CN1292684A - 含有环孢菌素或大环内酯的乳液预浓缩物 - Google Patents

含有环孢菌素或大环内酯的乳液预浓缩物 Download PDF

Info

Publication number
CN1292684A
CN1292684A CN99803746XA CN99803746A CN1292684A CN 1292684 A CN1292684 A CN 1292684A CN 99803746X A CN99803746X A CN 99803746XA CN 99803746 A CN99803746 A CN 99803746A CN 1292684 A CN1292684 A CN 1292684A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
fatty acid
cyclosporin
component
glycerol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN99803746XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1195495C (zh
Inventor
M·安布尔
B·鲁克尔
F·里奇特
B·哈柏林
A·梅因泽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27269231&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1292684(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9804742.6A external-priority patent/GB9804742D0/en
Priority claimed from GBGB9805104.8A external-priority patent/GB9805104D0/en
Priority claimed from GBGB9805199.8A external-priority patent/GB9805199D0/en
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1292684A publication Critical patent/CN1292684A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1195495C publication Critical patent/CN1195495C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种乳液、例如微乳液的预浓缩物,包含难溶性活性剂和一种载体介质。该活性剂例如可以是环孢菌素或大环内酯。

Description

含有环孢菌素或大环内酯的乳液预浓缩物
本发明涉及新颖的盖伦组合物，特别是其中的活性成分是难溶性活性剂的新颖盖伦组合物，该活性剂例如是大环内酯、或特别是一种环状多-N-甲基化的十一肽、或环孢菌素。环孢菌素也包括胨类化合物(peptolide)变体。例如参见GB专利公报2222770和2257359A和世界范围的等同文献。
所述GB专利公报讨论了环孢菌素一般在给药上表现非常特殊的难度，特别是在盖伦组合物中，具体包括稳定性、药物生物利用度和患者内与患者间的剂量反应差异等问题。
为了解决这些及有关困难，GB专利公报2222770和2257359A公开了盖伦组合物，包含环孢菌素作为活性成分，尤其采用乳液、例如微乳液，或乳液、例如微乳液的预浓缩物形式。这类组合物通常包含1)一种亲水性组分、2)一种亲脂性组分和3)一种表面活性剂。
按照本发明，现已惊奇地发现，使用至少一种下列组分可以得到特别稳定的乳液、例如微乳液，或乳液、例如微乳液的预浓缩物的盖伦组合物，它含有难溶性活性剂，它具有特别令人感兴趣的生物利用度特征和降低的受治疗者内与受治疗者间的生物利用度参数差异，所述组分选自下组：(ⅰ)柠檬酸三乙酯或乙酰柠檬酸三乙酯，(ⅱ)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，(ⅲ)甘油二脂肪酸酯，(ⅳ)甘油单脂肪酸酯，(ⅴ)脂肪酸的甘油单、二酯混合物，(ⅵ)丙二醇单脂肪酸酯，(ⅶ)脂肪酸和醇，(ⅷ)N-甲基吡咯烷酮，(ⅸ)甘油三乙酸酯，(ⅹ)苯甲醇，和(ⅹⅰ)亚烷基多元醇醚或酯，例如聚乙二醇化的(polyglycolised)甘油酯，以下称之为“第二组分”。
按照本发明，现已惊奇地发现，这类乳液、例如微乳液系统，与现有技术相反，实际上是真正能够从任意上述第二组分制备的。
本发明在一方面提供了药物组合物，它是一种乳液、例如微乳液的预浓缩物，包含
1)难溶性活性剂，和一种载体介质，包含
2)第二组分，
3)亲脂性组分，和
4)表面活性剂。
该第二组分例如：
ⅰ)柠檬酸三乙酯或乙酰柠檬酸三乙酯，和／或
ⅱ)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，例如单和／或二和／或三脂肪酸酯，例如C6-C10、例如C8-C10，例如具有5至10个[CH2-CH2-O]单元、例如7个单元，例如CetiolHE或Labrasol，和／或
ⅲ)甘油二脂肪酸酯，例如C6-C16、例如C8-C10、例如C8，例如SunfatGDC-N，和／或
ⅳ)甘油单脂肪酸酯，例如C6-C14、例如C8-C10，例如Imwitor308或Imwitor310，和／或
ⅴ)脂肪酸的甘油单、二酯混合物，例如C6-C16、例如C8-C10，例如Imwitor742或CapmulMCM，和／或
ⅵ)丙二醇单脂肪酸酯，例如C6-C12、例如C8-C12，例如Lauroglycol90、Sefsol218或Capryol90，和／或
ⅶ)脂肪酸或醇，例如C6-C20、饱和的或单或二不饱和的，例如油酸、油醇、亚油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四醇、十二醇、癸醇，和／或
ⅷ)N-烷基吡咯烷酮，例如N-甲基吡咯烷酮，例如Pharmasolve，和／或
ⅸ)甘油三乙酸酯，例如Triacetin，和／或
ⅹ)苯甲醇，和／或
ⅹⅰ)亚烷基多元醇醚或酯，例如聚乙二醇化的甘油酯，例如Gelucire44／14。
因此，本发明在一方面提供了用于口服给药的乳液或微乳液预浓缩物形式的组合物，包含
1)环孢菌素或大环内酯，和一种载体介质，包含
2)选自下组的第二组分：
(ⅰ)柠檬酸三乙酯或乙酰柠檬酸三乙酯，
(ⅱ)聚乙二醇甘油C6-C10脂肪酸酯，
(ⅲ)甘油二C6-C16脂肪酸酯，
(ⅳ)甘油单C6-C14脂肪酸酯，
(ⅴ)C6-C16脂肪酸的甘油单、二酯混合物，
(ⅵ)丙二醇单C6-C12脂肪酸酯，
(ⅶ)脂肪酸和醇，
(ⅷ)N-甲基吡咯烷酮，
(ⅸ)甘油三乙酸酯，
(ⅹ)苯甲醇，和
(ⅹⅰ)亚烷基多元醇醚或酯，
3)亲脂性组分，和
4)表面活性剂，
其前提条件是当组分2)
(a)由柠檬酸三乙酯组成时，所述组合物是不含或基本上不含乙醇的，和／或
(b)由C8-C10脂肪酸的甘油单、二酯混合物组成时，所述组合物是不含或基本上不含C6-C12脂肪酸甘油三酯的。
按照本发明，现已惊奇地发现，环孢菌素或大环内酯在本发明的第二组分内具有高溶解度，例如约20至约50％的溶解度。例如，环孢菌素或大环内酯在柠檬酸三乙酯内的溶解度约为35％，在SunfatGDC-N内约为33％，在Lauroglycol90内约为40％，在油酸内约为40％，在N-甲基吡咯烷酮内约为50％，在Labrasol内约为20％，在十二醇内约为37．5％，在十四醇内约为37．5％，在Sefsol218内约为50％，在CetiolHE内约为32．5％，在油醇内大于20％。
因此，本发明在一方面提供了用于口服给药的乳液或微乳液预浓缩物形式的组合物，包含
1)环孢菌素或大环内酯，和一种载体介质，包含
2)第二组分，在第二组分中的组分1)具有约20至约50％的溶解度，
3)亲脂性成分，和
4)表面活性剂。
优选地，组合物是“乳液、例如微乳液的预浓缩物”的形式，提供o／w(水包油)型乳液、例如微乳液。不过，组合物还可以是另外含有一种含水组分、优选为水的乳液、例如微乳液的形式。
本说明书中对“乳液、例如微乳液的预浓缩物”的定义是一种在含水介质、例如水中自发形成乳液、例如微乳液的组合物，例如稀释比为1∶1至1∶10、例如1∶10，或者是一种在口服用药后在胃酸中自发形成乳液、例如微乳液的组合物。
微乳液是热力学稳定的，含有平均大小小于约200nm的分散颗粒。一般来说，微乳液包含平均直径小于约150nm的液滴或颗粒；通常小于100nm，一般大于10nm，并且稳定性超过24小时。“微乳液”可以是透明的或基本上是透明的，或者它可以是半透明的胶体分散体，在各组分接触时自发或基本上自发地形成。在上述英国专利申请2222770中可以找到进一步的特征，其公开内容引用在此作为参考。
一方面，本发明提供了根据本发明的组合物，所述组合物中环孢菌素或大环内酯、第二组分、亲脂性组分和表面活性剂的相对比例应使1重量份所述组合物一旦用1至10重量份水稀释，即可自发形成颗粒平均大小小于200nm的水包油型微乳液。
另一方面，亲脂性组分可以占载体介质的5至85重量％，例如10至85％；优选为15至70重量％，更优选为20至60重量％，进而更优选为约25重量％。
另一方面，表面活性剂可以占载体介质的5至80重量％；优选为10至70重量％，更优选为20至60重量％，进而更优选为约40重量％。
