KR100443306B1 - 사이클로스포린 또는 마크롤라이드를 포함하는 에멀젼예비농축물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 난용성 활성 제제와 담체를 포함하는 에멀젼, 예컨대 마이크로에멀젼 예비농축물을 제공한다. 상기 활성 제제는 예컨대 사이클로스포린 또는 마크롤라이드일 수 있다.

Description

사이클로스포린 또는 마크롤라이드를 포함하는 에멀젼 예비농축물{EMULSION PRECONCENTRATES CONTAINING CYCLOSPORIN OR A MACROLIDE}
상기 GB 특허 공개 문헌에서 논하고 있는 바와 같이 사이클로스포린은 일반적으로 투여시 매우 특이적인 단점을 보이는데, 특히 갈레니우스 조성물의 경우 구체적으로 안정성, 약물 생체이용률 및 환자간과 환자내 용량 반응의 다양성 등의 단점이 있다.
이들 단점 및 관련 단점을 해결하기 위하여, GB 특허 공개 문헌 2 222 770 및 2 257 359A에서는 활성 성분으로서 사이클로스포린을 포함하고, 특히 에멀젼, 예컨대 마이크로에멀젼이나 또는 에멀젼 예비농축물, 예컨대 마이크로에멀젼 예비농축물 형태의 갈레니우스 조성물에 대하여 개시하고 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 1) 친수성 성분, 2) 친유성 성분 및 3) 계면활성제를 포함한다.
본 발명은 신규 갈레니우스 조성물, 구체적으로 활성 성분이 난용성 활성 제제, 예컨대 마크롤라이드 또는 특히 시클릭 폴리-N-메틸화 운데카펩티드, 또는 사이클로스포린인 신규 갈레니우스 조성물에 관한 것이다. 또한, 사이클로스포린은 펩톨라이드 변형체를 포함한다. 예컨대, GB 특허 공개 번호 2 222 770 및 2 257 359 A와 이들의 전세계 대응 문헌을 참조할 수 있다.
본 발명에 따르면, 특히 바람직한 생체이용률의 특성을 보유하고 검체간 및 검체내 생체이용률 변수의 변이성이 감소된, 난용성 활성 제제를 함유하는 마이크로에멀젼과 같은 특히 안정한 에멀젼이나, 또는 에멀젼 예비농축물, 예컨대 마이크로에멀젼 예비농축물 형태의 갈레니우스 조성물을, (i) 트리에틸 구연산염 또는 아세틸 트리에틸 구연산염, (ii) 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 지방산 에스테르, (iii) 글리세릴 디 지방산 에스테르, (iv) 글리세릴 모노 지방산 에스테르, (v) 지방산의 모노글리세라이드, 디글리세라이드의 혼합물, (vi) 프로필렌 글리콜 모노 지방산 에스테르, (vii) 지방산 및 알코올, (viii) N-메틸 피롤리돈, (ix) 글리세롤 트리아세테이트, (x) 벤질 알코올 및 (xi) 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르, 예컨대 폴리글리콜화된 글리세라이드(이하, "제2 성분"이라고 부름)로 구성된 군 중에서 선택되는 1 이상의 성분을 이용하여 얻을 수 있는 것으로 확인되었다.
또한, 본 발명에 따르면, 이러한 에멀젼, 예컨대 마이크로에멀젼계는 당해 기술 분야의 교시와는 대조적으로 실제 제2 성분으로서 전술한 성분 중 임의의 성분을 포함시켜 제조할 수 있는 것으로 확인되었다.
본 발명은 일 양태로서,
1) 난용성 활성 제제, 및 이하 2) 내지 4) 성분을 함유하는 담체 매질,
2) 제2 성분,
3) 친유성 성분, 및
4) 계면활성제
를 포함하는, 에멀젼, 예컨대 마이크로에멀젼 예비농축물인 약학 조성물을 제공한다.
제2 성분은 다음과 같은 것이다.
i) 트리에틸 구연산염 또는 아세틸 트리에틸 구연산염 및/또는
ii) 일 예로, 5 내지 10개의 [CH2-CH2-O] 단위, 예컨대 7개의 단위를 보유하는 C6내지 C10, 예컨대 C8내지 C10등의 모노 및/또는 디 및/또는 트리 지방산 에스테르등의 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 지방산 에스테르, 예컨대 Cetiol(등록상표명) HE 또는 Labrasol(등록상표명), 및/또는
iii) 일 예로, C6내지 C16, 예컨대 C8내지 C10, 특히 C8등의 글리세릴 디 지방산 에스테르, 예컨대 Sunfat(등록상표명) GDC-N, 및/또는
iv) 일 예로, C6내지 C14, 예컨대 C8내지 C10등의 글리세릴 모노 지방산 에스테르, 예컨대 Imwitor(등록상표명) 308 또는 Imwitor(등록상표명) 310, 및/또는
v) 일 예로, C6내지 C16, 특히 C8내지 C10등의 지방산의 모노글리세라이드, 디글리세라이드의 혼합물, 예컨대 Imwitor(등록상표명) 742 또는 Capmul(등록상표명) MCM, 및/또는
vi) 일 예로, C6내지 C12, 특히 C8내지 C12등의 프로필렌 글리콜 모노 지방산 에스테르, 예컨대 Lauroglycol(등록상표명) 90, Sefsol(등록상표명) 218 또는 Capryol(등록상표명) 90, 및/또는
vii) 일 예로, C6내지 C20의 포화 또는 일불포화 또는 이불포화 등의 지방산 또는 알코올, 예컨대 올레산, 올레일 알코올, 리놀레산, 카프르산, 카프릴산, 카프로산, 테트라데칸올, 도데칸올, 데칸올 및/또는
viii) 일 예로, N-메틸피롤리돈 등의 N-알킬피롤리돈, 예컨대 Pharmasolve(등록상표명), 및/또는
ix) 글리세롤 트리아세테이트, 예컨대 Triacetin, 및/또는
x) 벤질 알코올, 및/또는
xi) 일 예로, 폴리글리콜화 글리세라이드 등의 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르, 예컨대 Gelucire(등록상표명) 44/14.
따라서, 본 발명은 일 양태로 다음과 같은 성분을 포함하는 경구 투여용 에멀젼 예비 농축물 또는 마이크로에멀젼 예비농축물 형태의 조성물을 제공한다.
1) 사이클로스포린 또는 마크롤라이드, 및 이하 2) 내지 4) 성분을 포함하는 담체,
2) (i) 트리에틸 구연산염 또는 아세틸 트리에틸 구연산염,
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 C6내지 C10지방산 에스테르,
(iii) 글리세릴 디 C6내지 C16지방산 에스테르,
(iv) 글리세릴 모노 C6내지 C14지방산 에스테르,
(v) C6내지 C16지방산의 모노-, 디-글리세라이드의 혼합물,
(vi) 프로필렌 글리콜 모노 C6내지 C12지방산 에스테르,
(vii) 지방산 및 알코올,
(viii) N-메틸 피롤리돈,
(ix) 글리세롤 트리아세테이트,
(x) 벤질 알코올 및
(xi) 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르
로 구성된 군 중에서 선택되는 제2 성분,
3) 친유성 성분, 및
4) 계면활성제.
단, 상기 성분 2)가
(a) 트리에틸 구연산염으로 이루어지는 경우, 상기 조성물에는 에탄올이 포함되지 않거나 거의 포함되지 않고(또는),
(b) C8내지 C10지방산의 모노글리세라이드의 혼합물, 디글리세라이드의 혼합물 또는 이들 모두의 혼합물로 이루어지는 경우, 상기 조성물에는 C6내지 C12지방산 트리글리세라이드가 포함되지 않거나 거의 포함되지 않는다.
본 발명에 따르면, 사이클로스포린 또는 마크롤라이드가 본 발명의 제2 성분 중에서 고도 용해성, 예컨대 약 20 내지 약 50%의 용해성이 있다는 것이 확인되었다. 예를 들어, 트리에틸 구연산염 중에서의 사이클로스포린 또는 마크롤라이드의 용해성은 약 35%이고, Sunfat(등록상표명) GDC-N 중에서는 약 33%이며,Lauroglycol(등록상표명) 90 중에서는 약 40%이고, 올레산 중에서는 약 40%이며, N-메틸피롤리돈에서는 약 50%이고, Labrasol 중에서는 약 20%이고, 도데칸올 중에서는 약 37.5%이며, 테트라데칸올 중에서는 약 37.5%이고, Sefsol(등록상표명)218 중에서는 약 50%이고, Cetiol(등록상표명)HE 중에서는 약 32.5%이고, 올레일 알코올 중에서는 20% 이상이다.
따라서, 본 발명은 일 양태로,
1) 사이클로스포린 또는 마크롤라이드, 및 다음 성분을 포함하는 담체,
2) 성분 1)의 용해성이 약 20 내지 약 50%인 제2 성분,
3) 친유성 성분 및
4) 계면활성제를 포함하는,
경구 투여용의 에멀젼 예비 농축물 또는 마이크로에멀젼 예비농축물 형태의 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 조성물은 o/w(수중유) 에멀젼, 예컨대 마이크로에멀젼을 제공하는 유형의 "에멀젼, 예컨대 마이크로에멀젼 예비농축물" 형태인 것이 좋다. 하지만, 상기 조성물은 수성 성분, 바람직하게는 물을 추가로 포함하는 에멀젼, 예컨대 마이크로에멀젼 형태일 수도 있다.
본 명세서에 기재된 "에멀젼, 예를 들어 마이크로에멀젼 예비농축물"은 물과 같은 수성 매질 중에서, 예를 들어 1:1 내지 1:10(예를 들어 1:10)으로 희석시, 또는 경구 투여후 위액 중에서 자발적으로 에멀젼, 예컨대 마이크로에멀젼을 형성하는 조성물을 의미한다.
마이크로에멀젼은 열역학적으로 안정하고, 평균 크기가 약 200 nm 이하인 분산 입자를 포함한다. 일반적으로, 마이크로에멀젼은 평균 직경이 약 150 nm 이하; 일반적으로 100 nm 이하 내지 10 nm 이상이고, 24 시간 이상 동안 안정한 입자 또는 소적을 포함한다. "마이크로에멀젼"은 투명 또는 실질적으로 투명하거나, 또는 그 성분들이 접촉하게 될 때 자발적으로 또는 실질상 자발적으로 형성되는 반투명 콜로이드성 분산액일 수 있다. 또 다른 특성에 대해서는 개시 내용이 본 발명에 참고로 포함되는 전술한 영국 특허 출원 2 222 770에 설명되어 있다.
일 양태로, 본 발명은 상기 조성물 1 중량부 대 물 1 내지 10 중량부 비율로서 물로 희석할 때, 평균 입도가 200 nm 이하인 수중유 마이크로에멀젼이 자발적으로 형성될 수 있는 상대적 비율로, 사이클로스포린 또는 마크롤라이드, 제2 성분, 친유성 성분 및 계면활성제를 포함하는 본 발명에 기재된 조성물을 제공한다.
또 다른 양태로, 친유성 성분은 담체 매질의 5 내지 85 중량%, 예를 들어 10 내지 85%, 바람직하게는 15 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 60 중량%, 보다 더 바람직하게는 약 25 중량%로 포함될 수 있다.
다른 양태로, 계면활성제는 담체 매질의 5 내지 80 중량%, 바람직하게는 10 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 60 중량%, 보다 더 바람직하게는 약 40 중량%로 포함될 수 있다.
또 다른 양태로, 제2 성분은 담체 매질의 5 내지 50 중량%, 예를 들어 10 내지 50%, 바람직하게는 15 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 35 중량%로 포함될 수 있다.
일 양태로, 본 발명은 제2 성분, 친유성 성분 및 계면활성제를 각각 담체 매질의 5 내지 50 중량%, 5 내지 85 중량% 및 5 내지 80 중량%의 양으로 포함하는 본 발명 조성물을 제공한다.
활성 제제는 조성물의 최대 약 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 활성 제제는 조성물의 1 내지 15 중량%, 예를 들어 약 2 내지 10%의 양으로 포함되는 것이 바람직하다.
일 양태로, 본 발명은 사이클로스포린 또는 마크롤라이드를 조성물의 1 내지 15 중량%의 양으로 포함하는 본 발명에 기재된 조성물을 제공한다.
난용성 활성 제제는 친유성 약물, 예를 들어 사이클로스포린 또는 마크롤라이드인 것이 바람직하다. 본 명세서에 사용된 "난용성"이란 용어는 20 ℃에서의 수중 용해성이 1 중량%/부피 이하, 예를 들어 0.01 중량%/부피인 것을 의미한다.
