárou F na obr. 4 a plochy g definované čáru G na obr. 5.

Na obr. 1 a 2 je Migloyl 812 označen písmenem M. Na obr. 3 a 4 je glycerid kukuřičného oleje označen písmeny CG. Na obr. 5 je Labrafil 2125 CS označen písmenem L.

-10CZ 289838 B6

Měření velikosti částic bylo prováděno při teplotě 20 °C a při ředění 60 μΐ prostředku v 1 ml vody za použití fotonové korelační spektroskopie, například přístrojem Malvem Zeta Sizer č. 3 od firmy Malvem Instruments.

Příklad 3 až 9

Následující prostředky obsahující cyklosporin A byly připraveny za použití Miglyolu 812. V prostředcích podle příkladů 3 a 4 je přítomen ethanol v množství 10 % hmotnostních.

příklad	3	4
Cremophor RH 40	48	40
Miglyol 812	24	32
DMI	8	8
ethanol abs.	10	10
Ciclosporin	10	10

U prostředků 3 a 4, které jsou čiré, nebylo pozorováno žádné oddělování fází. Při zředění vodou zůstává prostředek podle příkladu 3 čirý při zředění 1:1 a 1:10 objemově. Prostředek podle příkladu 4 je opalescenční při zředění vodou 1:1 a při 1:10 (1 díl prostředku, 10 objemových dílů vody).

Obr. 1 ukazuje trojúhelníkový diagram pro prostředek 3 (plocha a) a 4 (plocha b).

příklad	5	6	7	8	9
Cremophor RH 40	36	36	45	54	54
Miglyol 812	27	18	18	18	9
DMI	27	36	27	18	27
Ciclosporin	10	10	10	10	10

U prostředků 5 až 9, které jsou čiré, nebylo pozorováno žádné oddělování fází. Při zředění vodou zůstávají prostředky podle příkladů 5 až 9 čiré při zředění 1:1 a 1:10. Obr. 2 ukazuje trojúhelníkový diagram pro každý z prostředků 5 až 9 (plochy c, ď a d).

Příklad 10 až 17

Prostředky podle příkladů 10 až 17 obsahující cyklosporin A byly připraveny za použití glyceridu kukuřičného oleje. V prostředcích podle příkladů 10 a 11 je přítomen ethanol v množství 10 % hmotnostních.

příklad	10	11
Cremophor RH 40	40	32
glycerid kukuřičného oleje	32	40
DMI	8	8
ethanol abs.	10	10
Ciclosporin	10	10

U prostředků 10 a 11, které jsou čiré, nebylo pozorováno žádné oddělování fází. Při zředění vodou zůstávají prostředky podle příkladů 10 a 11 čiré při zředění 1:1 a 1:10 objemově (1 díl prostředku, 10 dílů vody). Obr. 3 ukazuje trojúhelníkový diagram pro prostředky 10 a 11 (plocha e)·

-11CZ 289838 B6

Příklad	12	13	14	15	16	17
Cremophor RH 40	27	45	36	45	45	36
glycerid kukuřičného olej	18	18	27	27	36	36
DMI	45	27	27	18	9	18
Ciclosporin	10	10	10	10	10	10

U žádného z prostředků 12 až 17, které jsou čiré, nebylo pozorováno žádné oddělování fází. Při zředění vodou zůstávají prostředky podle příkladů 12 až 17 čiré při zředění 1:10 objemově (1 díl prostředku, 10 dílů vody). Při zředění vodou v poměru 1:1 zůstávají prostředky podle příkladů 12, 13,14,15 a 17 čiré a prostředek podle příkladu 16 vykazuje opalescenci.

Obr. 4 znázorňuje trojúhelníkový diagram pro prostředky 12 až 17 (plocha f).

Příklad 18 a 19

Prostředky podle příkladů 18 a 19 obsahující cyklosporin A se připraví za použití Labrafílu 2125 CS jako lipofilní fáze.

příklad	18	19
Cremophor RH 40	27	45
Labrafil 2125 CS	18	18
DMI	45	27
Ciclosporin	10	10

U žádného z prostředků 18 nebo 19, které jsou čiré, nebylo pozorováno žádné oddělování fází. Při zředění vodou zůstává prostředek podle příkladu 19 čirý při zředění 1:1 a 1:10 (1 díl prostředku, 10 dílů vody objemově). Při zředění vodou v poměru 1:1 a 1:10 je prostředek podle příkladu 18 opalescentní. Obr. 5 znázorňuje trojúhelníkový diagram pro prostředek 19 (plocha g).