另一方面，第二组分可以占载体介质的5至50重量％，例如10至50％；优选为15至40重量％，更优选为20至35重量％。
一方面，本发明提供了根据本发明的组合物，包含5至50％的第二组分、5至85％的亲脂性组分和5至80％的表面活性剂，以载体介质的重量计。
活性剂的重量含量可以高达20％，以组合物的重量计。活性剂的优选含量为1至15％，以组合物的重量计，例如约2至10％。
一方面，本发明提供了根据本发明的组合物，包含1至15％的环孢菌素或大环内酯，以组合物的重量计。
难溶性活性剂优选为一种亲脂性药物，例如环孢菌素或大环内酯。本文所用的术语“难溶性”指的是在20℃水中的溶解度小于1，例如0．01％重量／体积。
本发明所用环孢菌素是任意具有药学应用者，例如用作免疫抑制剂、抗寄生虫剂和用于逆转多药耐受性(multi-drug resistance)的药剂，它们是本领域已知的和已描述过的，特别是环孢菌素A(也是已知的并以下称之为环孢素)、环孢菌素G、[O-(2-羟乙基)-(D)Ser]8-环孢素和[3，-脱羟基-3’-酮基-MeBmt]1-[Val]2-环孢素。环孢素是优选的。
一方面，本发明提供了根据本发明的组合物，其中的环孢菌素是环孢菌素A。
本文所用的术语“大环内酯”指的是一种大环的内酯，例如具有12元或更大内酯环的化合物。特别令人感兴趣的是“内酰胺大环内酯”，即除了内酯(酯)键以外在大环内还具有内酰胺(酰胺)键的大环化合物，例如由链霉菌属微生物产生的内酰胺大环内酯，例如雷怕霉素、子囊霉素和FK-506，以及它们大量的衍生物和类似物。这类内酰胺大环内酯已经显示具有令人感兴趣的药学性质，特别是免疫抑制性和抗炎性质。
雷怕霉素是一种由吸水链霉菌产生的免疫抑制性内酰胺大环内酯。雷怕霉素的结构由Kesseler，H．等；1993；《瑞士化学学报》76：117给出。例如参见McAlpine，J．B．等《抗生素杂志》(1991)44：688；Schreiber，S．L．等《美国化学会志》(1991)113：7433；US专利3929992。雷怕霉素是一种极为有效的免疫抑制剂，也已显示具有抗肿瘤和抗真菌活性。不过，其作为药物的应用受到其非常低和易变的生物利用度以及高毒性的限制。而且，雷怕霉素是高度不溶性的，使其难以配制成稳定的盖伦组合物。大量雷怕霉素的衍生物是已知的。某些16-0-取代的雷怕霉素公开在WO 94／02136，其内容引用在此作为参考。40-O-取代的雷怕霉素例如描述在US 5258389和WO 94／09010(O-芳基与O-烷基雷怕霉素)；WO 92／05179(羧酸酯)、US 5118677(酰胺酯)、US 5118678(氨基甲酸酯)、US 5100883(氟化酯)、US 5151413(缩醛)、US 5120842(甲硅烷基醚)、WO 93／11130(亚甲基雷怕霉素和衍生物)、WO 94／02136(甲氧基衍生物)、WO 94／02385和WO95／14023(烯基衍生物)，所有这些都引用在此作为参考。32-O-二氢或取代的雷怕霉素例如描述在US 5256790，引用在此作为参考。
雷怕霉素及其结构上相似的类似物和衍生物统称为“雷怕霉素”。
子囊霉素类构成另一类内酰胺大环内酯，其中FK-506和子囊霉素是最熟知的，它们很多具有有效的免疫抑制和抗炎活性。FK506是一种由Streptomyces tsukubaensis No 9993产生的内酰胺大环内酯免疫抑制剂。《默克索引》第11版(1989)附录第A5项中给出了FK506的结构。子囊霉素例如描述在US专利3244592。已经合成了很多子囊霉素和FK-506的衍生物，包括卤化衍生物，例如EP 427680所述的33-表氯-33-脱氧子囊霉素。子囊霉素、FK-506和它们结构上相似的类似物和衍生物统称为“子囊霉素”。
大环内酯因此可以是雷怕霉素或O-取代的衍生物，其中雷怕霉素环己基环上的羟基被-OR1取代，其中的R1是羟基烷基、羟基烷氧基烷基、酰氨基烷基和氨基烷基；例如40-O-(2-羟基)乙基雷怕霉素、40-O-(3-羟基)丙基雷怕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基雷怕霉素和40-O-(2-乙酰氨基乙基)雷怕霉素。
优选的化合物是如WO 94／09010所公开的40-O-(2-羟基)乙基雷怕霉素。
FK 506类化合物的实例是上述那些。它们例如包括FK 506、子囊霉素和其他天然来源的化合物。它们也包括合成的类似物。
优选的FK 506类化合物公开在EP 427680，例如实施例66a，已知也称33-表氯-33-脱氧子囊霉素。其他优选的化合物公开在EP 465426和EP 569337，例如EP 569337中的实施例71化合物。
第二组分可以是任意的组分ⅰ)至ⅹⅰ)，单独或与一种、两种或多种其他组分ⅰ)至ⅹⅰ)组合使用。适用于本发明的第二组分实例有：
ⅰ)柠檬酸三乙酯或乙酰柠檬酸三乙酯。它们可以分别通过柠檬酸与乙醇的酯化作用，或者先经过柠檬酸与乙醇的酯化作用、然后用乙酸酐进行乙酰化而得到。柠檬酸三乙酯或乙酰柠檬酸三乙酯是商业上可得到的，例如品名为Citroflex2或CitroflexA-2，或者是名为TEC-PG／N的药物级柠檬酸三乙酯，例如来自Morflex Inc．。特别适合的是具有下列参数的柠檬酸三乙酯：分子量276．3，比重1．135-1．139，折光率1．439-1．441，粘度(25℃)35．2mPa s，分析(以无水为基础)99．0-100．5％，最大水分0．25％(Fiedler，H．P．，“用于药物、化妆品和相近领域助剂的专业词典”(“Lexikon der Hisstoffefur Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”)，EditioCantor Verlag Aulendorf，Aulendorf，第4修订版和扩充版(1996)第1卷第371页；《药物赋形剂手册》(Handbook of PharmaceuticalExcipients)第2版，Editors A．Wade and P．J．Weller(1994)，由American Pharmaceutical Association，Washington，USA和ThePharmaceutical Press，London，England联合出版，第540页)。
ⅱ)聚乙二醇甘油C6-C10脂肪酸酯。脂肪酸酯可以包括单和／或二和／或三脂肪酸酯。脂肪酸成分可以包括饱和的和不饱和的链长例如C8-C10的脂肪酸。聚乙二醇例如可以具有5至10个[CH2-CH2-O]单元，例如7个单元。特别适合的是商业上可得到的聚乙二醇(7)甘油单椰油酸酯，例如品名为CetiolHE，例如来自Henkel KGaA。CetiolHE，其D．(20℃)为1．05，酸值小于5，皂化值约为95，羟基值约为180，碘值小于5(H．Fiedler，引文同上，第1卷第337页)。进一步适合的是一种商业上可得到的酯基转移的、聚乙氧基化的辛酸-癸酸甘油酯，品名为Labrasol，例如来自Gattefosse。Labrasol的酸值最大为1，皂化值为90-110，碘值最大为1(H．Fiedler，引文同上，第2卷第880页)。
ⅲ)甘油二C6-C16脂肪酸酯。适用在本发明组合物中的甘油二酯包括对称(即α，α1-甘油二酯)以及不对称(即α，β-甘油二酯)的甘油二酯，及其乙酰化衍生物。它们也包括均匀的甘油酯(其中脂肪酸成分主要由单一一种脂肪酸组成)以及混合的甘油酯(即其中脂肪酸成分由不同脂肪酸组成)，及其乙酰化衍生物。脂肪酸成分可以包括饱和的和不饱和的链长例如C6-C16的脂肪酸，例如C8-C10，例如C8。特别适合的是商业上可得到的甘油二辛酸酯，例如品名为SunfatGDC-N，例如来自Taiyo Kagaku Co．，Ltd．。SunfatGDC-N的酸值约为0．3，甘油二酯含量约为78．8％，单酯含量约为8．9％。
ⅳ)甘油单C6-C14脂肪酸酯。它们可以通过甘油与植物油的酯化作用、接着分子蒸馏而得到。适用在本发明组合物中的甘油单酯包括对称(即β-甘油单酯)以及不对称(即α-甘油单酯)的甘油单酯，及其乙酰化衍生物。它们也包括均匀的甘油酯(其中脂肪酸成分主要由单一一种脂肪酸组成)以及混合的甘油酯(即其中脂肪酸成分由不同脂肪酸组成)，及其乙酰化衍生物。脂肪酸成分可以包括饱和的和不饱和的链长例如C8-C10的脂肪酸。特别适合的是商业上可得到的甘油单辛酸酯或甘油单癸酸酯，例如品名分别为Imwitor308或Imwitor310，例如来自Condea。例如，Imwitor308包含至少80％的甘油单酯，并表现下列额外的特征数据：游离甘油最高为6％，酸值最大为3，皂化值为245-265，碘值最大为1，水分最高为1％。通常，它包含1％游离甘油、90％甘油单酯、7％甘油二酯、1％甘油三酯(H．Fiedler，引文同上，第1卷第798页)。
ⅴ)C6-C16脂肪酸的甘油单、二酯混合物。适用在本发明组合物中的混合甘油单、二酯包括对称(即β-甘油单酯和α，α1-甘油二酯)以及不对称(即α-甘油单酯和α，β-甘油二酯)的甘油单、二酯，及其乙酰化衍生物。它们也包括均匀的甘油酯(其中脂肪酸成分主要由单一一种脂肪酸组成)以及混合的甘油酯(即其中脂肪酸成分由不同脂肪酸组成)，及其乙酰化衍生物。脂肪酸成分可以包括饱和的和不饱和的链长例如C8-C10的脂肪酸。特别适合的是商业上可得到的混合的甘油单与二辛酸与癸酸酯，例如品名为Imwitor742，例如来自Condea。例如，Imwitor742包含至少45％的甘油单酯，并表现下列额外的特征数据：游离甘油最高为2％，酸值最大为2，皂化值为250-280，碘值最大为1，水分最高为2％(H．Fiedler，引文同上，第1卷第798页)。进一步适合的是已知的和商业上可得到的甘油中的辛／癸酸的甘油单／二酯，例如品名为CapmulMCM，例如来自Abitec Corporation。CapmulMCM表现下列额外的特征数据：酸值最大为2．5，α-单酯(油酸酯)最低为80％，游离甘油最高为2．5％，碘值最大为1，链长分布：己酸(C6)最高为3％，辛酸(C8)最低为75％，癸酸(C10)最低为10％，月桂酸(C12)最高为1．5％，含水量(用Karl Fisher测定)最高为0．5％(厂商信息)。