본 발명에 사용되는 사이클로스포린은 예를 들어 면역억제제, 항기생충제 및 복합약물 내성의 반전용 제제와 같이 당해 기술 분야에 공지되고 개시된, 약학적 유용성이 있는 제제 중 임의의 하나로서, 구체적으로 사이클로스포린(Cyclosporin) A(이하 시클로스포린(Ciclosporin 이라 함), 사이클로스포린 G, [0-(2-히드록시에틸)-(D)Ser]8-시클로스포린 및 [3'-데스히드록시-3'-케토-MeBmt]1-[Val]2-시클로스포린이 있다. 바람직한 것은 시클로스포린이다.
일 양태로, 본 발명은 사이클로스포린이 사이클로스포린 A인 본 발명에 기재된 조성물을 제공한다.
본 명세서에 사용된 "마크롤라이드"란 용어는 마크로시클릭 락톤, 예를 들어 12원 또는 그 이상의 락톤 고리를 가진 화합물을 의미한다. 특히 바람직한 것은, "락탐 마크롤라이드", 즉 락톤(에스테르) 결합 외에도 마크로사이클 중에 락탐(아미드) 결합이 있는 마크로시클릭 화합물, 예를 들어 스트렙토마이세스 속 미생물에 의해 생성되는 락탐 마크롤라이드, 예를 들어 라파마이신, 아스코마이신 및 FK-506, 및 이들의 다양한 유도체와 유사체가 있다. 이러한 락탐 마크롤라이드는 바람직한 약학적 성질, 구체적으로 면역억제성 및 소염성이 있는 것으로 확인되었다.
라파마이신은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성되는 면역억제성 락탐 마크롤라이드이다. 라파마이신의 구조에 대해서는 문헌[Kesseler, H., et al.,; 1993; Helv.Chim.Acta; 76:117]에 제시되어 있다. 예를 들어, 문헌[McAlpine, J.B. et al., J.Antibiotics(1991) 44:688; Schreiber, S.L., et al., J.Am.Chem.Soc(1991) 113:7433; 미국 특허 제3 929 992호]을 참조하라.
라파마이신은 특히 강력한 면역억제제로서, 항암 및 항진균 활성이 있는 것으로 밝혀져 있다. 하지만, 그것의 약제로서의 유용성은 높은 독성 뿐 아니라 극히 낮고 가변적인 생체이용성 때문에 제약이 있다. 더욱이, 라파마이신은 매우 불용성이어서 안정한 갈레니우스 조성물로 조제하기가 어렵다. 라파마이신의 다양한 유도체도 공지되어 있다. 일부 16-O-치환된 라파마이신은 WO 94/02136에 개시되어 있고, 그 내용은 본 명세서에 참고로 통합되었다. 40-O-치환된 라파마이신은 예를 들어 US 5 258 389 및 WO 94/09010(O-아릴 및 O-알킬 라파마이신); WO 92/05179(카르복실산 에스테르), US 5 118 677(아미드 에스테르), US 5 118 678(카르바메이트), US 5 100 883(플루오르화된 에스테르), US 5 151 413(아세탈), US 5 120 842(실릴 에테르), WO 93/11130(메틸렌 라파마이신 및 유도체), WO 94/02136(메톡시 유도체), WO 94/02385 및 WO 95/14023(알케닐 유도체)에 개시되어 있고, 이 문헌들은 모두 본 명세서에 참고로 통합되었다. 32-O-디히드로 또는 치환된 라파마이신에 대해서는, 본 명세서에 참고로 통합되는 US 5 256 790 등에 개시되어 있다.
라파마이신 및 이것과 구조적으로 유사한 유사체 및 유도체는 총괄하여 "라파마이신류"라 부른다.
아스코마이신류(이 중에서 FK-506과 아스코마이신이 가장 잘 알려져 있다)는 락탐 마크롤라이드의 다른 군으로서, 그 대부분은 강력한 면역억제 활성과 소염 활성이 있다. FK-506은 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis) 9993에 의해 생성되는 락탐 마크롤라이드 면역억제제이다. FK506의 구조는 머크 인덱스 11판(1989)의 부록에 A5 항목으로서 제시되어 있다. 아스코마이신은 미국 특허 3,244,592에 개시되어 있다. 아스코마이신 및 FK-506의 유도체도 EP 427 680에 개시된 33-에피-클로로-33-데스옥시-아스코마이신과 같은 할로겐화 유도체를 비롯하여 다양한 유도체가 합성되어 있다. 아스코마이신, FK-506 및 이들의 구조적 유사체 및 유도체는 총괄하여 "아스코마이신류"라 부른다.
따라서, 마크롤라이드는 라파마이신의 시클로헥실 고리 상에 존재하는 히드록실기가 -OR1(여기에서, R1은 히드록시알킬, 히드로알콕시알킬, 아실아미노알킬 및 아미노알킬임)로 치환된 O-치환 유도체 또는 라파마이신일 수 있다. 그 예로는,40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신, 40-O-(3-히드록시)프로필-라파마이신, 40-O-[2-(2-히드록시)에톡시]에틸-라파마이신 및 40-O-(2-아세트아미노에틸)-라파마이신이 있다.
바람직한 화합물은 WO 94/09010에 개시된 바와 같은 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신이다.
FK506류에 속하는 화합물의 예로는 전술한 바와 같다. 그 예로는, FK506, 아스코마이신 및 기타 천연 발생의 화합물이 있다. 또한, 합성 유사체도 있다.
FK506 류의 바람직한 화합물은 EP 427 680에 개시된 것으로, 예를 들어 33-에피-클로로-33-데스옥시 아스코마이신으로 알려진 실시예 66a이다. 다른 바람직한 화합물은, EP 465 426 및 EP 569 337에 개시된 것으로, 예를 들어 EP 569 337에 개시된 실시예 71의 화합물이 있다.
제2 성분은 성분 i) 내지 xi) 중 임의 성분의 단독물이거나 다른 성분 i) 내지 xi) 중 1개, 2개 또는 그 이상의 성분과의 조합물일 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 제2 성분의 예는 다음과 같다.
i) 트리에틸 구연산염 또는 아세틸 트리에틸 구연산염. 이것은 각각 구연산과 에탄올과의 에스테르화 또는 구연산과 에탄올의 에스테르화 후 아세트산 무수물과 아세틸화 반응시켜 얻을 수 있는 것이다. 트리에틸 구연산염 또는 아세틸 트리에틸 구연산염은, 예를 들어 상표명 Citroflex(등록상표명) 2 또는 Citroflex(등록상표명) A-2로 시판되는 것이거나, 모르플렉스 인크(Morflex Inc.)에서 상표명 TEC-PG/N으로 시판하는 약제 등급의 트리에틸 구연산염이 있다. 특히 적합한 것은 분자량 276.3, 비중 1.135 내지 1.139, 굴절률 1.439 내지 1.441, 점도(25 °) 35.2 mPa s, 분석치(무수 기준) 99.0 내지 100.5%, 최대 수분 함량 0.25%인 트리에틸 구연산염이다[Fiedler, H.P., "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4th revised and expanded edition(1996), vol 1, page 371; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd Edition, Editors A. Wade and P.J. Weller(1994), Joint publication of American Pharmaceutical Association, Washington, USA and The Pharmaceutical Press, London, England, page 540].
ii) 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 C6내지 C10지방산 에스테르. 지방산 에스테르는 모노 및/또는 디 및/또는 트리 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 지방산 구성성분으로는 사슬 길이가 예컨대 C8내지 C10인 포화 및 불포화 지방산을 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 [CH2-CH2-O] 단위를 5 내지 10개, 바람직하게는 7개 포함할 수 있다. 특히, 상표명 Cetiol(등록상표명) HE(헨켈 KGaA 제품)로 시판되는 폴리에틸렌 글리콜(7) 글리세릴 모노코코에이트가 적합하다. Cetiol(등록상표명) HE는 D(20 °)가 1.05, 산가가 5 이하, 사포닌가가 약 95, 히드록실가가 약 180, 요오드가가 5 이하이다(H.Fiedler, 인용 문헌, vol1, page 337). 또한, 상표명 Labrasol(등록상표명)[Gattefosse 제품]으로 시판되는 트랜스에스테르화 폴리옥시에틸화된 카프릴-카프르산 글리세라이드가 적합하다. Labrasol(등록상표명)은 산가가 최대 1, 사포닌가가 90 내지 110이고, 요오드가가 최대 1이다[H.Fiedler, 인용문헌, vol 2, page 880].
iii) 글리세릴 디 C6내지 C16지방산 에스테르. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 디글리세라이드로는 대칭(즉, α,α1-디글리세라이드) 및 비대칭 디글리세라이드(즉, α,β-디글리세라이드), 및 이것의 아세틸화 유도체가 있다. 또한, 균일 글리세라이드(즉, 지방산 구성성분이 주로 단일 지방산으로 구성됨) 및 혼합 글리세라이드(즉, 지방산 구성 성분이 각종 지방산으로 구성됨) 및 이것의 아세틸화 유도체도 포함된다. 지방산 구성성분으로는 사슬 길이가 예컨대 C6내지 C16, 특히 C8내지 C10, 더 특히 C8인 포화 및 불포화 지방산이 있다. 특히 적합한 것은 상표명 Sunfat(등록상표명) GDC-N(다이요 가가쿠 가부시키가이샤 제품)으로 시판되는 카프릴산 디글리세라이드이다. Sunfat(등록상표명) GDC-N은 산가가 약 0.3이고, 디글리세라이드 함량이 약 78.8%이며, 모노에스테르 함량이 약 8.9%이다.
iv) 글리세릴 모노 C6내지 C14지방산 에스테르. 이것은 글리세롤을 식물유로 에스테르화한 다음 분자 증류하여 얻을 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 모노글리세라이드로는 대칭(즉, β-모노글리세라이드) 및 비대칭 모노글리세라이드(α-모노글리세라이드) 및 이것의 아세틸화 유도체가 있다. 또한, 균일 글리세라이드(즉, 지방산 구성성분이 주로 단종 지방산으로 구성됨) 및 혼합 글리세라이드(즉, 지방산 구성 성분이 각종 지방산으로 구성됨) 및 이것의 아세틸화 유도체도 포함된다. 지방산 구성성분은 사슬 길이가 예컨대 C8내지 C10인 포화 및 불포화 지방산을 포함한다. 특히 적합한 것은, 각각 상표명 Imwitor(등록상표명) 308 또는 Imwitor(등록상표명) 310(에컨대, 콘데아 제품)으로 시판되는 카프릴산 또는 카프르산 모노글리세라이드이다. 예를 들어, Imwitor(등록상표명) 308은 모노글리세라이드를 80% 이상 포함하고, 다음과 같은 특성을 나타내는 것이다: 유리 글리세롤 최대 6%, 산가 최대 3, 사포닌가 245 내지 265, 요오드가 최대 1, 수분 함량 최대 1%. 보통, 유리 글리세롤 1%, 모노글리세라이드 90%, 디글리세라이드 7%, 트리글리세라이드 1%를 포함하는 것이 일반적이다(H.Fiedler, 인용 문헌, vol 1, page 798).
v) C6내지 C16지방산의 모노-, 디-글리세라이드의 혼합물. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 혼합 모노글리세라이드와 디글리세라이드로는 대칭(즉, β-모노글리세라이드 및 α,α1-디글리세라이드) 및 비대칭 모노글리세라이드와 디글리세라이드(즉, α-모노글리세라이드 및 α,β-디글리세라이드) 및 이것의 아세틸화 유도체가 있다. 또한, 균일 글리세라이드(즉, 지방산 구성성분이 주로 단일 지방산으로 구성됨) 및 혼합 글리세라이드(즉, 지방산 구성성분이 각종 지방산으로 구성됨) 및 이것의 아세틸화 유도체도 포함된다. 지방산 구성성분은 예컨대 탄소 길이가 C8내지 C10인 포화 및 불포화 지방산을 포함할 수 있다. 특히 적합한 것은 상표명 Imwitor(등록상표명) 742(콘데아 제품)로서 시판되는 혼합 카프릴산 및 카프르산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드이다. 예를 들어, Imwitor(등록상표명) 742는 모노글리세라이드를 45% 이상 포함하고, 다음과 같은 성질을 나타내는 것이다: 최대 유리 글리세롤 2%, 최대 산가 2, 사포닌가 250 내지 280, 최대 요오드가 1, 최대 수분 함량 2%(H.Fiedler, 인용문헌, vol 1, page 798). 또한, 아비텍 코포레이션의 제품으로 상표명 Capmul(등록상표명) MCM하에 시판되고 공지된 글리세롤 중의 카프릴산/카프르산의 모노/디글리세라이드도 적합하다. Capmul(등록상표명) MCM은 다음과 같은 특성을 나타낸다. 최대 산가 2.5, 알파-모노(올레이트로서) 최소 80%, 유리 글리세롤 최대 2.5%, 요오드가 최대 1, 사슬 길이 분포: 카프로산(C6) 최대 3%, 카프릴산(C8) 최소 75%, 카프르산(C10) 최소 10%, 라우르산(C12) 최대 1.5%, 수분(칼 피셔법) 최대 0.5%(제조자 정보).