Pro prostředky 3 až 19 se stanoví rozdělení velikosti částic. Maximum částic je pod 70 nm ve všech prostředcích. Průměrná střední velikost částic leží mezi 22,0 a 32,6 nm. Polydisperzní index leží mezi 0,076 a 1,164.

Příklady 20 až 24

Připraví se mikroemulzní předkoncentráty za použití ethylacetátu jako hydrofilní fáze. Prostředky se zředí vodou 1:1 a 1 díl prostředku : 10 dílům vody čímž vzniknou mikroemulze.

příklad	20	21	22	23	24
Cremophor RH 40	40	45	45	54	48
glycerid kukuřičného oleje	24	27
Labrafil m 2125 CE			27
Miglyol 812				18	24
ethylacetát	16	18	18	18	8
ethanol	10				10
cyklosporin A	10	10	10	10	10
zředění vodou
1:1	čirá	čirá	čirá	čirá	čirá
1:10	čirá	čirá	čirá	čirá	čirá
průměrná střední velikost částic	26,9 nm	23,7 nm	29,3 nm	27,1 nm	33,2 nm
polydisperzita	0,08	0,9	0,11	0,15	0,11

CZ 289838 B6

Vizuální kontrolou pro zředění bylo zjištěno, že každý z prostředků 20 až 24 tvoří čirou a stabilní mikroemulzi.

Skladování

Nezředěné prostředky podle příkladů 1 až 24 zůstávají stabilními, to znamená, že nebylo pozorováno žádné srážení nebo krystalizace po dobu alespoň jednoho měsíce při teplotě místnosti. Po skladování v nezředěné formě při teplotě místnosti po dobu 2 měsíců zůstávají prostředky podle příkladů 5, 6, 7,12 a 18 čirými.

Příklady 25 až 27

Připraví se mikroemulzní předkoncentráty a skladují se při teplotě místnosti po dobu 12 měsíců:

Příklad 25	množství % hmotn.
Cremophor RH glycerid kukuřičného oleje DMI ethanol abs cyklosporin A	24 48 8 10 10

Po 12měsíčním skladování nebylo pozorováno žádné srážení nebo krystalizace.

Příklad 26	množství % hmotn.
Cremophor RH 40 glycerid kukuřičného oleje DMI cyklosporin A	27 54 9 10

Po 12měsíčním skladování nebylo pozorováno žádné srážení nebo krystalizace.

Příklad 27	množství % hmotn.
Cremophor RH 40 glycerid kukuřičného oleje DMI cyklosporin A	27 45 18 10

Po 12měsíčním skladování nebylo pozorováno žádné srážení nebo krystalizace.

Cyklosporin A může být nahrazen jiným cyklosporinem nebo makrolidem, například rapamycinem, 40-0-(2-hydroxy)ethyl-rapamycinem, 33-epichlor-33-desoxyaskomycinem nebo sloučeninou podle příkladu 1 z EP 569 337 v jakémkoliv z prostředků popsaných v příkladech 1 až 27.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY

1) hydrofilní fázi obsahující dimethylizosorbid a/nebo alkylester octové nebo propionové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

1. Farmaceutický prostředek ve formě mikroemulzního předkoncentrátu, vyznačující se t í m, že obsahuje obtížně rozpustnou účinnou látku a nosič, který obsahuje

2. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje cyklosporin nebo makrolid.

2) lipofilní fázi a

3. Prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že účinná látka je vybrána ze skupiny zahrnující cyklosporin A, rapamycin, 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin, 33-epichlor-33-desoxyaskomycin, askomycin FK506 a askomycin.

3) povrchově aktivní činidlo.

4. Prostředek podle libovolného z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že hydrofilní fáze obsahuje, jako alkylester octové nebo propionové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ethylacetát.

5. Prostředek podle libovolného z nároků laž 4, vyznačující se tím, že se pro orální nebo parenterální podávání.