ⅵ)丙二醇单C6-C12脂肪酸酯。脂肪酸成分可以包括饱和的和不饱和的链长例如C8-C12的脂肪酸。特别适合的是商业上可得到的辛酸与月桂酸的丙二醇单酯，例如品名为Sefsol218、Capryol90或Lauroglycol90，例如来自Nikko Chemicals Co．，Ltd．或Gattefosse。例如，Lauroglycol90表现下列额外的特征数据：酸值最大为8，皂化值为200-220，碘值最大为5，游离丙二醇含量最高为5％，单酯含量最低为90％；Sefsol218表现下列额外的特征数据：酸值最大为5，羟基值为220-280(H．Fiedler，引文同上，第2卷第906页，厂商信息)。
ⅶ)脂肪酸和／或醇。脂肪酸可以通过各种动物和植物脂肪或油、例如橄榄油的水解作用、再通过液体酸的分离而得到。脂肪酸／醇成分可以包括饱和的和单或二不饱和的链长例如C6-C20的脂肪酸／醇。特别适合的是油酸、油醇、亚油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四醇、十二醇或癸醇。例如，油醇是商业上可得到的，品名为HD-EutanolV，例如来自Henkel KGaA。油醇表现下列额外的特征数据：酸值最大为0．1，羟基值约为210，碘值约为95，皂化值最大为1，D．20约为0．849，nD 20为1．462，分子量为268，粘度(20℃)约为35mPa s(厂商信息)。油酸表现下列额外的特征数据：分子量为282．47，D．20为0．895，nD 20为1．45823，酸值为195-202，碘值为85-95，粘度(25℃)为26mPas(HFiedler，引文同上，第2卷第1112页；《药物赋形剂手册》，引文同上，第325页)。
ⅷ)N-烷基吡咯烷酮。特别适合的例如是N-甲基-2-吡咯烷酮，例如商业上可得到的品名为PharmasolveTM，例如来自InternationalSpecialty Products(ISP)。N-甲基吡咯烷酮表现下列额外的特征数据：分子量为99．1，D．25为1．027-1．028，纯度(用GC测定，以面积％表示)(包括甲基异构体)最低为99．85％(H．Fiedler，引文同上，第2卷第1004页，厂商信息)。
ⅸ)甘油三乙酸酯或(1，2，3)-甘油三乙酸酯。它可以通过甘油与乙酸酐的酯化作用得到。甘油三乙酸酯是商业上可得到的，例如来自Unichema International的Priacetin1580，或来自Eastman的Eastman Triacetin，或来自Courtaulds Chemicals Ltd．。甘油三乙酸酯表现下列额外的特征数据：分子量为218．03，D．20．3为1．159-1．163，nD 20为1．430-1．434，水分最高为0．2％，粘度(25℃)为17．4mPas，酸值最大为0．1，皂化值约为766-774，甘油三乙酸酯含量最低为97％(H．Fiedler，引文同上，第2卷第1580页；《药物赋形剂手册》，引文同上，第534页，厂商信息)。
ⅹ)苯甲醇。它可以通过苄基氯与碳酸钾或碳酸钠的蒸馏得到。苯甲醇是商业上可得到的，例如来自Merck。苯甲醇表现下列额外的特征数据：分子量为108．14，D．为1．043-1．049，nD为1．538-1．541(H．Fiedler，引文同上，第1卷第238页；《药物赋形剂手册》，引文同上，第35页)。
ⅹⅰ)亚烷基多元醇醚或酯。它可以适宜为C3-5亚烷基三醇、特别是甘油的醚或酯。适合的C3-5亚烷基三醇醚或酯包括混合的醚或酯，即包括其他醚或酯成分的组分，例如含有其他一元、二元或多元醇的C3-5亚烷基三醇酯的酯基转移产物。
特别适合的亚烷基多元醇醚或酯是混合的C3-5亚烷基三醇／聚-(C2-4亚烷基)二醇脂肪酸酯，尤其是混合的甘油／聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯。
按照本发明尤其适用的亚烷基多元醇醚或酯包括可通过甘油酯、例如甘油三酯与聚-(C2-4亚烷基)二醇、例如聚乙二醇和任选的甘油的酯基转移作用所得到的产物。
该酯基转移产物一般是在一种聚-(C2-4亚烷基)二醇、例如聚乙二醇和任选的甘油的存在下，通过甘油酯、例如甘油三酯的醇解作用得到的(也就是进行从甘油酯到聚-亚烷基二醇／甘油组分的酯基转移作用，即经过聚-亚烷基二醇醇解／甘油醇解)。
一般来说，该反应是通过在高温惰性气氛和连续搅拌下所示组分(甘油酯、聚亚烷基二醇和任选的甘油)的反应而进行的。
优选的甘油酯是甘油三脂肪酸酯，例如甘油三(C10-22脂肪酸)酯，包括天然和氢化油，特别是植物油。适合的植物油例如包括橄榄油、杏仁油、花生油、椰子油、棕榈油、大豆油和麦胚油，特别是富含(C12-18脂肪酸)酯残基的天然或氢化油。
优选的聚亚烷基二醇原料是聚乙二醇，特别是分子量为约500至约4000、例如约1000至约2000的聚乙二醇。
适合的亚烷基多元醇醚或酯因此包含C3-5亚烷基三醇酯，例如单、二与三酯，其相对量是可变的，和聚-(C2-4亚烷基)二醇单与二酯以及少量游离C3-5亚烷基三醇与游离聚-(C2-5亚烷基)二醇的混合物。如上所述，优选的亚烷基三醇部分是甘油基；优选的聚亚烷基二醇部分将是聚乙二醇，特别是分子量为约500至约4000者；优选的脂肪酸部分将是C10-22脂肪酸酯残基，特别是饱和的C10-22脂肪酸酯残基。
特别适合的亚烷基多元醇醚或酯因此或者也可以是如下定义的：天然或氢化植物油与聚乙二醇和任选的甘油的酯基转移产物；或组合物，包含或由甘油单、二与三C10-22脂肪酸酯和聚乙二醇单与二C10-22脂肪酸酯组成(任选地还有例如少量的游离甘油和游离聚乙二醇)。
关于上述定义中的优选的植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分和脂肪酸部分是如前文所述的。特别适用于本发明的上述亚烷基多元醇醚或酯是已知的和商业上可得到的，品名为Gelucire，例如来自Gattefosse，特别是下列产物：
a)Gelucire33／01，熔点=约33-38℃，皂化值=约240／260；
b)Gelucire35／10，熔点=约29-34℃，皂化值=约120-140；
c)Gelucire37／02，熔点=约34-40℃，皂化值=约200-220；
d)Gelucire42／12，熔点=约41-46℃，皂化值=约95-115；
e)Gelucire44／14，熔点=约42-46℃，皂化值=约75-95；
f)Gelucire46／07，熔点=约47-52℃，皂化值=约125-145；
g)Gelucire48／09，熔点=约47-52℃，皂化值=约105-125；
h)Gelucire50／02，熔点=约48-52℃，皂化值=约180-200；
i)Gelucire50／13，熔点=约46-41℃，皂化值=约65-85；
j)Gelucire53／10，熔点=约48-53℃，皂化值=约95-115；
k)Gelucire62／05，熔点=约60-65℃，皂化值=约70-90。
上述产物(a)至(j)的酸值都是最大为2。产物(k)的酸值最大为5。上述产物(b)、(c)和(f)至(j)的碘值都是最大为3。产物(a)的碘值最大为8。产物(d)和(e)的碘值最大为5或2。产物(k)的碘值最大为10。
碘值最大为2的亚烷基多元醇醚或酯一般是优选的。正如将被领会到的是，所定义的亚烷基多元醇醚或酯的混合物也可以用在本发明的组合物中。
Gelucire产品是惰性半固体蜡状物质，具有两亲特征。它们可通过熔点和HLB值进行鉴别。多数Gelucire级产品是饱和的聚乙二醇化的甘油酯，可通过天然氢化植物油与聚乙二醇的聚乙二醇醇解作用得到。它们由甘油单、二与三酯和聚乙二醇的单与二脂肪酸酯的混合物组成。特别适合的是Gelucire44／14，它的公称熔点为44℃，HLB为14。它是由氢化棕榈仁油和／或氢化棕榈油与聚乙二醇1500的反应得到的。它由大约20％甘油单、二与三酯、72％聚乙二醇1500的单与二脂肪酸酯和8％游离聚乙二醇1500组成。关于Gelucire44／14的脂肪酸分布如下：4-10C8，3-9C10，40-50C12，14-24C14，4-14C16，5-15C18。Gelucire44／14表现下列额外的特征数据：酸值最大为2，碘值最大为2，皂化值为79-93，羟基值为36-56，过氧化值最大为6，碱性杂质最高为80，水分最高为0．50，游离甘油含量最高为3，甘油单酯含量为3．0-8．0(H．Fiedler，引文同上，第1卷第676页；厂商信息)。
尽管选自上述指定组的任意药学上可接受的组分都可以用在本发明的组合物中，仍有某些组分是优选的。它们包括柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、N-甲基吡咯烷酮、甘油三乙酸酯、苯甲醇、CetiolHE、油酸、或亚烷基多元醇醚或酯，例如聚乙二醇化的甘油酯。更优选的是柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯甲醇、CetiolHE或油酸。
因此，本发明一方面提供了根据本发明的组合物，其中的第二组分选自下组：