vi) 프로필렌 글리콜 모노 C6내지 C12지방산 에스테르. 지방산 성분으로는 사슬 길이가 예를 들어 C8내지 C12인 포화 및 불포화 지방산을 포함할 수 있다. 특히 적합한 것은, 상표명 Sefsol(등록상표명) 218, Capryol(등록상표명)90 또는 Lauroglycol(등록상표명)90(예컨대 니코 케미칼스 컴패니, 리미티드 또는 가테포세 제품)으로서 시판되는 카프릴산 및 라우르산의 프로필렌 글리콜 모노 에스테르이다. 예를 들어, Lauroglycol(등록상표명) 90은 다음과 같은 성질, 즉 최대 산가 8, 사포닌가 200 내지 220, 최대 요오드가 5, 최대 유리 프로필렌 글리콜 함량 5%, 모노에스테르 함량 최소 90%를 나타내는 것이다. Sefsol(등록상표명) 218은 최대 산가 5, 히드록시가 220 내지 280을 나타낸다(H.Fiedler, 인용 문헌, vol 2, page 906, 제조자 정보).
vii) 지방산 및/또는 알코올. 지방산은 각종 동식물의 지방 또는 오일, 예컨대 올리브유를 가수분해한 다음, 액체 산을 분리하여 얻을 수 있다. 지방산/알코올 구성 성분으로는 사슬 길이가, 예컨대 C6내지 C20인 포화 및 일불포화 또는 이불포화 지방산/알코올을 포함할 수 있다. 특히 적합한 것은, 예컨대 올레산, 올레일 알코올, 리놀레산, 카프르산, 카프릴산, 카프로산, 테트라데칸올, 도데칸올 또는 데칸올이다. 예를 들어, 올레일 알코올은 상표명 HD-Eutanol(등록상표명) V(헨켈 KGaA 제품)로서 시판되는 것이다. 올레일 알코올은 다음과 같은 성질, 즉 최대 산가 0.1, 히드록시가 약 210, 요오드가 약 95, 최대 사포닌가 1, D.20약 0.849, nD 201.462, 분자량 268, 점도(20°) 약 35 mPa s(제조자 정보)을 나타낸다. 올레산은 다음과 같은 성질, 즉 분자량 282.47, D.200.895, nD 201.45823, 산가 195 내지 202, 요오드가 85 내지 95, 점도(25°) 26 mPa s를 나타낸다(H.Fiedler, 인용문헌, vol2, page 1112; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 인용문헌, page 325).
viii) N-알킬피롤리돈. 특히 적합한 것은, 예컨대 N-메틸-2-피롤리돈, 예컨대 인터내쇼날 스페셜티 프로덕츠(ISP)의 제품으로 상표명 Pharmasolve™하에 판매되는 시판품이다. N-메틸피롤리돈은 다음과 같은 성질, 즉 분자량 99.1, D.251.027 내지 1.028, 순도(GC로 측정된 면적%)(메틸 이성질체 포함) 최소 99.85%를 나타내는 것이다[H.Fiedler, 인용 문헌, vol2, page 1004, 제조자 정보).
ix) 글리세롤 트리아세테이트 또는 (1,2,3)-트리아세틴. 이것은 글리세린을 아세트산 무수물로 에스테르화하여 얻을 수 있다. 글리세롤 트리아세테이트는, 예컨대 Priacetin(등록상표명) 1580(유니케마 인터내쇼날 제품) 또는EastmanTriacetin(이스트만 또는 코타울즈 케미칼스 리미티드 제품)으로 시판된다. 글리세롤 트리아세테이트는 다음과 같은 성질을 나타낸다. 분자량 218.03, D.20.31.159 내지 1.163, nD 201.430 내지 1.434, 최대 수분 함량 0.2%, 점도(25°) 17.4 mPa s, 최대 산가 0.1, 사포닌가 약 766 내지 774, 트리아세틴 함량 최소 97%(H.Fiedler, 인용 문헌, vol2, page 1580; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 인용 문헌, page 534, 제조자 정보).
x) 벤질 알코올. 탄산 칼륨 또는 나트륨으로 벤질 클로라이드를 증류시켜 얻을 수 있다. 벤질 알코올은 예컨대 머크의 시판품이다. 벤질 알코올은 다음과 같은 특성을 나타낸다. 분자량 108.14, D. 1.043-1.049, nD1.538 내지 1.541(H.Fiedler, 인용 문헌, vol 1, page 238; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 인용 문헌, page 35).
xi) 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르. C3-5알킬렌 트리올, 구체적으로 글리세롤, 에테르 또는 에스테르가 적합하다. 적합한 C3-5알킬렌 트리올 에테르 또는 에스테르로는 혼합 에테르 또는 에스테르, 즉 다른 에테르 또는 에스테르 성분, 예컨대 다른 모노올, 디올, 폴리올과 C3-5알킬렌 트리올 에스테르의 트랜스에스테르화 생성물을 포함하는 성분이 있다.
특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 혼합 C3-5알킬렌 트리올/폴리-(C2-4알킬렌) 글리콜 지방산 에스테르, 구체적으로 혼합 글리세롤/폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르가 있다. 특히 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르로는 글리세라이드, 예컨대 트리글리세라이드와 폴리-(C2-4알킬렌) 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 경우에 따라 글리세롤을 트랜스에스테르화시켜 얻을 수 있는 생성물이 있다.
이러한 트랜스에스테르화 생성물은 일반적으로 글리세라이드, 예컨대 트리글리세라이드를 폴리-(C2-4-알킬렌)글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 경우에 따라 글리세롤의 존재하에 가알코올분해반응시켜 얻는다(즉, 가폴리알킬렌 글리콜분해반응/가글리세롤분해반응을 통해 글리세라이드에서 폴리알킬렌 글리콜/글리세롤 성분으로 트랜스에스테르화시킴).
일반적으로, 이러한 반응은 불활성 대기하에 제시된 성분(글리세라이드, 폴리알킬렌 글리콜 및 경우에 따라 글리세롤)을 지속적으로 교반하면서 승온하에 반응시켜 실시한다. 바람직한 글리세라이드는 천연유 및 수소첨가유, 구체적으로 식물유를 비롯한 지방산 트리글리세라이드, 예컨대 (C10-22지방산) 트리글리세라이드이다. 적합한 식물유로는, 예컨대 올리브유, 아몬드유, 땅콩유, 코코넛유, 팜유, 대두유 및 밀배아유 및 구체적으로 (C12-18지방산)에스테르 잔기가 풍부한 천연유 또는 수소첨가유가 있다.
바람직한 폴리알킬렌 글리콜 물질은 폴리에틸렌 글리콜, 구체적으로 분자량이 약 500 내지 약 4000, 예컨대 약 1000 내지 약 2000인 폴리에틸렌 글리콜이다.
따라서, 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 소량의 유리 C3-5알킬렌 트리올 및 유리 폴리(C2-5알킬렌)글리콜과 함께 C3-5알킬렌 트리올 에스테르, 예컨대 다양한 상대적 함량의 모노에스테르, 디에스테르 및 트리에스테르, 및 폴리(C2-4알킬렌) 글리콜 모노에스테르 및 디에스테르의 혼합물을 포함한다. 전술한 바와 같이, 바람직한 알킬렌 트리올 부는 글리세릴, 바람직한 폴리알킬렌 글리콜 부는 폴리에틸렌 글리콜, 구체적으로 분자량이 약 500 내지 약 4000인 폴리에틸렌 글리콜, 바람직한 지방산 부는 C10-22지방산 에스테르 잔기, 구체적으로 포화 C10-22지방산 에스테르 잔기이다.
따라서, 특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 다음과 같은 것으로 정의되는 것일 수 있다. 천연 또는 수소첨가된 식물유와 폴리에틸렌 글리콜, 경우에 따라 글리세롤의 트랜스에스테르화 생성물; 또는 글리세릴 모노-, 디- 및 트리-C10-22지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및 디-C10-22지방산 에스테르(경우에 따라 예컨대 소량의 유리 글리세롤 및 유리 폴리에틸렌 글리콜과 함께)를 포함하거나 이들로 구성되는 조성물.
상기 정의와 관련된 바람직한 식물유, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 부 및 지방산부는 전술한 바와 같은 것이다. 본 발명에 사용되는 특히 적합한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 상표명 Gelucire(등록상표명)(예,Gattefosse 제품)으로 판매되는 시판품으로 공지된 것이다. 구체적인 제품으로는 다음과 같은 것이 있다.
a) Gelucire(등록상표명) 33/01, 용융점 약 33 내지 38 ℃, 사포닌가 약 240/260;
b) Gelucire(등록상표명) 35/10, 용융점 약 29 내지 34 ℃, 사포닌가 약 120-140;
c) Gelucire(등록상표명) 37/02, 용융점 약 34 내지 40 ℃, 사포닌가 약 200-220;
d) Gelucire(등록상표명) 42/12, 용융점 약 41 내지 46 ℃, 사포닌가 약 95-115;
e) Gelucire(등록상표명) 44/14, 용융점 약 42 내지 46 ℃, 사포닌가 약 75-95;
f) Gelucire(등록상표명) 46/07, 용융점 약 47 내지 52 ℃, 사포닌가 약 125-145;
g) Gelucire(등록상표명) 48/09, 용융점 약 47 내지 52 ℃, 사포닌가 약 105-125;
h) Gelucire(등록상표명) 50/02, 용융점 약 48 내지 52 ℃, 사포닌가 약 180-200;
i) Gelucire(등록상표명) 50/13, 용융점 약 46 내지 41 ℃, 사포닌가 약 65-85;
j) Gelucire(등록상표명) 53/10, 용융점 약 48 내지 53 ℃, 사포닌가 약 95-115;
k) Gelucire(등록상표명) 62/05, 용융점 약 60 내지 65 ℃, 사포닌가 약 70-90.
상기 제품 (a) 내지 (j)는 모두 산가가 최대 2이다. 제품(k)는 산가가 최대 5이다. 제품(b), (c) 및 (f) 내지 (j)는 모두 요오드가가 최대 3이다. 제품(a)는 요오드가가 최대 8이다. 제품(d) 및 (e)는 요오드가가 최대 5 또는 2이다. 제품(k)는 요오드가가 최대 10이다.
일반적으로, 요오드가가 최대 2인 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르가 바람직하다. 자명한 것으로, 전술한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르의 혼합물 역시 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
Gelucire(등록상표명) 제품은 양친매성이 있는 불활성 반고체 왁스 물질이다. 이들은 용융점과 HLB가를 통해 확인된다. 대부분의 Gelucire(등록상표명) 등급은 천연의 수소첨가된 식물유를 폴리에틸렌 글리콜로 가폴리글리콜화하여 얻을 수 있는 포화 폴리글리콜화 글리세라이드이다. 이것은 폴리에틸렌 글리콜의 모노지방산 에스테르 및 디지방산 에스테르와 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드의 혼합물로 구성된다. 특히 적합한 것은, 공칭 용융점이 44 ℃이고, HLB가 14인 Gelucire(등록상표명) 44/14이다. 이것은 폴리에틸렌 글리콜 1500과 수소첨가된 팜핵 및/또는 수소첨가된 팜유의 반응으로부터 유도되는 것이다. 이것은 약 20%의 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드, 72%의 폴리에틸렌 글리콜 1500의 모노지방산 에스테르 및 디지방산 에스테르 및 8%의 유리 폴리에틸렌 글리콜 1500으로 구성된다. Gelucire(등록상표명) 44/14의 지방산 분포는 다음과 같다: C84 내지 10개, C103 내지 9개, C1240 내지 50개, C1414개 내지 24개, C164 내지 14개, C185 내지 15개. Gelucire(등록상표명) 44/14는 다음과 같은 성질을 나타내는 것이다: 산가 최대 2, 요오드가 최대 2, 사포닌가 79 내지 93, 히드록실가 36 내지 56, 과산화물가 최대 6, 알칼리성 불순물 최대 80, 수분 함량 최대 0.50, 유리 글리세롤 함량 최대 3, 모노글리세라이드 함량 3.0 내지 8.0(H.Fiedler, 인용 문헌, vol 1, page 676, 제조자 정보)이다.
전술한 그룹 중에서 선택되는 약학적 허용성 성분 모두 본 발명의 조성물에 사용될 수 있지만, 특정 성분이 바람직하다. 그 예로는, 트리에틸 구연산염, 아세틸 트리에틸 구연산염, N-메틸피롤리돈, 글리세롤 트리아세트산염, 벤질 알코올, Cetiol(등록상표명) HE, 올레산 또는 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르, 예컨대 폴리글리콜화된 글리세라이드가 있다. 보다 바람직한 것은 트리에틸 구연산염, 아세틸 트리에틸 구연산염, N-메틸피롤리돈, 벤질 알코올, Cetiol(등록상표명) HE 또는 올레산이다.
따라서, 본 발명은 일 양태로, 제2 성분이 다음과 같은 성분으로 구성된 군 중에서 선택되는 본 발명에 기재된 조성물을 제공한다.
(i) 트리에틸 구연산염 또는 아세틸 트리에틸 구연산염,
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 C6내지 C10지방산 에스테르,
(iii) 지방산 및 알코올,
(iv) N-메틸 피롤리돈,
(v) 글리세롤 트리아세테이트,
(vi) 벤질 알코올 및
(vii) 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르.
일 양태로, 본 발명은 제2 성분이 트리에틸 구연산염 또는 N-메틸피롤리돈인 본 발명에 기재된 조성물을 제공한다.
제2 성분은 친수성인 보조 성분, 예컨대 Transcutol(화학식 C2H5-[O-(CH2)2]2-OH), 글리코푸롤(테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르로도 알려져 있음) 및 1,2-프로필렌 글리콜 중에서 선택되는 것을 더 포함할 수 있다. 제2 성분은 친수성 보조 성분, 예컨대 에탄올과 같은 저급 알칸올을 더 포함할 수 있다. 이러한 보조 성분은 일반적으로 제2 성분의 다른 성분을 부분적으로 대신하여 제공될 수 있다. 조성물 중에 에탄올의 사용이 필수적인 것은 아니지만, 조성물이 연질 젤라틴의 캡슐화 형태로 제조되어야 할 때는 특히 바람직한 것으로 확인되었다. 그 이유는 보관성이 향상되어, 구체적으로 캡슐화 절차 이후 활성 제제가 침전할 가능성이 감소되기 때문이다. 즉, 보존 수명 안정성은 제2 성분의 부가 성분으로서 에탄올 또는 기타 다른 보조성분을 이용함으로써 증가될 수 있다. 또 다른 양태로, 에탄올은 제2 성분의 0 내지 60 중량%, 바람직하게는 20 내지 약 55 중량%, 보다 바람직하게는 약 40 내지 50 중량%로 포함될 수 있다. 소량의 액체 폴리에틸렌 글리콜 역시 제2 성분 중에 포함될 수 있다.
GB 2 222 720A는 본 발명에 사용하기에 적합한 다양한 친유성 성분에 대하여 개시하고 있다. 친유성 성분의 일반적인 예는 다음과 같다.
(i) 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 예컨대 C6내지 C12, 예로써 Miglyol(등록상표명) 812 및/또는
(ii) 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드의 혼합물, 예컨대 C6내지 C20, 특히 C16내지 C18, 예로써 Maisine(등록상표명) 및/또는
(iii) 트랜스에스테르화된 에톡실화 식물유, 예컨대 Labrafil(등록상표명), 및/또는
(iv) 프로필렌 글리콜 모노 지방산 에스테르, 예컨대 C14내지 C18, 예로써 프로필렌 글리콜 히드록시스테아레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 리신올레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트 및/또는
(v) 프로필렌 글리콜 디 지방산 에스테르, 예컨대 C6내지 C20, 특히 C8내지 C12, 예로써 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 예컨대 Miglyol(등록상표명) 840, 또는 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 및/또는
(vi) 지방산 및 1차 알코올의 에스테르화 화합물, 예컨대 C8내지 C20지방산 및 C2내지 C3알코올, 구체적으로 에틸 리놀레이트, 및/또는
(vii) 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드, 예컨대 주성분으로서 C18지방산의 모노글리세라이드, 예컨대 GMOrphic(등록상표명)-80 또는 Tegin(등록상표명) O와 모노글리세라이드 및 디글리세라이드의 혼합물.
바람직한 친유성 성분은 중쇄(中鎖) 지방산 트리글리세라이드, 혼합된 모노-, 디-, 트리-글리세라이드 및 트랜스에스테르화된 에톡실화 식물유이다.
따라서, 일 양태로 본 발명은 친유성 성분이 (i) 중쇄 지방산 트리글리세라이드, (ii) 혼합된 모노-, 디-, 트리-글리세라이드, 및 (iii) 트랜스에스테르화된 에톡실화 식물유로 구성된 군 중에서 선택되는 것인, 본 발명에 기재된 조성물을 제공한다.
또 다른 양태로, 친유성 성분은 중쇄 트리글리세라이드 및/또는 모노글리세라이드와 디글리세라이드 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
친유성 성분 중의 중쇄 지방산 트리글리세라이드로서, 탄소 원자수가 6 내지 12개, 예컨대 8 내지 10개인 포화 지방산의 트리글리세라이드를 사용할 수 있다. 적합한 중쇄 지방산 트리글리세라이드는 상표명 Acomed(등록상표명), Myritol(등록상표명), Captex(등록상표명), Neobee(등록상표명)M 5 F, Miglyol(등록상표명) 810, Miglyol(등록상표명) 812, Miglyol(등록상표명) 818, Mazol(등록상표명), Sefsol(등록상표명)860, Sefsol(등록상표명)870하에 시판되는 것이다. 특히 Miglyol(등록상표명) 812가 가장 바람직하다. Miglyol(등록상표명) 812는 카프릴산-카프르산 트리글리세라이드를 포함하고, 분자량이 약 520 달톤인 분별된 코코넛유이다. 지방산 조성은 C6최대 약 3%, C8약 50 내지 65%, C10약 30 내지 45%, C12최대 5%; 산가 약 0.1; 사포닌가 약 330 내지 345; 요오드가 최대 1이다. Miglyol(등록상표명) 812는 콘데아의 시판품이다. Neobee(등록상표명) M 5F는 코코넛유에서 얻어지는 분별된 카프릴산-카프르산 트리글리세라이드로서, 산가 최대 0.2; 사포닌가 약 335 내지 360; 요오드가 최대 0.5; 수분 함량 최대 0.15%, D.200.930 내지 0.960, nD 201.448-1.451(제조자 정보)이다. Neobee(등록상표명) M5F는 스테판 유럽에서 구입한 것이다.
이러한 트리글리세라이드에 대해서는 본 발명에 참고 통합되는 문헌[Fiedler, H.P., 인용문헌]에 개시되어 있다.
또 다른 양태로, 모노글리세라이드는 친유성 성분의 총 중량을 기준으로 하여 약 25 내지 약 50%를 구성하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 약 30 내지 약 40%(예를 들어 35 내지 40%)의 모노글리세라이드가 존재하는 것이 좋다.
또 다른 양태로, 디글리세라이드는 친유성 성분의 총 중량을 기준으로 하여 약 30 내지 약 60%를 구성하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 약 40 내지 약 55%(예를 들어, 48 내지 50%)의 디글리세라이드가 존재하는 것이 좋다.
또 다른 양태로, 트리글리세라이드는 친유성 성분의 총 중량을 기준으로 하여 5% 이상 내지 약 25% 이하의 양으로 포함되는 것이 적합하다. 보다 바람직하게는 약 7.5 내지 약 20%(예를 들어 약 9 내지 12%)의 트리글리세라이드가 존재하는 것이 것이 좋다.
적합한 혼합된 모노-, 디-, 트리-글리세라이드는 가테포세에서 상표명 Maisine(등록상표명)으로 시판하는 공지된 것이다. 이것은 옥수수유와 글리세롤의 트랜스에스테르화 생성물이다. 이러한 생성물은 주로 리놀레산과 올레산의 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드와 함께 소량의 팔미트산 및 스테아르산의 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드를 포함한다(옥수수유 자체는 약 56 중량%의 리놀레산, 30%의 올레산, 약 10%의 팔미트산 및 약 3%의 스테아르산 구성성분을 포함한다). 물리적 특성은 다음과 같다. 유리 글리세롤 최대 10%, 모노글리세라이드 약 40%, 디글리세라이드 약 40%, 트리글리세라이드 약 10%, 유리 올레산 함량 약 1%. 또 다른 물리적 특성으로서, 산가는 최대 2, 요오드가 85 내지 105, 사포닌가 150 내지 175, 무기산 함량 0 이다. Maisine(등록상표명)의 지방산 함량은 일반적으로 팔미트산 약 11%, 스테아르산 약 2.5%, 올레산 약 29%, 리놀레산 약 56%, 기타 약 1.5%이다(H.Fiedler, 인용 문헌, vol2, page 958; 제조자 정보).
또 다른 대안 양태로, 친유성 성분은 예컨대 바람직하게는 식물유 또는 어유와 같은 불포화 성분과 함께 약학적 허용성 오일을 포함하는 것이다.
친유성 성분은 각종 천연 식물유(예컨대, 옥수수유, 핵유, 아몬드유, 분쇄땅콩유, 올리브유, 대두유, 해바라기유, 홍화유 및 팜유 또는 이의 혼합물)와 평균 분자량이 200 내지 800인 폴리에틸렌 글리콜을 적합한 촉매의 존재하에 반응시켜 얻어지는 것과 같은 적합한 트랜스에스테르화된 에톡실화 식물유를 포함할 수 있다. 이 방법은 공지된 것으로, 예컨대 미국 특허 3,288,824호에 개시되어 있다. 트랜스에스테르화된 에톡실화 옥수수유가 특히 바람직하다.
트랜스에스테르화된 에톡실화 식물유는 공지된 것으로, 상표명 Labrafil(등록상표명)로 시판되는 것이다(H.Fiedler, 인용문헌, vol2, page 880). 예를 들어, Labrafil(등록상표명) M 2125 CS(옥수수유에서 얻어지고, 산가가 약 2 이하, 사포닌가 155 내지 175, HLB가가 3 내지 4, 요오드가가 90 내지 110인 것) 및 Labrafil(등록상표명) M 1944 CS(핵유로부터 얻어지고 산가가 약 2, 사포닌가가 145 내지 175, 요오드가가 60 내지 90인 것)가 있다. Labrafil(등록상표명) M 2130 CS(C12-18글리세라이드와 폴리에틸렌 글리콜의 트랜스에스테르화 생성물이고, 용융점이 약 35 내지 40 ℃이며, 산가가 약 2 이하, 사포닌가가 185 내지 200, 요오드가가 약 3 이하인 것)를 사용할 수도 있다. 바람직한 트랜스에스테르화된 에톡실화 식물유는 Labrafil(등록상표명) M 2125 CS(프랑스 상프리스트 세덱스에 소재하는 가테포세 제품)이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 또 다른 친유성 성분으로는 예컨대 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르 및 디지방산 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트(예컨대, 콘데아에서 상표명 Miglyol(등록상표명) 840으로 시판되는 것; H.Fiedler, 인용 문헌, vol2, page 1008) 또는 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 히드록시스테아레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트 등(Fiedler, 인용 문헌, 2, p.1277 ff)이 있다.
또 다른 친유성 성분으로서 지방산과 1차 알코올의 에스테르화 화합물도 사용할 수 있다. 그 예로는, 탄소 원자수가 8 내지 20개인 지방산과 탄소 원자수가 2 내지 3개인 1차 알코올의 에스테르화 화합물, 예컨대 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀레이트, 에틸 올레이트 등이 있고, 특히 리놀레산과 에탄올의 에스테르화 화합물이 바람직하다.