(ⅰ)柠檬酸三乙酯或乙酰柠檬酸三乙酯，
(ⅱ)聚乙二醇甘油C6-C10脂肪酸酯，
(ⅲ)脂肪酸和醇，
(ⅳ)N-甲基吡咯烷酮，
(ⅴ)甘油三乙酸酯，
(ⅵ)苯甲醇，和
(ⅶ)亚烷基多元醇醚或酯。
一方面，本发明提供了根据本发明的组合物，其中的第二组分是柠檬酸三乙酯或N-甲基吡咯烷酮。
第二组分也可以包含一种共组分，后者可以是亲水性的，例如选自Transcutol(结构式为C2H5-[O-(CH2)2]2-OH)、Glycofurol(已知也称四氢糠醇聚乙二醇醚)和1，2-丙二醇。第二组分可以包括另外的亲水性共组分，例如低级链烷醇，如乙醇。这些共组分一般将部分置换第二组分的其他组分。尽管在组合物中使用乙醇不是必要的，不过已经发现组合物若制成软明胶包封的形式是特别有利的。这是因为改善了贮藏性能，特别是减少了包封操作后活性剂沉淀的风险。因此利用乙醇或某些其他共组分作为第二组分的附加成分，可以延长保存期限稳定性。在另一方面，乙醇可以占第二组分重量的0至60％；优选为20至约55重量％，更优选为约40至50重量％。少量液体聚乙二醇也可以包括在第二组分中。
GB 2222770 A公开了许多适用于本发明的亲脂性组分。亲脂性组分的典型实例为：
(ⅰ)甘油三中链脂肪酸酯、例如C6-C12，例如Miglyol812，和／或
(ⅱ)混合的甘油单、二、三酯、例如C6-C20、例如C16-C18，例如Maisine，和／或
(ⅲ)酯基转移的乙氧基化植物油，例如Labrafil，和／或
(ⅳ)丙二醇单脂肪酸酯、例如C14-C18，例如丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、丙二醇硬脂酸酯，和／或
(ⅴ)丙二醇二脂肪酸酯、例如C6-C20、例如C8-C12，例如丙二醇二辛酸酯、例如Miglyol840，或丙二醇二月桂酸酯，和／或
(ⅵ)脂肪酸与伯醇、例如C8-C20脂肪酸与C2-C3醇的酯化化合物，例如亚油酸乙酯，和／或
(ⅶ)甘油单和／或二酯，例如甘油单与二酯与例如C18脂肪酸的甘油单酯作为其主要组分的混合物，例如GMOrphic-80或TeginO。
优选的亲脂性组分是甘油三中链脂肪酸酯、混合的甘油单、二、三酯和酯基转移的乙氧基化植物油。
因此，一方面，本发明提供了根据本发明的组合物，其中的亲脂性组分选自由(ⅰ)甘油三中链脂肪酸酯、(ⅱ)混合的甘油单、二、三酯和(ⅲ)酯基转移的乙氧基化植物油组成的组。
另一方面，亲脂性组分可以包含中链甘油三酯和／或甘油单与二酯或它们的混合物。
作为亲脂性组分中的甘油三中链脂肪酸酯，可以使用具有6至12、例如8至10个碳原子的饱和脂肪酸的甘油三酯。适合的甘油三中链脂肪酸酯是已知的和商业上可得到的，品名为Acomed、Myritol、Captex、NeobeeM5F、Miglyol810、Miglyol812、Miglyol818、Mazol、Sefsol860、Sefsol870；Miglyol812是最优选的。Miglyol812是分馏的椰子油，包含甘油三辛酸-癸酸酯，分子量约为520道尔顿。脂肪酸组成为C6最高约为3％，C8约为50至65％，C10约为30至45％，C12最高为5％；酸值约为0．1；皂化值约为330至345；碘值最大为1。Miglyol812可从Condea得到。NeobeeM5F是可从椰子油得到的分馏的甘油三辛酸-癸酸酯；酸值最大为0．2；皂化值约为335至360；碘值最大为0．5，水分最高为0．15％；D．20为0．930-0．960；nD 20为1．448-1．451(厂商信息)。NeobeeM5F可从Stepan Europe得到。
这些甘油三酯描述在Fiedler，H．P．，引文同上，其内容引用在此作为参考。
另一方面，甘油单酯优选地占约25至约50％，以亲脂性组分总重计。更优选地含有约30至约40％(例如35至40％)甘油单酯。
另一方面，甘油二酯优选地占约30至约60％，以亲脂性组分总重计。更优选地含有约40至约55％(例如48至50％)甘油二酯。
另一方面，甘油三酯适宜占至少5％，但是小于约25％，以亲脂性组分总重计。更优选地含有约7．5至约20％(例如约9至12％)甘油三酯。
适合的混合的甘油单、二、三酯是已知的和商业上可得到的，品名为Maisine，来自Gattefosse。它们是玉米油和甘油的酯基转移产物。这样的产品主要由甘油单、二与三亚油酸与油酸酯以及少量甘油单、二与三棕榈酸与硬脂酸酯组成(玉米油本身由约56重量％亚油酸、30％油酸、约10％棕榈酸和约3％硬脂酸成分组成)。物理特征为：游离甘油最高为10％，甘油单酯约为40％，甘油二酯约为40％，甘油三酯约为10％，游离油酸含量约为1％。进一步的物理特征为：酸值最大为2，碘值为85-105，皂化值为150-175，无机酸含量=0。Maisine的脂肪酸含量通常为：棕榈酸约为11％，硬脂酸约为2．5％，油酸约为29％，亚油酸约为56％，其他约为1．5％(H．Fiedler，引文同上，第2卷第958页；厂商信息)。
另一方面，亲脂性组分或者也可以包含例如一种药学上可接受的油，优选地含有不饱和组分，例如植物油或鱼油。
亲脂性组分或者可以包含适合的酯基转移的乙氧基化植物油，例如在适当催化剂的存在下，使各种天然植物油(例如玉米油、核油、杏仁油、花生油、橄榄油、大豆油、向日葵油、红花油和棕榈油，或它们的混合物)与平均分子量为200至800的聚乙二醇反应所得到的那些。这些操作是已知的，一个实例描述在US专利3288824。酯基转移的乙氧基化玉米油是特别优选的。
酯基转移的乙氧基化植物油是已知的和商业上可得到的，品名为Labrafil(H．Fiedler，引文同上，第2卷第880页)。实例为LabrafilM 2125CS(从玉米油得到，其酸值低于约2，皂化值为155至175，HLB值为3至4，碘值为90至110)和LabrafilM 1944 CS(从核油得到，其酸值约为2，皂化值为145至175，碘值为60至90)。也可以使用LabrafilM 2130 CS(它是C12-18甘油酯与聚乙二醇的酯基转移产物，熔点约为35至40℃，酸值低于约2，皂化值为185至200，碘值低于约3)。优选的酯基转移的乙氧基化植物油是LabrafilM 2125 CS，例如可以从Gattefosse，Saint-Priest Cedex，France得到。
进一步适用于本发明的亲脂性组分例如是丙二醇单与二脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酸酯(也是已知的和商业上可得到的，品名为Miglyol840，例如从Condea得到；H．Fiedler，引文同上，第2卷第1008页)或丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、丙二醇硬脂酸酯等等(Fiedler，引文同上，2，p．1277 ff)。
作为另一种亲脂性组分，可以使用脂肪酸与伯醇的酯化化合物。它们可以包括具有8至20个碳原子的脂肪酸与具有2至3个碳原子的伯醇的酯化化合物，例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯等，其中亚油酸与乙醇的酯化化合物是特别优选的。
另一方面，作为亲脂性组分，可以使用甘油单和／或二酯。甘油单和／或二酯例如是甘油单与二脂肪酸酯的混合物，其中的甘油单酯含量例如至少为40％。优选的是甘油单与二酯含有C18脂肪酸的甘油单酯作为其主要组分。这样的化合物已有市售，品名为GMOAV1(CrodaCo．)、ATMOS300(ICI Co．)、GMOrphic-80(Eastman Co．)、TeginO(Goldschmidt Co．)等。例如，GMOrphic-80(甘油单油酸酯)表现下列额外的特征数据：甘油单酯含量最低为94％，C18∶1含量最低为75％，过氧化值最大为2．5，C18∶2+C18∶3最高为15％，C16∶0+C18∶0+C20∶0最高为10％，水分最高为2％，酸值最大为3，碘值为65-75，皂化值为155-165，游离甘油最高为1％，羟基数为300-330(厂商信息)。Tegin0(甘油油酸酯)表现下列额外的特征数据：甘油单酯含量为55-65％，过氧化值最大为10，水分最高为1％，酸值最大为2，碘值为70-76，皂化值为158-175，游离甘油最高为2％(厂商信息)。
通常，甘油单／二酯的浓度为5-10％，例如以组合物、载体介质或亲脂性组分的重量计。
在本发明组合物的另一方面，可以单独或组合使用任意一种上述亲脂性组分、例如油，作为亲脂性组分。当任意中链甘油三酯和甘油单与二酯的混合物用在亲脂性组分中时，它们的混合比可以是1∶0．1-1，优选为1∶0．1-0．5，以重量计。
在本发明药物组合物中，另一方面，亲脂性组分与环孢菌素的组成比优选为1-10∶1，更优选为2-6∶1，以重量计。
适用于本发明的表面活性剂的实例为：
ⅰ)天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物。天然或氢化蓖麻油可以与环氧乙烷以约1∶35至约1∶60的摩尔比反应，任选地从产物中除去聚乙二醇组分。各种这类表面活性剂是商业上可得到的。尤其适合的是聚乙二醇-氢化蓖麻油，品名为Cremophor。特别适合的是CremophorRH 40，其皂化值约为50至60，酸值小于约1，水分(Fischer)低于约2％，nD 60约为1．453至1．457，HLB约为14至16；和CremophorRH 60，其皂化值约为40至50，酸值小于约1，碘值小于约1，水分(Fischer)约为4．5至5．5％，nD 60约为1．453至1．457，HLB约为15至17。尤其优选的这类产品是CremophorRH 40。聚乙二醇蓖麻油也是适合的，例如品名为CremophorEL，其分子量(蒸汽渗透压法)约为1630，皂化值约为65至70，酸值约为2，碘值约为28至32，nD 25约为1．471。