또 다른 양태로, 친유성 성분으로 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드를 사용할 수 있다. 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드는, 예컨대 모노글리세라이드 함량이 예컨대 40% 이상인 지방산의 글리세롤 모노에스테르와 디에스테르의 혼합물이다. 모노글리세라이드와 디글리세라이드는 주성분으로서 C18 지방산의 모노글리세라이드를 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 화합물로는 상표명 GMO(등록상표명)AV1(크로다 컴패니), ATMOS(등록상표명) 300(ICI 컴패니), GMOrphic(등록상표명)-80(이스트만 컴패니), Tegin(등록상표명)O(골드슈미트 컴패니) 등으로 시판되는 것이 있다. 예컨대, GMOrphic(등록상표명)-80(글리세릴 모노올레이트)은 다음과 같은 특성을 나타낸다: 모노글리세라이드 함량 최소 94%, C18:1 함량 최소 75%, 과산화물가 최대 2.5, C18:2+C18:3 최대 15%, C16:0+C18:0+C20:O 최대 10%, 수분 함량 최대 2%, 산가 최대 3, 요오드가 65 내지 75, 사포닌가 155 내지 165, 유리 글리세린 최대 1%, 히드록실가 300 내지 330(제조자 정보). Tegin(등록상표명)O(글리세릴 올레이트)는 다음과 같은 성질을 나타낸다. 모노글리세라이드 함량 55 내지 65%, 과산화물가 최대 10, 수분 함량 최대 1%, 산가 최대 2, 요오드가 70 내지 76, 사포닌가 158 내지 175, 유리 글리세롤 최대 2%(제조자 정보).
일반적으로, 모노/디글리세라이드는 예컨대 조성물, 담체 매질 또는 친유성 성분의 5 내지 10 중량%의 농도로 존재한다.
또 다른 양태로, 본 발명의 조성물 중에는 상기 친유성 성분 중 어느 하나, 예컨대 오일을 단독물이나 조합물로서 친유성 성분으로 사용할 수 있다. 중쇄 트리글리세라이드 중 임의 성분 및 모노글리세라이드와 디글리세라이드의 혼합물을 친유성 성분으로 사용하는 경우, 이들은 중량을 기준으로 하여 1:0.1 내지 1, 바람직하게는 1:0.1 내지 0.5의 혼합비로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에서, 또 다른 대안예로서, 친유성 성분 대 사이클로스포린의 성분비는 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 1 내지 10:1 및 보다 바람직하게는 2 내지 6:1이 좋다.
본 발명에 사용하기에 적합한 계면활성제의 예는 다음과 같다.
i) 천연 또는 수소첨가된 피마자유와 산화에틸렌의 반응 생성물. 이것은 천연 또는 수소첨가된 피마자유를 산화에틸렌과 약 1:35 내지 약 1:60의 몰비로 반응시키고, 경우에 따라 생성물로부터 폴리에틸렌 글리콜 성분을 제거하여 얻을 수 있다. 이러한 계면활성제는 다양한 것이 시판되고 있다. 상표명 Cremophor(등록상표명) 하에 시판되는 폴리에틸렌글리콜 수소첨가된 피마자유가 특히 적합하다. 특히 적합한 것은, 사포닌가가 약 50 내지 60이고, 산가가 약 1 이하이며, 수분 함량(피셔법)이 약 2% 이하이고, nD 60이 약 1.453 내지 1.457이며, HLB가 약 14 내지 16인 Cremophor(등록상표명) RH 40; 사포닌가 약 40 내지 50, 산가 약 1 이하, 요오드가 약 1 이하, 수분 함량(피셔법)이 약 4.5 내지 5.5%, nD 60이 약 1.453 내지 1.457, HLB가 약 15 내지 17인 Cremophor(등록상표명) RH60 이다. 이러한 부류의 특히 바람직한 생성물은 Cremophor(등록상표명) RH40 이다. 또한, 분자량(증기 삼투압법) 약 1630, 사포닌가 약 65 내지 70, 산가 약 2, 요오드가 약 28 내지 32, nD 25약 1.471인 상표명 Cremophor(등록상표명) EL로 시판되는 폴리에틸렌글리콜 피마자유가 적합하다.
또한 사용될 수 있는 유사 또는 동일 제품으로는 상표명 Nikkol(등록상표명)(예, Nikkol(등록상표명) HCO-40 및 HCO-60), Mapeg(등록상표명)(예, Mapeg(등록상표명) CO-40h), Incrocas(등록상표명)(예, Incrocas(등록상표명) 40), Tagat(등록상표명)(예컨대, 폴리옥시에틸렌-글리세롤-지방산 에스테르, 예컨대 Tagat(등록상표명) RH40; 및 Tagat(등록상표명) TO, HLB가가 11.3인 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레이트; Tagat(등록상표명) RH40이 바람직함) 및 Simulsol OL-50(사포닌가가 약 55 내지 65이고, 산가가 최대 2, 요오드가가 25 내지 35, 수분 함량이 최대 8%이며, HLB가가 약 13인 PEG-40 피마자유, Seppic 제품) 하에 시판되는 것이 있다. 이들 계면활성제는 Fiedler(인용 문헌)에 상세히 설명되어 있다.
ii) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 예컨대 다음과 같은 Tween(등록상표명) 제품을 비롯하여 상표명 Tween(등록상표명) 하에 시판되는 공지의 모든 종류의 모노라우릴 및 트리라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르가 있다.
20[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트],
21[폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노라우레이트],
40[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트],
60[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트],
65[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리스테아레이트],
80[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레이트],
81[폴리옥시에틸렌(5)소르비탄모노올레이트],
85[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올레이트].
특히 바람직한 제품은 Tween(등록상표명) 40 및 Tween(등록상표명) 80이다.
iii) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예컨대 상표명 Myrj(등록상표명)하에 시판되는 공지된 종류의 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르(Fiedler, 인용 문헌, 2, p.1042). 이러한 부류의 특히 바람직한 제품은 D25가 약 1.1, 용융점이 약 40 내지 44 ℃이며, HLB가가 약 16.9이고, 산가가 약 0 내지 1이고, 사포닌가가 약 25 내지 35인 Myrj(등록상표명) 52이다.
iv) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체, 폴록사머, 예컨대 Pluronic(등록상표명), Emkalyx(등록상표명)으로 시판되는 공지된 종류(Fiedler, 인용 문헌, 2, p.1203). 이러한 부류의 특히 바람직한 제품은 용융점이 약 52 ℃이고 분자량이 약 6800 내지 8975인 Pluronic(등록상표명) F68(폴록사머 188)이다. 이러한 부류의 또 다른 바람직한 제품은 Synperonic(등록상표명) P EL44(폴록사머 124)이다.
v) 상표명 Aerosol OT(등록상표명)(아메리칸 시안아미드 컴패니 제품)하에 시판되는 공지의 디옥틸소듐설포숙시네이트(Fiedler, 인용 문헌, 1, p.118) 또는 디-[2-에틸헥실]-숙시네이트(Fiedler, 인용 문헌, 1, p. 487).
vi) 인지질, 구체적으로 레시틴(Fiedler, 인용 문헌, 2, p.910, 1184). 적합한 레시틴으로는 구체적으로 대두유 레시틴이 있다.
vii) 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 ICI에서 상표명 Span(등록상표명)으로 시판되고 공지된 소르비탄 모노 C12-18지방산 에스테르, 또는 소르비탄 트리 C12-18지방산 에스테르. 이 부류에 속하는 특히 바람직한 제품은 예컨대 Span(등록상표명) 20(소르비탄 모노라우레이트) 또는 Span(등록상표명) 80(소르비탄 모노올레이트)이다[Fiedler, 인용 문헌 2, p.1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 인용 문헌 page 473].
viii) 포화 C10내지 C22, 예컨대 C18치환된, 예컨대 히드록시 지방산의 폴리옥시에틸렌 모노 에스테르; 예컨대 12 히드록시 스테아르산 PEG 에스테르, 예컨대 분자량 약 600 내지 900, 특히 660 달톤인 PEG의 12 히드록시 스테아르산 PEG 에스테르, 예컨대 독일 루드빅샤펜에 소재하는 바스프 제품인 Solutol(등록상표명) HS 15.
ix) 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예컨대 C12내지 C18알코올의 폴리옥시에틸렌 글리콜 에테르, 구체적으로 폴리옥실 2-, 10- 또는 20-세틸 에테르 또는 폴리옥실 4- 또는 23-라우릴 에테르, 또는 폴리옥실 2-, 10- 또는 20-올레일 에테르, 또는 폴리옥실 2-, 10-, 20- 또는 100-스테아릴 에테르(상표명 Brij(등록상표명)으로 ICI에서 판매하는 시판품 등의 공지물). 특히 바람직한 제품으로는, 예컨대 Brij(등록상표명) 35(폴리옥실 23 라우릴 에테르) 또는 Brij(등록상표명) 98(폴리옥실 20 올레일 에테르)이 있다(Fiedler, 인용문헌, 1, pp. 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 인용 문헌, page 367).
또한, 사용될 수 있는 유사 제품은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-알킬 에테르, 예컨대 C12내지 C18알코올의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 에테르, 예를 들어 상표명 Nikkol PBC(등록상표명) 34[예, 니코 케미칼스 컴패니 제품]하에 시판되고 공지된 폴리옥시에틸렌-20-폴리옥시프로필렌-4-세틸에테르 (Fiedler, 인용 문헌, vol 2, pp.1239)가 있다.
x) 수용해성 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙신산 에스테르(TPGS), 예컨대 중합 수가 약 1000인 TPGS, 예를 들어 미국 텍사스주 킹스포트에 소재하는 이스트만 파인 케미칼스 제품이 있다.
xi) 글리세롤 단위가 예컨대 2 내지 20개, 특히 10개인 폴리글리세롤 지방산 에스테르. 이 지방산 성분은 탄소 길이가 예컨대 C8내지 C18의 포화 및 불포화 지방산 모두 포함할 수 있다. 특히 적합한 것으로는, 예컨대 상표명 Decaglyn(등록상표명) 1-L 또는 Decaglyn(등록상표명) 1-M(각각 니코 케미칼스 컴패니 제품)하에 시판되고 공지된 데카글리세릴모노라우레이트 또는 데카글리세릴모노미리스테이트가 있다(Fiedler, 인용 문헌, vol 2, pp. 1228).
xii) 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 지방산 에스테르. 이 지방산 에스테르는 모노 및/또는 디 및/또는 트리 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 이 지방산 성분은 탄소 길이가 예컨대 C12내지 C18인 포화 및 불포화 지방산을 모두 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 [CH2-CH2-O] 단위가 10 내지 40개, 예컨대 15개 또는 30개인 것이다. 특히 적합한 것은, 예컨대 상표명 TGMS(등록상표명)-15 또는 TGMO(등록상표명)-15로 각각 시판(예컨대 니코 케미칼스 컴패니 제품)되는 폴리에틸렌 글리콜(15) 글리세릴 모노스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜(15) 글리세릴 모노올레이트이다. 또한, 예컨대 상표명 Tagat(등록상표명) O(예컨대, 골드슈미트 제품)로 시판되는 폴리에틸렌 글리콜(30) 글리세릴 모노올레이트도 적합하다(H.Fiedler, 인용 문헌, vol. 2, p.1502-1503).
xiii) 스테롤 및 이것의 유도체, 예컨대 콜레스테롤과 이것의 유도체, 특히 피토스테롤, 예컨대 시토스테롤, 캄페스테롤 또는 스티그마스테롤, 및 이것의 산화에틸렌 첨가생성물, 예컨대 대두 스테롤 및 이의 유도체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 스테롤, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 피토스테롤 또는 폴리에틸렌 글리콜 대두 스테롤을 포함하는 제품. 폴리에틸렌 글리콜은 [CH2-CH2-O] 단위를 10 내지 40개, 예컨대 25개 또는 30개 보유할 수 있다. 특히 적합한 것은, 상품명 Nikkol BPS(등록상표명)-30(예컨대 니코 케미칼스 컴패니 제품) 하에 시판되는 폴리에틸렌 글리콜(30) 피토스테롤이다. 또 다른 예로서, 상표명 Generol(등록상표명) 122 E 25(예컨대, Henkel 제품)로 시판되는 폴리에틸렌 글리콜(25) 대두 스테롤도 적합하다(H.Fiedler, 인용 문헌, vol. 1, p.680).
계면활성제는 그 제조시 포함되는 미반응 출발 생성물 또는 부산물을 함유하는 복합 혼합물일 수 있고, 예컨대 폴리옥시에틸화에 의해 제조된 계면활성제는 또 다른 부산물, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
친수성-친유성가(HLB가)가 8 내지 17인 계면활성제가 바람직하다. HLB가는 평균 HLB가가 바람직하다.
선택되는 계면활성제는, 바람직하게는 친수성-친유성가(HLB)가 10이상인 것이 바람직하고, 예컨대 Cremophor가 있다.
일 양태로, 본 발명은 계면활성제가 (i) 천연 또는 수소첨가된 식물유 및 산화에틸렌의 반응 생성물, 및 (ii) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로 구성된 군 중에서 선택되는 본 발명에 기재된 조성물을 제공한다.
제2 성분, 친유성 성분 및 계면활성제의 상대적 비는 표준 3방향 플롯에서 "마이크로에멀젼" 영역에 속하는 것이 바람직하다. 이와 같이 하여 얻어진 조성물은 물에 첨가시 평균 입도가 <200 nm인 마이크로에멀젼을 제공할 수 있는 고안정성의 마이크로에멀젼 예비농축물이다.
표준 3방향 플롯, 예컨대 상 다이아그램은 예컨대 GB 특허 공개 번호 2 222 770 또는 WO 96/13273에 기재된 바와 같은 통상의 방법으로 작도할 수 있다.
또 다른 양태로, 본 발명은 다음과 같은 성분을 포함하는 사이클로스포린 또는 마크롤라이드 제제에 관한 것으로서,
1) 활성 성분으로서 사이클로스포린 또는 마크롤라이드;
2) 전술한 바와 같은 제2 성분;
3) 오일 성분으로서 지방산 모노글리세라이드, 중쇄 지방산 트리글리세라이드 및 지방산과 1차 알코올의 에스테르화 화합물로 구성된 군 중에서 선택되는 1 성분 또는 2 이상의 성분의 혼합물 및
4) HLB(친수성 친유성 가)가가 8 내지 17인 계면활성제를,
예컨대 가소제로서 프로필렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 젤라틴 외피 중에 포함한다.
또 다른 양태로, 본 발명은
1) 활성 성분으로서 사이클로스포린 또는 마크롤라이드 및 2) 전술한 바와 같은 제2 성분을 함유하는 조성물을 포함하는 사이클로스포린 또는 마크롤라이드 제제를 제공한다.
제2 성분으로서 전술한 군 중에서 선택되는 임의의 약학적 허용성 성분을 상기 조성물에 사용할 수는 있지만, 특정 성분이 바람직하다. 그 예로는, Sunfat(등록상표명) GDC-N, Lauroglycol(등록상표명)90, 올레일 알코올, 올레산, 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르, 예컨대 폴리글리콜화 글리세라이드가 있다.
따라서, 또 다른 양태로 본 발명은
1) 활성 성분으로서 사이클로스포린 또는 마크롤라이드 및 2) (i) 글리세릴 디 C6내지 C16지방산 에스테르, (ii) 프로필렌 글리콜 모노 C6내지 C12지방산 에스테르, (iii) 지방산 및 알코올, 및 (iv) 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르로구성된 군 중에서 선택되는 제2 성분을 함유하는 조성물을 포함하는 사이클로스포린 또는 마크롤라이드 제제를 제공한다.
본 발명의 조성물이기도 한 이러한 조성물은 경우에 따라 본 명세서에 기재된 기타 다른 성분을, 필요한 경우 본 명세서에 기재된 양으로 더 포함할 수 있다.
이 조성물은 프로필렌 탄산염을 제2 성분으로 대체하는 것을 제외하고는 본 명세서에 참고 통합되는 WO 97/36610(PCT/KR/98)에 개시된 바와 같은 방법에 따라 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
필요한 경우, 비등점이 높고, 비휘발성이며 사이클로스포린용 용매인 폴리에틸렌 글리콜도 포함될 수 있다. 본 발명에 기재된 조성물에 있어서, 액화될 수 있는 임의의 폴리에틸렌 글리콜을 사용할 수 있지만, 분자량이 200 내지 600인 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 특히 PEG 200이 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 또 다른 양태로 본 발명의 구성 성분으로서 폴리에틸렌 글리콜과 제2 성분의 혼합물이 사용될 수 있다. 그 혼합 비율은 중량을 기준으로 하여 일반적으로 1:0.1 내지 5, 바람직하게는 1:0.1 내지 3, 가장 바람직하게는 1:0.2 내지 2인 것이 좋다.
본 발명의 조성물에 있어서, 또 다른 양태로, 제2 성분은 사이클로스포린 1 중량부 당, 0.1 내지 10 중량부, 보다 바람직하게는 0.5 내지 8 중량부, 가장 바람직하게는 1 내지 5 중량부의 비율로 사용될 수 있다.
본 발명에 기재된 에멀젼, 예컨대 마이크로에멀젼 예비농축물 중에 사용될 수 있는 제3 성분은 친유성, 예컨대 오일 성분이다. 본 발명에 기재된 친유성, 예컨대 오일 성분으로는 지방산과 1차 알코올의 에스테르화 화합물, 중쇄 지방산 트리글리세라이드(존재하는 경우) 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 군 중에서 선택되는 1 성분 또는 2 이상의 성분의 혼합물이 사용될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 지방산과 1차 알코올의 에스테르화 화합물로는 탄소 원자수가 8 내지 20개인 지방산과 탄소 원자수가 2 내지 3개인 1차 알코올의 에스테르화 화합물, 예컨대 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀레이트, 에틸 올레이트 등이 있고, 특히 리놀레산과 에탄올의 에스테르화 화합물이 특히 바람직하다. 또한, 중쇄 지방산 트리글리세라이드(존재하는 경우)로서, 탄소 원자수가 8 내지 10개인 포화 지방산의 트리글리세라이드를 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드와 함께 사용할 수 있으며, 특히 포화 지방산의 식물유 트리글리세라이드가 사용하기에 가장 바람직하다. 본 발명에 친유성, 예컨대 오일 성분으로서 사용할 수 있는 지방산 모노글리세라이드로는 탄소 원자수가 18 내지 20인 지방산의 모노글리세라이드, 특히 올레산의 모노글리세라이드가 있다.
본 발명에 기재된 마이크로에멀젼 예비농축물에 있어서, 친유성, 예컨대 오일 성분은 사이클로스포린 1 중량부를 기준으로 하여 1 내지 10 중량부, 바람직하게는 2 내지 6 중량부의 비율로 사용될 수 있다.
또 다른 대안 양태로서, 지방산 모노글리세라이드와 지방산 에스테르를 친유성, 예컨대 오일 성분으로서, 예컨대 1:1 내지 1:2, 예를 들어 1:1 내지 1:1.2의 비율로 제공하는 것이 바람직하다.
다른 대안 양태로서, 경우에 따라 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드를,에틸 리놀레이트에 대한 비율로서 1:0.05 내지 1, 예컨대 1:0.1 내지 0.2의 비율로 포함하기도 한다.
본 발명에 기재된 친유성 성분, 예컨대 오일 성분으로 사용되는 오일 혼합물에서, 지방산 모노글리세라이드:지방산과 1차 알코올의 에스테르화 화합물:중쇄 지방산 트리글리세라이드(존재하는 경우)의 혼합비는 중량을 기준으로 하여 일반적으로 1:0.1 내지 5:0.1 내지 10의 범위, 바람직하게는 1:0.1 내지 3.0:0.1 내지 3.0의 범위일 수 있다.
본 발명에 기재된 조성물에 사용할 수 있는 제4 성분은 계면활성제이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 계면활성제로는 사이클로스포린 함유 친유성 성분, 예컨대 오일 성분을 포함하는 조성물의 친유성 부 및 수중에 제2 성분과 보조계면활성제를 포함하는 부를 안정하게 유화시켜 안정한 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는, HLB가(친수성 친유성 가)가 8 내지 17인 임의의 약학적 허용성 계면활성제를 포함한다. 본 발명에 기재된 바람직한 계면활성제의 예로는 천연 또는 수소첨가된 식물유의 폴리옥시에틸렌 제품, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르 등을 포함하며, 예컨대 Nikkol(등록상표명) HCO-50, Nikkol(등록상표명) HCO-40, Nikkol(등록상표명) HCO-60, Tween(등록상표명)20, Tween(등록상표명)21, Tween(등록상표명)40, Tween(등록상표명)60, Tween(등록상표명)80, Tween(등록상표명)81 등이 있다. 예를 들어, 상표명 Nikkol(등록상표명) HCO-50 또는 Nikkol(등록상표명) HCO-40으로 각각 시판(니코 케미칼 컴패니 제품)되고 있는 폴리옥시에틸렌(50)- 또는 폴리옥시에틸렌(40)-수소첨가된 피마자유 및 상표명 Tween(등록상표명)20(ICI 케미칼스)으로 시판되고, 산가 1 이하, 사포닌가 약 48 내지 56, 히드록실가 약 45 내지 55, pH가(5%) 4.5 내지 7.0인 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트가 바람직하게 사용될 수 있다.
또 다른 대안 양태로, 계면활성제로는 전술한 계면활성제 중 어느 하나를 단독물로 포함하거나 또는 바람직하게는 전술한 계면활성제 중에서 선택되는 2 이상의 계면활성제의 조합물로 포함할 수 있다. 본 발명에 기재된 조성물에 있어서, 계면활성제는 사이클로스포린 1 중량부 당 1 내지 10 중량부, 바람직하게는 2 내지 8 중량부의 비로 사용할 수 있다.
또한, 2종 계면활성제의 혼합물, 즉 폴리옥시에틸렌(50) 수소첨가된 피마자유와 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트의 혼합물을 본 발명의 조성물에 사용하는 경우, 폴리옥시에틸렌(50) 수소첨가된 피마자유:폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트의 구성비는 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 1:0.1 내지 5, 보다 바람직하게는 1:0.5 내지 4, 가장 바람직하게는 1:0.1 내지 0.25의 범위가 좋다.
또 다른 양태로서, 본 발명의 조성물에는 최대 4종의 성분이 중량 기준으로 바람직하게는 사이클로스포린 또는 마클로라이드 : 제2 성분 : 친유성 성분, 예컨대 오일 성분 : 계면활성제 = 1 : 0.1-10 : 1-10 : 1-10, 보다 바람직하게는 사이클로스포린 또는 마크롤라이드 : 제2 성분 : 친유성 성분, 예컨대 오일 성분 : 계면활성제 = 1: 0.5-8 : 2-6 : 2-8 인 것이 좋다.
예컨대, 함께 사용될 수 있는 또 다른 물질은 친수성 보조계면활성제, 예컨대 실온에서 액체인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체인 폴록사머이다. 이 블록 공중합체는 상표명 Pluronic(등록상표명) L10, L31, L35, L43, L44(폴록사머 124), L101, 31R1으로 시판되는 것이며, 폴록사머 124는 약학적 허용성으로서, 전술한 제2 성분과 함께 혼합물로서 사용되는 것이 바람직하다. 폴록사머 124는 또한 상표명 Lutrol(등록상표명) 또는 Synperonic(등록상표명) PE L44로 시판된다. 폴록사머는 분자량이 2000 내지 18000인 친수성의 고분자량 계면활성제로서, 의약 성분을 위한 용매, 지질 에멀젼, 연고 기제, 정제용 결합제 또는 코팅화제, 겔화제 등으로 사용될 수 있다. 폴록사머의 성질은 그 시리즈별로 다르지만, 인화점이 260 ℃로 열적으로 안정하다. 폴록사머 124는 다른 폴록사머와 달리 프로필렌 글리콜 또는 크실렌과 같은 유기 용매 중에 쉽게 용해된다. 또한, 종래 기술의 사이클로스포린 제제에 사용되었던 다른 모든 용매에 비하여 폴록사머는 비흡습성이다. 따라서, 젤라틴 외피의 용해, 투과 또는 증발에 의해 구성비를 변화시키지 않는다.
일 양태로, 본 발명은 친수성 보조계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 추가로 포함하는 본 발명에 기재된 조성물을 제공한다.
또 다른 양태로, 본 발명의 제2 성분으로, 실온에서 액체 상태인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체와 제2 성분의 혼합물이 사용되는 경우, 그 혼합 비는 중량 기준으로 1:0.1 내지 5, 바람직하게는 1:0.1 내지 3, 보다 바람직하게는 1:0.1 내지 1인 것이 좋다. 보통, 5 내지 10%의 농도가 일반적이다.
일 양태로, 본 발명은 제2성분과 친수성 보조계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 중량 기준으로 1:0.1 내지 5의 비로 혼합된 본 발명에 기재된 조성물을 제공한다.