还可以使用的相似或相同产品的品名为Nikkol(例如NikkolHCO-40和HCO-60)、Mapeg(例如MapegCO-40h)、Incrocas(例如Incrocas40)、Tagat(例如聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、例如TagatRH 40；和TagatTO，即HLB值为11．3的聚氧乙烯甘油三油酸酯；TagatRH 40是优选的)和Simulsol OL-50(PEG-40蓖麻油，其皂化值约为55至65，酸值最大为2，碘值为25至35，水分最高为8％，HLB约为13，可从Seppic得到)。这些表面活性剂进一步描述在Fiedler，引文同上。
ⅱ)聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，例如已知的和商业上可得到的单与三月桂酸、棕榈酸、硬脂酸与油酸酯，品名为Tween(Fiedler，引文同上，p．1615ff)，包括下列Tween产品：
20(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯)、
21(聚氧乙烯(4)脱水山梨醇单月桂酸酯)、
40(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯)、
60(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯)、
65(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯)、
80(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯)、
81(聚氧乙烯(5)脱水山梨醇单油酸酯)、
85(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三油酸酯)。
尤其优选的这类产品是Tween40和Tween80。
ⅲ)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知的和商业上可得到的聚氧乙烯硬脂酸酯，品名为Myrj(Fiedler，引文同上，2，p．1042)。尤其优选的这类产品是Myrj52，其D25约为1．1，熔点约为40至44℃，HLB值约为16．9，酸值约为0至1，皂化值约为25至35。
ⅳ)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，例如已知的和商业上可得到的泊咯沙姆(poloxamer)，品名为Pluronic、Emkalyx(Fiedler，引文同上，2，p．1203)。尤其优选的这类产品是PluronicF68(泊咯沙姆188)，其熔点约为52℃，分子量约为6800至8975。进一步优选的这类产品是SynperonicPE L44(泊咯沙姆124)。
ⅴ)已知的和商业上可得到的二辛基磺基琥珀酸钠，商标为AerosolOT，例如来自American Cyanamid Co．(Fiedler，引文同上，1，p．118)，或二-[2-乙基己基]-琥珀酸盐(Fiedler，引文同上，1，p．487)。
ⅵ)磷脂，特别是卵磷脂(Fiedler，引文同上，2，p．910，1184)。适合的卵磷脂特别包括大豆卵磷脂。
ⅶ)脱水山梨醇脂肪酸酯，例如已知的和商业上可得到的脱水山梨醇单C12-18脂肪酸酯或脱水山梨醇三C12-18脂肪酸酯，商标为Span，例如来自ICI。尤其优选的这类产品例如是Span20(脱水山梨醇单月桂酸酯)或Span80(脱水山梨醇单油酸酯)(Fiedler，引文同上，2，p．1430；《药物赋形剂手册》，引文同上，第473页)。
ⅷ)饱和C10至C22、例如C18取代的、例如羟基脂肪酸的聚氧乙烯单酯；例如12羟基硬脂酸PEG酯，PEG例如分子量为600-900、例如660道尔顿，例如来自BASF Ludwigshafen，Germany的SolutolHS15。
ⅸ)聚氧乙烯烷基醚，例如C12至C18醇的聚氧乙烯乙二醇醚，例如聚氧乙烯(Polyoxyl)2-、10-或20-鲸蜡醚、或聚氧乙烯4-或23-月桂醚、或聚氧乙烯2-、10-或20-油醚、或聚氧乙烯2-、10-、20-或100-硬脂醚，它们是已知的和商业上可得到的，商标为Brij，例如来自ICI。尤其优选的这类产品例如是Brij35(聚氧乙烯23月桂醚)或Brij98(聚氧乙烯20油醚)(Fiedler，引文同上，1，pp．259；《药物赋形剂手册》，引文同上，第367页)。
还可以使用的相似产品有聚氧乙烯-聚氧丙烯烷基醚，例如C12至C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯醚，例如已知的和商业上可得到的聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-鲸蜡醚，商标为Nikkol PBC34，例如来自NikkoChemicals Co．，Ltd．(Fiedler，引文同上，第2卷，pp．1239)。
ⅹ)水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，例如聚合数约为1000者，例如可从Eastman Fine Chemicals Kingsport，Texas，USA得到。
ⅹⅰ)聚甘油脂肪酸酯，例如具有2至20个、例如10个甘油单元。脂肪酸成分可以包括饱和的和不饱和的链长例如C8-C18的脂肪酸。特别适合的例如有已知的和商业上可得到的十甘油单月桂酸酯或十甘油单肉豆蔻酸酯，商标分别为Decaglyn1-L或Decaglyn1-M，例如来自Nikko Chemicals Co．，Ltd．(Fiedler，引文同上，第2卷，pp．1228)。
ⅹⅱ)聚乙二醇甘油脂肪酸酯。脂肪酸酯可以包括单和／或二和／或三脂肪酸酯。脂肪酸成分可以包括饱和的和不饱和的链长例如C12-C18的脂肪酸。聚乙二醇例如可以具有10至40个[CH2-CH2-O]单元，例如15或30个单元。特别适合的是商业上可得到的聚乙二醇(15)甘油单硬脂酸酯或聚乙二醇(15)甘油单油酸酯，例如品名分别为TGMS-15或TGMO-15，例如来自Nikko Chemicals Co．，Ltd．。进一步适合的是商业上可得到的聚乙二醇(30)甘油单油酸酯，例如品名为TagatO，例如来自Goldschmidt(H．Fiedler，引文同上，第2卷，p．1502-1503)。
ⅹⅲ)甾醇及其衍生物、例如胆甾醇及其衍生物，特别是植物甾醇、例如包括谷甾醇、菜子甾醇或豆甾醇在内的产物，和它们的环氧乙烷加合物，例如大豆甾醇及其衍生物，例如聚乙二醇甾醇，例如聚乙二醇植物甾醇或聚乙二醇大豆甾醇。聚乙二醇例如可以具有10至40个[CH2-CH2-O]单元，例如25或30个单元。特别适合的是商业上可得到的聚乙二醇(30)植物甾醇，例如品名为Nikkol BPS-30，例如来自Nikko Chemicals Co．，Ltd．。进一步适合的是商业上可得到的聚乙二醇(25)大豆甾醇，例如品名为Generol122 E 25，例如来自Henkel(H．Fiedler，引文同上，第1卷，p．680)。
可以领会到的是，表面活性剂可能是含有与其制备相关的副产物或未反应原料的复杂混合物，例如，通过聚乙氧基化作用制备的表面活性剂可能含有另一种副产物，例如聚乙二醇。
亲水亲脂平衡(HLB)值为8至17的表面活性剂是优选的。HLB值优选为平均HLB值。
所选择的表面活性剂的亲水亲脂平衡(HLB)值优选至少为10，例如Cremophor。
一方面，本发明提供了根据本发明的组合物，其中的表面活性剂选自由(ⅰ)天然或氢化植物油与环氧乙烷的反应产物和(ⅱ)聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯组成的组。
优选地，“微乳液”范围内第二组分、亲脂性组分和表面活性剂的相对比例依赖于标准的三路线图。如此所得组合物是高度稳定的微乳液预浓缩物，加入水后能够提供平均粒径＜200nm的微乳液。
标准的三路线图、例如相图可以用常规方法产生，例如GB专利公报2222770或WO96／13273所述。
另一方面，本发明涉及环孢菌素或大环内酯制剂，该制剂在含有聚乙二醇和丙二醇作为塑化剂的明胶外壳内包含
1)环孢菌素或大环内酯作为活性成分；
2)如上指定的第二组分；
3)一种油组分或两种或多种油组分的混合物，油组分选自由脂肪酸与伯醇的酯化化合物、甘油三中链脂肪酸酯和甘油单脂肪酸酯组成的组，和
4)HLB(亲水亲脂平衡)值为8至17的表面活性剂。
另一方面，本发明提供了环孢菌素或大环内酯制剂，该制剂包含一种组合物，该组合物含有
1)环孢菌素或大环内酯作为活性成分，和2)如上所述的第二组分。
尽管选自上述指定的组的任意药学上可接受的组分都可以用在这样的组合物中，不过仍有某些组分是优选的。它们包括SunfatGDC-N、Lauroglycol90、油醇、油酸、亚烷基多元醇醚或酯，例如聚乙二醇化的甘油酯。
因此，另一方面，本发明提供了环孢菌素或大环内酯制剂，该制剂包含一种组合物，该组合物含有
1)环孢菌素或大环内酯作为活性成分，和2)选自下组的第二组分：
(ⅰ)甘油二C6-C16脂肪酸酯，
(ⅱ)丙二醇单C6-C12脂肪酸酯，
(ⅲ)脂肪酸和醇，和
(ⅳ)亚烷基多元醇醚或酯。