본 발명에 기재된 약학 조성물에서, 또 다른 양태로 사이클로스포린 대 친수성 보조계면활성제의 비는 중량 기준으로 1:0.1 내지 1, 보다 바람직하게는 1:0.5 내지 0.8 범위일 수도 있다.
에멀젼, 예컨대 마이크로에멀젼 예비농축 조성물, 예컨대 하기 실시예에 제시된 조성물은 표준 안정성 시험에 의해 시사되는 바와 같이 양호한 안정성의 특성, 예컨대 최대 1년, 2년 또는 3년 또는 그 이상 동안의 보관 수명 안정성을 나타낸다. 본 발명의 마이크로에멀젼 예비농축 조성물은 안정한 마이크로에멀젼, 예컨대 최대 1일 또는 그 이상 동안, 예컨대 1일 동안 안정한 마이크로에멀젼을 생성한다.
또한, 약학 조성물은 또 다른 첨가제 또는 성분, 예컨대 산화방지제(예, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔(BHA), 부틸 히드록시 톨루엔(BHT) 및 토코페롤) 및/또는 보존제와 같은 성분이나 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또 다른 대안예에 있어서, 이러한 첨가제 또는 성분은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.05 내지 1 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 이 약학 조성물은 또한 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 감미제 또는 향미제를 최대 약 2.5 내지 5 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 산화방지제는 α-토코페롤(비타민 E)인 것이 바람직하다.
본 발명의 부형제에 관한 세부 사항에 대해서는 본 발명에 참고 통합되는 문헌[Fiedler, H.P. 인용 문헌; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 인용 문헌]에 개시되어 있거나 관련 제조자로부터 얻을 수 있다.
본 명세서에 별다른 표시가 없는 한 모든 탄소 사슬은 말단기인 경우 탄소 원자수가 1 내지 18개, 예컨대 10 내지 18개이거나, 또는 중합체 부인 경우 탄소원자수가 2개 또는 3개인 것이 이롭다.
또한, 본 발명은
a) 성분 2)의 경우, 성분 i) 내지 xi) 중 임의 성분의 단독물 또는 다른 i) 내지 xi) 성분 중 1, 2 또는 그 이상의 성분과의 혼합물,
b) 성분 3)의 경우, 전술한 친유성 성분 중 임의 성분의 단독물 또는 조합물,
c) 성분 4)의 경우, 전술한 계면활성제 중 임의 성분, 예컨대 계면활성제 i) 내지 xiii)의 단독물 또는 조합물.
본 발명 약학 조성물은 특히 경구 투여시 유리한 성질, 예컨대 표준 생체이용성 시험에서 얻어지는, 에멀젼 보다 2 내지 4배 이상 높은 고도의 생체이용성 및 일관성의 측면에서 유리한 성질을 나타낸다. 이 시험들은 동물, 예컨대 래트, 개, 건강한 지원자 중에서 혈액 중의 마크롤라이드와 같은 약물 물질의 농도를 측정하기 위한 특이적 또는 비특이적 모노클로널 키트 또는 HPLC를 사용하여 실시한다. 예컨대, 개에게 복강내 투여한 실시예 1의 조성물은 특이적 모노클로널 항체를 사용하여 ELISA로 검출한 결과 상당히 높은 Cmax값을 나타내었다.
일 양태로, 본 발명은 상기 본 발명에 기재된 조성물을 사이클로스포린 또는 마크롤라이드 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 약학조성물의 경구 투여 방법을 제공한다.
약물동력학적 변수, 예컨대 흡수 농도 및 혈액내 농도 역시 놀랍게도 예측가능한 수준이 되고, 흡수도의 변화에 의해 투여시 나타나는 문제가 제거 또는 감소될 수 있다. 또한, 본 발명 약학 조성물은 위장관에 존재하는 텐지드(tenside) 물질, 예컨대 담즙염에서도 효과적이다. 즉, 이 약학 조성물은 그러한 천연 텐지드를 포함하는 수성 계 중에 충분히 분산할 수 있는 것이어서, 활성 제제의 침전이나 기타 다른 미립자 구조의 붕괴를 나타내지 않고 안정한 마이크로에멀젼계를 동일계(in situ)에서 제공할 수 있다. 경구 투여시, 이 약학 조성물의 기능은 임의의 소정 개체 중이나 특정 시기에서 담즙염의 상대적 존재 유무에는 거의 무관하고(또는) 기능에 손상을 입지 않는다.
본 발명의 조성물은 환자간 및 환자내 용량 반응의 다양성을 감소시키기도 한다.
일 양태로, 본 발명은 본 발명에 기재된 경구용 약학 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하여, 사이클로스포린 또는 마크롤라이드 치료시, 환자에게 투여되는 사이클로스포린 또는 마크롤라이드의 생체이용성 정도의 변이성을 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태로, 본 발명은 (1) 제2 성분, (2) 친유성 성분, 및 (3) 계면활성제를 충분히 혼합하여 혼합물로 만드는 단계, 그리고 활성 제제, 예컨대 사이클로스포린이나 마크롤라이드류의 화합물을 첨가하는 단계를 포함하는, 전술한 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 필요한 경우, 조성물은 단위 용량 형태로 배합하여, 예컨대 이 조성물을 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.
경우에 따라, 추가 성분이나 첨가제, 특히 에탄올과 같은 친수성 성분의 보조 성분을 성분 (1), (2) 및 (3)과 함께 혼합하거나 또는 활성 제제의 첨가시 또는 첨가 후에 혼합할 수 있다.
본 조성물은 에멀젼, 예컨대 마이크로에멀젼이 되도록 물 또는 수성 용매와 혼합될 수 있다.
본 발명은, 정제 어유 및/또는 에탄올 및/또는 트랜스에스테르화된 에톡실화 식물유가 포함되지 않는 에멀젼, 예컨대 마이크로에멀젼 예비농축 조성물도 제공한다.
또한, 마크롤라이드를 포함하는 안정한 조성물은 마크롤라이드를 산성 환경 하에 조제하여 얻을 수 있다는 것도 확인하였다. 이 조성물들은 본 명세서의 의미상 마크롤라이드 약제 물질이 실온(25℃)에서 일정 기간(몇일 또는 몇주) 후에도 실질상 본래 상태를 유지할 때 안정한 것이다.
산은 지질 용해성 및/또는 에탄올 용해성일 수 있다. 산은, 예컨대 올레산과 같은 지방산일 수 있다. 또, 산은 모노, 디 또는 트리카르복실산과 같은 카르복실산, 바람직하게는 모노카르복실산 또는 디카르복실산일 수 있다. 산은 1 이상의 친수성기, 예컨대 히드록시기를 포함할 수 있고, 바람직하게는 1개 또는 2개의 친수성 기를 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 산은, 말론산, 푸마르산, 말레산, D-말산, L-말산, 구연산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 벤조산 또는 젖산이거나, pKa가 유사한, 예컨대 2 내지 7인 산 등이다. 바람직한 산으로는 말론산, 옥살산, 구연산 및 젖산이 있다. 말론산이 보다 바람직하다.
산의 바람직한 양은 통상의 실험으로 결정할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함되는 마크롤라이드 대 산의 중량비는 최고 20:1, 예컨대 1:5 내지 5:1, 예컨대 1:1일 수 있다. 또 다른 대안 양태로, 산은 조성물의 0.05 내지 5 중량%의 양으로 제공될 수 있다.
또 다른 양태로서, 마크롤라이드는 조성물의 1 내지 15 중량%의 양으로 제공될 수 있다.
약학 조성물의 형태는 중요하지 않다. 고체일 수도 있으나, 액체인 것이 바람직하다. 마크롤라이드는, 예컨대 전술한 바와 같은 에멀젼, 예컨대 마이크로에멀젼, 예비농축물 또는 에멀젼 예비농축물로 조제할 수 있고, 일정량의 산과 혼합할 수 있다. 산 안정화된 조성물은 장 투여, 예컨대 캡슐이나 드링크제로서 경구 투여되거나, 또는 주입 농축제로서 비경구 투여될 수 있다. 하지만, 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 기재된 모든 약학 조성물의 유용성은 표준 임상 시험에서, 예컨대 동등 혈액 농도의 활성 제제를 제공하는 표시된 활성 제제 투여량, 예컨대 75 ㎏의 포유류, 예컨대 성인 및 표준 동물 모델에 대하여 1일당 활성 제제 2.5 ㎎ 내지 1000 ㎎ 범위의 투여량을 사용하여 관찰할 수 있다. 이 조성물에 의해 제공되는 활성 제제의 증가된 생체이용성은 표준 동물 시험 및 임상 시험, 예컨대 전술한 바와 같은 시험을 통해 관찰할 수 있다.
특정 환자에게 투여될 수 있는 활성 제제의 최적 투여량은 라파마이신 등의 마크롤라이드 화합물에 대한 개개인의 응답 반응 및 마크롤라이드 화합물의 대사가 다를 수 있기 때문에 조심스럽게 다루어져야 한다. 활성 제제의 혈액 혈청 농도를 방사능면역분석법, 모노클로널 항체 분석법 또는 기타 적합한 통상적 수단을 통해 모니터하는 것이 바람직하다. 마크롤라이드의 투여량은 일반적으로 1일당 1 내지 1000 ㎎ 범위이고, 예컨대 75 ㎏ 성인의 경우 1일당 2.5 내지 1000 ㎎이며, 바람직하게는 25 내지 500 ㎎이고, 최적의 투여량은 1일당 약 50 내지 100 ㎎이다. 예컨대, 한 캡슐은 50 ㎎을 함유하고 다른 캡슐은 25 ㎎을 함유한 2개의 캡슐 형태 또는 각각 25 ㎎씩을 함유한 3개의 캡슐로서 1일 당 약 75 ㎎을 투여하면 만족스러운 결과가 얻어진다. 사이클로스포린의 투여량은 1일 당 25 내지 1000 ㎎(바람직하게는 50 내지 500 ㎎)이고 FK506 투여량은 1일당 2.5 내지 1000 ㎎(바람직하게는 10 내지 250 ㎎)일 수 있다. 40-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신이 투여되는 경우에는 1일 용량이 0.5 내지 5 ㎎/㎏체중/일인 것으로 제시되어 있다.
본 약학 조성물은 단위 투여량 형태로 배합되는 것이 바람직한데, 예컨대 경구 투여용 캡슐 외피에 그 조성물을 충전하여 만든다. 캡슐 외피는 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 외피일 수 있다. 약학 조성물이 단위 투여량 형태인 경우, 각 단위 투여량은 활성 제제 10 내지 100 ㎎, 바람직하게는 10 내지 50 ㎎, 예컨대 15, 20, 25 또는 50 ㎎을 포함하는 것이 적합하다. 이러한 단위 투여량 형태는 특정 치료 용도, 치료 단계 등에 따라 1일 1 내지 5회씩 투여하기에 적합하다.
하지만, 바람직한 경우에 본 약학 조성물은 드링크제 형태일 수 있고, 이 경우 음용하기에 적합한 에멀젼, 예컨대 마이크로에멀젼계를 제공하기 위해 물이나 기타 다른 수성계를 포함할 수 있다.
본 약학 조성물은 본 명세서에 참고 통합되는 EP 427 680의 40쪽과 41쪽 및 PCT/EP93/02604의 5쪽과 6쪽에 개시된 질환의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
구체적으로, 본 발명의 약학 조성물은
a) 기관 또는 조직 이식 거부 반응의 치료 및 예방용, 예컨대 심장, 폐, 복합 심폐, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식의 수용체 치료용으로 특히 유용하다. 또한, 예컨대 골수 이식 후 때로 발생하기도 하는 이식편대 숙주 질환의 예방용으로도 유용하다.
b) 자가면역 질환 및 염증 질환, 구체적으로 관절염(예, 류마티스성 관절염, 관절염 만성 프로그레디엔트(progrediente) 및 변형 관절염) 및 류마티스성 질환과 같은 자가면역 성분을 포함하는 병인을 지닌 염증 질환의 치료 및 예방용, 및
c) 복합 약물 내성(MDR)의 치료용으로 유용하다.
또 다른 양태로, 본 발명은 자가면역 또는 염증 질환의 치료 및 예방용이나 이식 거부의 치료 및 예방용 또는 복합 약물 내성의 치료용 약제의 제조에 사용되는 본 발명에 기재된 조성물의 용도를 제공한다.
마크롤라이드 활성 제제는 또한 항암 및 항진균 활성을 나타내기도 하여, 이것의 약학 조성물을 항암제 및 항진균제로서 사용할 수 있다.
상기 예시된 화합물에 관한 모든 문헌의 내용은 참고 통합되며, 예시된 각 화합물은 하기 기재된 실시예에 있어 마크롤라이드로서 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 조성물에 대하여 단지 예시적인 목적으로 설명하였다. 다른 표시가 없는 한, 성분들은 각 조성물을 기준으로 하여 중량%로 나타내었다.
Miglyol(등록상표명) 812, 독일 콘데아 컴패니 제품.
Labrafil(등록상표명) M2125 CS, Gelucire(등록상표명) 44/14, Maisine(등록상표명), Lauroglycol(등록상표명) 90은 프랑스 가테포세 컴패니 제품이다.
Tegin(등록상표명)O는 독일 에센에 소재하는 골드슈미트에서 입수용이한 대표적인 모노글리세라이드인데, 순도는 약 55 내지 65%로서 나머지는 디글리세라이드이다.
Neobee(등록상표명) M-5 F는 프랑스 스테판 유럽 제품이다.
GMOrphic(등록상표명) 80은 미국 CN 킹스포트에 소재하는 이스트만 케미칼스 컴패니에서 입수용이한 대표적인 모노글리세라이드인데, 순도가 약 94%로서 나머지는 디글리세라이드이다.
Synperonic(등록상표명) PE L44는 영국 아이씨아이 제품인 대표적인 폴록사머이다.
Simulsol(등록상표명) Ol-50은 프랑스의 셉픽 제품이다.
Cremophor(등록상표명) RH40은 독일 바스프 제품이다.
Sunfat(등록상표명) GDC-N은 일본 다이요 가가쿠 가부시키가이샤 제품이다.
Cetiol(등록상표명) HE는 독일의 헨켈 KGaA 제품이다.
입도는 물 10 내지 100 ㎖ 중에 조성물 1 ㎖의 비율로 희석하여 20 ℃에서 광자 상관관계 분광분석계, 예컨대 말번 인스트루먼츠 제품인 Malvern ZetaSizerNo.3으로 측정하였다.
실시예 1
경구용 음용제의 제조
다음과 같은 성분들로 조성물을 제조하였다. 일부 조성물은 혼탁하지만, 경우에 따라 40 ℃로 가온하면 1:10의 희석율에서 투명 또는 반투명한 액체가 되고, 제타사이저(Zetasizer)로 크기가 측정되는 입자를 포함한다.
성분 양
I% II% III% IV%
사이클로스포린A 10 10 10 10
트리에틸구연산염 10 14 5 5
Cremophor(등록상표명)RH40 40 43.75 43.11 42.5
Synperonic(등록상표명) PE L44 5.71 6.00 6.07 6.07
GMOrphic(등록상표명)80 8 2 - 8.5
Tegin(등록상표명)O - - 8.5 -
Labrafil(등록상표명) M2125 CS 5.71 6.25 5.10 6.07
Miglyol(등록상표명)812 20.57 18.0 21.86 21.86
알파-토코페롤 - - 0.36 -
평균 소적 크기(nm) 30 36 32 29
V% VI%
사이클로스포린 A 10 10
N-메틸피롤리돈 9 9
Simulsol(등록상표명) OL-50 63 54
Neobee(등록상표명) M-5F 18 27
평균 소적 크기(nm) 28 37
VII% VIII% IX% X%
사이클로스포린A 10 5 10 8
Cremophor(등록상표명)RH40 45 22.5 45 36
Sunfat(등록상표명)GDC-N 27 13.5 - -
Lauroglycol(등록상표명)90 - - 36 28.8
프로필렌 글리콜 18 9 9 7.2
Gelucire(등록상표명)44/14 - 50 - 20
평균소적크기(nm) 33 36 31 21
XI% XII% XIII% XIV%
사이클로스포린A 10 8 10 8
Cremophor(등록상표명)RH40 54 43.2 63 50.4
올레일 알코올 18 14.4 - -
올레산 - - 18 14.4
프로필렌 글리콜 18 14.4 9 7.2
Gelucire(등록상표명)44/14 - 20 - 20
평균 소적 크기(nm) 26 18 39 18
XV% XVI% XVII% XVIII%
사이클로스포린A 10 10 10 10
Cremophor(등록상표명)RH40 38.6 38.6 38.6 38.6
Cetiol(등록상표명)HE 9.5 - - -
아세틸 트리에틸 구연산염 - 9.5 - -
N-메틸피롤리돈 - - 9.5 -
벤질 알코올 - - - 9.5
에탄올 9.5 9.5 9.5 9.5
Maisine(등록상표명) 32.4 32.4 32.4 32.4
평균소적크기(nm) 34 25 31 30
XIX% XX%
사이클로스포린A 10 10
Cremophor(등록상표명)RH40 38.6 38.6
프로필렌 글리콜 9.5 9.5
에탄올 9.5 9.5
올레산 17.4 17.4
Labrafil(등록상표명)1944CS 15 -
Labrafil(등록상표명)2125CS - 15
평균소적크기(nm) 29 31
이 조성물들은 경질 및 연질의 젤라틴 캡슐에 캡슐화할 수 있다.
또한, Synperonic(등록상표명)PE L44, GMOrphic(등록상표명) 80, Tegin(등록상표명) O, Labrafil(등록상표명) M2125 CS, 알파 토코페롤, 에탄올, 프로필렌 글리콜을 제외시킨 다른 실시예도 제조할 수 있다. 또 다른 예로는 트리에틸 구연산염, N-메틸피롤리돈, Sunfat(등록상표명) GDC-N, Lauroglycol(등록상표명) 90, 올레일 알코올, Cetiol(등록상표명) HE, 아세틸 트리에틸 구연산염, 벤질 알코올 또는 올레산을 전술한 제2 성분 중 임의 성분으로 대체시켜 제조할 수 있다.
본 실시예는 2 내지 5 ㎎/㎏/일의 용량을 1 내지 5 단위 투여량/일로 투여시, 예컨대 자가면역 질환을 치료하거나 이식 거부 반응의 예방에 유용한 조성물을 예시한 것이다. 본 실시예는 특히 시클로스포린을 사용하여 설명하였지만, 임의의 마크롤라이드 또는 기타 다른 활성 제제를 사용해서도 그 등가의 조성물을 제조할 수 있다.
희석 후, 육안 관찰시, 조성물 각각은 투명하고 안정한 마이크로에멀젼을 형성한다.

Claims (24)

1) 사이클로스포린 또는 마크롤라이드, 및 이하 2) 내지 4) 성분을 포함하는 담체 매질,
2) (i) 트리에틸 구연산염 또는 아세틸 트리에틸 구연산염,
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 C6내지 C10지방산 에스테르,
(iii) 글리세릴 디 C6내지 C16지방산 에스테르,
(iv) 글리세릴 모노 C6내지 C14지방산 에스테르,
(v) 수소첨가 야자핵 및/또는 수소첨가 야자유와 폴리에틸렌글리콜 1500의 트랜스에스테르화 생성물,
(vi) 프로필렌 글리콜 모노 C6내지 C12지방산 에스테르,
(vii) 지방산 및 알코올,
(viii) N-메틸 피롤리돈,
(ix) 글리세롤 트리아세테이트,
(x) 벤질 알코올
로 구성되는 군 중에서 선택되는 제2 성분,
3) 친유성 성분, 및
4) 계면활성제를 포함하고,
단, 상기 성분 2)가
(a) 트리에틸 구연산염으로 이루어지는 경우, 상기 조성물에는 에탄올이 실질적으로 없고;
(b) 트리에틸 구연산염과 글리세롤 트리아세테이트 중 하나 또는 그 혼합물로 이루어지는 경우, 상기 조성물은 성분 (3)이 중쇄 지방산의 트리글리세라이드, 모노- 및 디-글리세라이드 및 모노- 및 디-아세틸화 모노글리세라이드로부터 선택된 오일 중의 하나 또는 그 혼합물로 이루어지는 마이크로에멀젼 예비농축물의 형태가 아니며;
(c) 아세틸 트리에틸 구연산염 또는 글리세롤 트리아세테이트로 이루어지는 경우, 상기 조성물은 추가로 에탄올을 포함하며; 그리고
(d) N-메틸 피롤리돈으로 이루어지는 경우, 상기 조성물은 마이크로에멀젼 예비농축물 형태인, 경구 투여용 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 예비농축물 형태의 조성물.
제1항에 있어서, 친유성 성분이 (i) 트랜스에스테르화 에톡실화 식물유, (ii) 혼합된 모노-, 디-, 및 트리-글리세라이드, (iii) 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 및 (iv) 지방산과 일차 알콜의 에스테르화 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
삭제
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.05 내지 1 중량%로, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔(BHA), 부틸 히드록시 톨루엔(BHT) 및 토코페롤로 구성된 군 중에서 선택되는 1개 이상의 산화방지제를 추가로 포함하는 조성물.
제5항에 있어서, 상기 산화방지제가 α-토코페롤인 조성물.
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 사이클로스포린 또는 마크롤라이드를 조성물의 1 내지 15 중량%의 양으로 포함하는 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제2 성분은 담체 매질의 5 내지 50 중량%, 친유성 성분은 5 내지 85 중량%, 계면활성제는 5 내지 80 중량%로 포함되는 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물 중에 포함되는 사이클로스포린 또는 마크롤라이드, 제2 성분, 친유성 성분 및 계면활성제의 상대 비율이, 조성물 1 중량부를 물 1 내지 10 중량부 비율의 물로 희석할 때 평균 입도가 200 nm 미만인 수중유(oil in water) 마이크로에멀젼이 자발적으로 형성될 수 있는 비율인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 사이클로스포린이 사이클로스포린 A인 조성물.
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, 계면활성제가 (i) 천연 또는 수소첨가시킨 식물유와 산화에틸렌과의 반응 생성물 및 (ii) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 사이클로스포린 또는 마크롤라이드 : 제2 성분 : 친유성 성분 : 계면활성제의 비가 중량 기준으로 1 : 0.1 내지 10 : 1 내지 10 : 1 내지 10인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 친수성 보조계면활성제를 더 포함하는 조성물.
제15항에 있어서, 친수성 보조계면활성제가 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체인 조성물.
제15항에 있어서, 제2 성분과 친수성 보조계면활성제가 중량 기준으로 1 : 0.1 내지 5의 비로 혼합되는 조성물.
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, 단위 투여량 형태인 조성물.
삭제
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, 조직 또는 기관 이식 거부 또는 이식편대 숙주 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 자가면역 또는 염증 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
1) 사이클로스포린 또는 마크롤라이드, 및 이하 2) 내지 4) 성분을 포함하는 담체 매질,
2) (i) 트리에틸 구연산염 또는 아세틸 트리에틸 구연산염,
(ii) 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 C6내지 C10지방산 에스테르,
(iii) 글리세릴 디 C6내지 C16지방산 에스테르,
(iv) 글리세릴 모노 C6내지 C14지방산 에스테르,
(v) 수소첨가 야자핵 및/또는 수소첨가 야자유와 폴리에틸렌글리콜 1500의 트랜스에스테르화 생성물,
(vi) 프로필렌 글리콜 모노 C6내지 C12지방산 에스테르,
(vii) 지방산 및 알코올,
(viii) N-메틸 피롤리돈,
(ix) 글리세롤 트리아세테이트,
(x) 벤질 알코올
로 구성되는 군 중에서 선택되는 제2 성분,
3) 친유성 성분, 및
4) 계면활성제를 포함하고,
단, 상기 성분 2)가
(a) 트리에틸 구연산염으로 이루어지는 경우, 상기 조성물에는 에탄올이 실질적으로 없고,
(b) 트리에틸 구연산염과 글리세롤 트리아세테이트 중 하나 또는 그 혼합물로 이루어지는 경우, 상기 조성물은 성분 (3)이 중쇄 지방산의 트리글리세라이드, 모노- 및 디-글리세라이드 및 모노- 및 디-아세틸화 모노글리세라이드로부터 선택된 오일 중의 하나 또는 그 혼합물로 이루어지는 마이크로에멀젼 예비농축물의 형태가 아니며;
(c) 아세틸 트리에틸 구연산염 또는 글리세롤 트리아세테이트로 이루어지는 경우, 상기 조성물은 추가로 에탄올을 포함하는
에멀젼 또는 마이크로에멀젼 예비농축물 형태의 조성물을 포함하는 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐.
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