这样的组合物也是本发明的组合物，如果需要的话，任选地可以另外包含如本文所述的任意其他组分，含量如本文所述。
组合物可以利用如WO 97／36610(PCT／KR／98)所公开的处方按照常规方法制成制剂，其内容引用在此作为参考，但是用第二组分代替碳酸丙烯酯。
如果需要的话，还可以存在具有高沸点的非挥发性的并且是环孢菌素溶剂的聚乙二醇。在根据本发明的组合物中，尽管可以使用任意可以液化的聚乙二醇，不过优选地使用分子量为200至600的聚乙二醇(PEG)，特别是PEG 200。
本发明在另一方面可以使用聚乙二醇与第二组分的混合物作为本发明的组分，二者的混合比例一般为1∶0．1-5，优选为1∶0．1-3，最优选为1∶0．2-2，以重量计。
在本发明的组合物中，在另一方面可以使用0．1至10重量份的第二组分，更优选为0．5至8重量份，最优选为1至5重量份，以每1重量份环孢菌素计。
可以用在根据本发明的乳液、例如微乳液的预浓缩物中的第三组分是一种亲脂性、例如油性组分。作为本发明中的亲脂性、例如油性组分，可以使用选自由脂肪酸与伯醇的酯化化合物、甘油三中链脂肪酸酯(如果存在的话)和甘油单脂肪酸酯组成的组的一种、或两种或多种的混合物。可以用于本发明的脂肪酸与伯醇的酯化化合物可以包括具有8至20个碳原子的脂肪酸与具有2至3个碳原子的伯醇的酯化化合物，例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯等，其中亚油酸与乙醇的酯化化合物是特别优选的。另外，作为甘油三中链脂肪酸酯(如果存在的话)，可以使用具有8至10个碳原子的饱和脂肪酸的甘油三酯，其中作为饱和脂肪酸的植物油甘油三酯的甘油三辛酸／癸酸酯是最优选使用的。也可以用作本发明中的亲脂性、例如油性组分的甘油单脂肪酸酯包括具有18至20个碳原子的脂肪酸的甘油单酯，特别是油酸的甘油单酯。
在根据本发明的微乳液预浓缩物中，亲脂性、例如油性组分可以以1至10重量份，优选为2至6重量份使用，以每1重量份环孢菌素计。
另一方面，优选作为亲脂性、例如油性组分的甘油单脂肪酸酯与脂肪酸酯的含量比例如为1∶1至1∶2，例如1∶1至1∶1．2。
另一方面，任选的甘油辛酸／癸酸酯例如与亚油酸乙酯的含量比为1∶0．05至1，例如1∶0．1至0．2。
在用作根据本发明的亲脂性、例如油性组分的油性混合物中，甘油单脂肪酸酯∶脂肪酸与伯醇的酯化化合物∶甘油三中链脂肪酸酯(如果存在的话)的混合比一般可以在1∶0．1-5∶0．1-10的范围内，优选在1∶0．1-3．0∶0．1-3．0的范围内，以重量计。
可以用在根据本发明的组合物中的第四组分是一种表面活性剂。适用于本发明的表面活性剂包括HLB(亲水亲脂平衡)值为8至17的任意药学上可接受的表面活性剂，它能够在水中稳定地乳化包含含环孢菌素的亲脂性、例如油性组分的组合物的亲脂性部分，和包含第二组分和辅助表面活性剂的部分，从而形成稳定的微乳液。根据本发明的优选表面活性剂的实例包括天然或氢化植物油的聚氧乙烯产物、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯等，例如NikkolHCO-50、NikkolHCO-40、NikkolHCO-60、Tween20、Tween21、Tween40、Tween60、Tween80、Tween81等。例如优选可以使用聚氧乙烯(50)-或聚氧乙烯(40)一氢化蓖麻油，市售商标分别为NikkolHCO-50或NikkolHCO-40(NIKKO Chemicals Co．，Ltd．)，和聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯，市售商标为Tween20(ICI Chemicals)，其酸值小于1，皂化值约为48-56，羟基值约为45-55，pH值(5％)为4．5-7．0。
另一方面，表面活性剂可以包括上述表面活性剂的任意一种，单用或者优选地，选自上述表面活性剂的两种或多种组合使用。在根据本发明的组合物中，表面活性剂可以以1至10重量份，优选为2至8重量份使用，以每1重量份环孢菌素计。
另外，当在本发明组合物中使用两种表面活性剂、即聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油和聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯的混合物时，聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油∶聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯的组成比优选在1∶0．1-5的范围内，更优选在1∶0．5-4的范围内，最优选在1∶0．1-0．25的范围内，以重量计。
另一方面，根据本发明的组合物中多达四种组分的含量比优选为环孢菌素或大环内酯：第二组分：亲脂性、例如油性组分：表面活性剂=1∶0．1-10∶1-10∶1-10，更优选为环孢菌素或大环内酯：第二组分：亲脂性、例如油性组分：表面活性剂=1∶0．5-8∶2-6∶2-8，以重量计。
另一种可以使用的物质是亲水性辅助表面活性剂，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物泊咯沙姆，它在室温下是液体。这样的嵌段共聚物已有市售，品名为PluronicL10、L31、L35、L43、L44(泊咯沙姆124)、L101、31R1，其中优选使用药学上可接受的泊咯沙姆124与上述指定的第二组分的混合物。泊咯沙姆124也有品名为Lutrol或SynperonicEP L44的商品。泊咯沙姆是一种亲水性高分子表面活性剂，分子量为2000至18000，它可以用作药物组分的溶剂、脂类乳液、软膏基质、片剂的粘合剂或包衣剂、胶凝剂等。泊咯沙姆的性质取决于它们的类型，不过它们都是热稳定性的，闪点为260℃。泊咯沙姆124与其他泊咯沙姆不同，它易溶于有机溶剂，例如丙二醇或二甲苯。另外，与现有技术环孢菌素制剂所用所有其他溶剂相比，泊咯沙姆不是吸湿性的。因此不会因为明胶外壳的溶解、渗透或蒸发而改变组成比。
一方面，本发明提供了根据本发明的组合物，其中另外含有亲水性辅助表面活性剂、例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
另一方面，当在本发明的第二组分中使用第二组分与室温下为液态的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的混合物时，它们的混合比可以是1∶0．1-5，优选为1∶0．1-3，更优选为1∶0．1-1，以重量计。通常，其含量浓度为5至10％。
一方面，本发明提供了根据本发明的组合物，其中第二组分与亲水性辅助表面活性剂、例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物是以1∶0．1至5的比例混合的，以重量计。
在根据本发明的药物组合物中，在另一方面，环孢菌素与亲水性辅助表面活性剂的比例优选在1∶0．1-1的范围内，更优选为1∶0．5-0．8，以重量计。
乳液、例如微乳液的预浓缩物组合物、例如下文实施例中的那些，如标准稳定性试验所示，可显示出良好的稳定性，例如保存期限稳定性长达一、二或三年，甚至更长。本发明的微乳液预浓缩物组合物提供稳定的微乳液，例如长达一天或更长时间、例如一天。
药物组合物也可以包括另外的添加剂或成分，例如抗氧化剂(例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)和生育酚)和／或防腐剂。另一方面，这些添加剂或成分可以占组合物总重的0．05至1重量％。药物组合物也可以包括甜味剂或矫味剂，含量可高达约2．5或5重量％，以组合物总重计。优选地，抗氧化剂是α-生育酚(维生素E)。
本发明赋形剂的细节描述在Fiedler，H．P．，引文同上；《药物赋形剂手册》，引文同上；或者可以从有关厂商得到，其内容引用在此作为参考。
本文没有特别说明的任意碳链在端基的情况下，宜含有1至18个碳原子，例如10至18个碳原子，在聚合物部分的情况下，宜含有2或3个碳原子。
将被领会到的是，本发明
a)关于组分2)，涵盖任意组分ⅰ)至ⅹⅰ)，单独或与一种、两种或多种其他组分ⅰ)至ⅹⅰ)组合，
b)关于组分3)，涵盖上文指定的任意亲脂性组分，单独或组合，
c)关于组分4)，涵盖上文指定的任意表面活性剂，例如表面活性剂ⅰ)至ⅹⅲ)，单独或组合。
药物组合物当口服给药时表现尤其有利的性质，例如在标准生物利用度试验所得的高生物利用度和一致性方面，例如比乳液高2至4倍。这些试验是在动物、例如大鼠或狗、或健康志愿者上进行的，并利用HPLC或一种特异性或非特异性单克隆检测试剂，以测定药物物质、例如大环内酯的血液浓度。例如，对狗p．o．给药的实施例1组合物可给出令人惊奇的高Cmax值，这是利用一种特异性单克隆抗体通过ELISA法检测的。
一方面，本发明提供了药物组合物的口服给药方法，所述方法包括将根据本发明的组合物对需要环孢菌素或大环内酯治疗的患者口服给药。
药物动力学参数、例如吸收和血液浓度，令人惊奇地也变得更加可预测，给药中遇到的不稳定吸收问题可以消除或减少。此外，在胃肠道存在表面活性物、例如胆汁盐的情况下，药物组合物仍然是有效的。也就是说，药物组合物可以完全分散在包含该天然表面活性物的含水系统中，因此能够就地提供微乳液系统，该微乳液系统是稳定的，不发生活性剂的沉淀或者其它微颗粒结构的破坏。通过口服给药的药物组合物的功能基本上保持与胆汁盐在任意特定时间或者对于任意给定个体的相对存在或不存在是无关的，或者不因之而受损。
本发明组合物减少了患者内与患者间的剂量反应差异。
一方面，本发明提供了减少处于环孢菌素或大环内酯治疗过程中的患者对环孢菌素或大环内酯的生物利用度水平差异的方法，所述方法包括将根据本发明的口服药物组合物口服给药。
另一方面，本发明也提供了如上所定义的药物组合物的制备方法，该方法包括将(1)第二组分、(2)亲脂性组分和(3)表面活性剂制成充分混合，再加入活性剂，例如环孢菌素或大环内酯类化合物。需要时可将组合物复合成单位剂型，例如将组合物装填在胶囊中。
任选地，可以将另外的组分或添加剂共组分、特别是亲水性组分、例如乙醇与组分(1)、(2)和(3)混合，该混合也可在加入活性剂的同时或之后进行。
组合物可以与水或含水溶剂介质混合，以得到乳液、例如微乳液。
本申请也针对乳液、例如微乳液的预浓缩物组合物，其中不合精练鱼油和／或乙醇和／或酯基转移的乙氧基化植物油。
还已发现，含有大环内酯的稳定组合物可以通过在酸性环境中配制大环内酯而得到。这里，如果大环内酯药物在室温(25℃)下经过几天或几周后基本上保持完整，那么组合物被认为是稳定的。
酸可以是脂溶性的和／或可溶于乙醇的。酸例如可以是一种脂肪酸，例如油酸。酸可以是一种羧酸，例如单、二或三羧酸，优选为单或二羧酸。酸可以包含一个或多个亲水性基团，例如羟基，优选为一个或两个亲水性基团。适用于本发明的酸包括丙二酸、富马酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、柠檬酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸或乳酸，或者具有近似pKa，例如2-7的酸。优选的酸包括丙二酸、草酸、柠檬酸和乳酸。丙二酸是更优选的。
酸的优选用量可以用常规实验法确定。本发明组合物中大环内酯与酸的重量比可以高达20∶1，例如从1∶5到5∶1，例如1∶1。另一方面，酸的含量可以在0．05％与5％之间，以组合物重量计。
另一方面，大环内酯的含量可以是1至15％，以组合物重量计。
药物组合物的类型不是关键。它可以是固体，不过优选为液体。大环内酯例如可以配制成如上所定义的乳液、例如微乳液的预浓缩物或乳液预浓缩物，并与一定量的酸混合。被酸稳定的组合物可以肠内、例如口服给药，例如以胶囊或口服液形式，或者肠胃外给药，例如以输液浓缩物的形式。口服给药是优选的。
本发明药物组合物的应用可以在标准临床试验中观察到，例如活性剂剂量的已知指征给出等价的活性剂血液水平。例如，对75千克哺乳动物、例如成人和在标准动物模型中使用2．5mg至1000mg活性剂每天的剂量。由组合物带来的活性剂生物利用度的提高可以在标准动物试验和临床试验中观察到，例如如上所述。
对特定患者给药的活性剂的最佳剂量必须认真地加以考虑，因为个体对大环内酯化合物、例如雷怕霉素的反应和代谢可能各不相同。最好还是用放射免疫测定法、单克隆抗体测定法或其他适当的常规方法监测活性剂的血清浓度。大环内酯的剂量对75千克成人来说一般将是1至1000mg每天、例如2．5mg至1000mg每天，优选为25mg至500mg，最佳剂量大约为50至100mg每天。给药剂量约为75mg每天，例如以两粒胶囊的形式，一粒含有50mg，另一粒含有25mg；或者三粒各含有25mg的胶囊，可得到令人满意的结果。环孢菌素的剂量可以是25至1000mg每天(优选为50mg至500mg)，FK 506的剂量可以是2．5mg至1000mg每天(优选为10mg至250mg)。40-O-(2-羟基)乙基雷怕霉素给药的每日剂量指示为0．5与5mg／kg体重／天之间。
药物组合物优选复合成单位剂型，例如将它们装填在可口服给药的胶囊外壳中。胶囊外壳可以是软或硬胶囊外壳。当药物组合物是单位剂型时，每单位剂型适合含有10与100mg之间的活性剂，更优选在10与50mg之间；例如15、20、25或50mg。这样的单位剂型适合每天给药1至5次，这取决于治疗的特定目的、治疗所处阶段等。
不过，如果需要的话，药物组合物可以是口服液的形式，可以包括水或任意其他的含水系统，从而得到适合于饮用的乳液、例如微乳液系统。
药物组合物特别可用于EP 427680第40、41页和PCT／EP 93／02604第5、6页所公开的病症的治疗和预防，该申请内容引用在此作为参考。
药物组合物特别可用于：
a)器官或组织移植排斥的治疗和预防，例如心、肺、联合心-肺、肝、肾、胰、皮肤或角膜移植接受者的治疗。药物组合物也适合于移植物对宿主(graft-versus-host)的疾病的预防，例如有时发生在骨髓移植后的疾病；
b)自体免疫疾病和炎性病症的治疗和预防，特别是具有包括自体免疫成分的病因的炎性病症，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进育型关节炎和变形性关节炎)和风湿性疾病；和
c)多药耐受性(MDR)的治疗。
另一方面，本发明提供了根据本发明的组合物在药物制备中的用途，该药物用于自体免疫或炎性病症的治疗和预防、用于移植排斥的治疗和预防或者用于多药耐受性的治疗。
大环内酯活性剂也表现出抗肿瘤和抗真菌的活性，因此药物组合物可以用作抗肿瘤和抗真菌剂。
所有关于上述所例举的化合物的参考文献内容均引用在此作为参考，所例举的各化合物可以用作下列实施例中的大环内酯。
实施例
下面是通过仅为本发明组合物的实施例所作的说明。除非另有所示，组分以％示，以各组合物重量计。
Miglyol812来自Condea company，Germany。
LabrafilM 2125 CS、Gelucire44／14、Maisine、Lauroglycol90来自Gattefossé company，France。
TeginO是一种代表性甘油单酯，纯度约为55-65％，其余含有甘油二酯，可从Goldschmitt，Essen，Germany得到。NeobeeM-5F来自Stepan Europe，France。
GMOrphic80是一种代表性甘油单酯，纯度约为94％，其余含有甘油二酯，可从Eastman Chemicals Co．，Kingsport，CN，USA得到。
SynperonicEP L44是一种代表性泊咯沙姆，来自ICI，UK。
Simulsol01-50来自Seppic，France。
CremophorRH 40来自BASF，Germany。
SunfatGDC-N来自Taiyo Kagaku Co．，Japan。
CetiolHE来自Henkel KGaA，Germany。
粒径测量是在20℃下进行的，将1ml组合物稀释在10至100ml水中，通过光子相关光谱学，使用例如来自Malvern Instruments的Malvern ZetaSizer No．3。
实施例1
口服液制剂
组合物由下列组分制成。有些组合物是浑浊的，但是任选地加热到40℃、1∶10稀释后，得到透明的或半透明的液体，所含颗粒大小用Zetasizer测量。组分               量
                   I％     II％    III％    IV％环孢菌素A              10      10       10       10柠檬酸三乙酯           10      14       5        5CremophorRH 40       40      43．75   43．11   42．5SynperonicPE L44     5．71   6．00    6．07    6．07GMOrphic80           8       2        -        8．5TeginO               -       -        8．5     -LabrafilM 2125 CS    5．71   6．25    5．10    6．07Miglyol812           20．57  18．0    21．86   21．86α-生育酚             -       -        0．36    -平均液滴大小(nm)       30      36       32       29
                   V％    VI％环孢菌素A              10     10N-甲基吡咯烷酮         9      9SimulsolOL-50        63     54NeobeeM-5F           18     27平均液滴大小(nm)       28     37
                   VII％    VIII％    IX％    X％环孢菌素A              10       5         10      8CremophorRH 40       45       22．5     45      36SunfatGDC-N          27       13．5     -       -Lauroglycol90        -        -         36      28．8丙二醇                 18       9         9       7．2Gelucire44／14       -        50        -       20平均液滴大小(nm)       33       36        31      21
                   XI％     XII％     XIII％  XIV％环孢菌素A              10       8         10      8CremophorRH 40       54       43．2     63      50．4油醇                   18       14．4     -       -油酸                   -        -         18      14．4丙二醇                 18       14．4     9       7．2Gelucire44／14       -        20        -       20平均液滴大小(nm)       26       18        39      18
                   XV％     XVI％     XVII％  XVIII％环孢菌素A              10       10        10      10CremophorRH 40       38．6    38．6     38．6   38．6CetiolHE             9．5     -         -        -乙酰柠檬酸三乙酯       -        9．5      -        -N-甲基吡咯烷酮         -        -         9．5     -苯甲醇                 -        -         -        9．5乙醇                   9．5     9．5      9．5     9．5Maisine              32．4    32．4     32．4    32．4平均液滴大小(nm)       34       25        31       30
                  XIX％      XX％环孢菌素A             10         10CremophorRH 40      38．6      38．6丙二醇                9．5       9．5乙醇                  9．5       9．5油酸                  17．4      17．4Labrafil1944 CS     15         -Labrafil2125 CS     -          15平均液滴大小(nm)      29         31
这些组合物可以包封在硬胶囊和软胶囊内。
还可以制备其他实例，不过排除SynperonicEP L44、GMOrphic80、TeginO、LabrafilM 2125 CS、α-生育酚、乙醇、丙二醇。还可以制备进一步的实例，不过用任意上述指定的第二组分代替柠檬酸三乙酯、N-甲基吡咯烷酮、SunfatGDC-N、Lauroglycol90、油醇、CetiolHE、乙酰柠檬酸三乙酯、苯甲醇或油酸。
这些实施例阐述了可用于移植排斥的预防或者用于自体免疫疾病的治疗的组合物实例，1至5单位剂型／天给药，剂量为2至5mg／kg每天。实施例是具体参照环孢菌素而进行描述的，不过利用任意大环内酯或其他活性剂也可以得到等同的组合物。
稀释后目测，各组合物形成澄清和稳定的微乳液。

Claims (17)

1、用于口服给药的乳液或微乳液预浓缩物形式的组合物，包含
1)环孢菌素或大环内酯，和一种载体介质，包含
2)选自下组的第二组分：
(ⅰ)柠檬酸三乙酯或乙酰柠檬酸三乙酯，
(ⅱ)聚乙二醇甘油C6-C10脂肪酸酯，
(ⅲ)甘油二C6-C16脂肪酸酯，
(ⅳ)甘油单C6-C14脂肪酸酯，
(ⅴ)C6-C16脂肪酸的甘油单、二酯混合物，
(ⅵ)丙二醇单C6-C12脂肪酸酯，
(ⅶ)脂肪酸和醇，
(ⅷ)N-甲基吡咯烷酮，
(ⅸ)甘油三乙酸酯，
(ⅹ)苯甲醇，和
(ⅹⅰ)亚烷基多元醇醚或酯，
3)亲脂性组分，和
4)表面活性剂，
其前提条件是当组分2)
(a)由柠檬酸三乙酯组成时，所述组合物是不含或基本上不含乙醇的，和／或
(b)由C8-C10脂肪酸的甘油单、二酯混合物组成时，所述组合物是不含或基本上不含C6-C12脂肪酸甘油三酯的。
2、根据权利要求1的组合物，包含1至15％环孢菌素或大环内酯，以组合物重量计。
3、根据权利要求1或2的组合物，包含5至50％第二组分、5至85％亲脂性组分和5至80％表面活性剂，以载体介质重量计。
4、根据任一前述权利要求的组合物，所述组合物中环孢菌素或大环内酯、第二组分、亲脂性组分和表面活性剂的相对比例应使1重量份所述组合物一旦用1至10重量份水稀释，即可自发形成颗粒平均大小小于200nm的水包油型微乳液。
5、根据任一前述权利要求的组合物，其中的环孢菌素是环孢菌素A。
6、根据任一前述权利要求的组合物，其中的第二组分是柠檬酸三乙酯。
7、根据任一前述权利要求的组合物，其中的第二组分是N-甲基吡咯烷酮。
8、根据任一前述权利要求的组合物，其中的亲脂性组分选自由(ⅰ)甘油三中链脂肪酸酯、(ⅱ)混合的甘油单、二、三酯和(ⅲ)酯基转移的乙氧基化植物油组成的组。
9、根据任一前述权利要求的组合物，其中的表面活性剂选自由(ⅰ)天然或氢化植物油与环氧乙烷的反应产物和(ⅱ)聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯组成的组。
10、根据任一前述权利要求的组合物，其中环孢菌素或大环内酯∶第二组分∶亲脂性组分∶表面活性剂为1∶0．1至10∶1至10∶1至10，以重量计。
11、根据任一前述权利要求的组合物，其中另外含有亲水性辅助表面活性剂。
12、根据权利要求11的组合物，其中的亲水性辅助表面活性剂是聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物。
13、根据权利要求11或12的组合物，其中第二组分与亲水性辅助表面活性剂是以1∶0．1至5的比例混合的，以重量计。
14、任一前述权利要求的组合物，是单位剂型。
15、减少处于环孢菌素或大环内酯治疗过程中的患者对环孢菌素或大环内酯的生物利用度水平差异的方法，所述方法包括将根据任一前述权利要求的口服药物组合物口服给药。
16、药物组合物的口服给药方法，所述方法包括将根据任一前述权利要求的组合物对需要环孢菌素或大环内酯治疗的患者口服给药。
17、根据任一前述权利要求的组合物在药物制备中的用途，该药物用于自体免疫或炎性病症的治疗和预防、用于移植排斥的治疗和预防或者用于多药耐受性的治疗。
CNB99803746XA 1998-03-06 1999-03-04 含有环孢菌素或大环内酯的乳液预浓缩物 Expired - Fee Related CN1195495C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9804742.6 1998-03-06
GBGB9804742.6A GB9804742D0 (en) 1998-03-06 1998-03-06 Organic compounds
GBGB9805104.8A GB9805104D0 (en) 1998-03-10 1998-03-10 Organic compounds
GB9805104.8 1998-03-10
GBGB9805199.8A GB9805199D0 (en) 1998-03-11 1998-03-11 Organic compounds
GB9805199.8 1998-03-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1292684A true CN1292684A (zh) 2001-04-25
CN1195495C CN1195495C (zh) 2005-04-06

Family

ID=27269231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB99803746XA Expired - Fee Related CN1195495C (zh) 1998-03-06 1999-03-04 含有环孢菌素或大环内酯的乳液预浓缩物

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP1059913B1 (zh)
JP (2) JP2002505271A (zh)
KR (1) KR100443306B1 (zh)
CN (1) CN1195495C (zh)
AR (1) AR015729A1 (zh)
AT (1) ATE277599T1 (zh)
AU (1) AU749217B2 (zh)
BE (3) BE1012400A5 (zh)
BR (1) BR9908597A (zh)
CA (1) CA2322845C (zh)
CO (1) CO4930289A1 (zh)
CZ (1) CZ301967B6 (zh)
DE (2) DE19983012T1 (zh)
ES (1) ES2228014T3 (zh)
FR (4) FR2775596B1 (zh)
GB (1) GB2350791B (zh)
HK (2) HK1034038A1 (zh)
HU (1) HUP0101080A3 (zh)
ID (1) ID25908A (zh)
IL (2) IL138248A0 (zh)
IT (1) IT1313550B1 (zh)
MY (1) MY129274A (zh)
NO (1) NO331800B1 (zh)
NZ (1) NZ506644A (zh)
PE (1) PE20000324A1 (zh)
PT (1) PT1059913E (zh)
SK (1) SK285139B6 (zh)
TR (1) TR200002586T2 (zh)
TW (3) TWI248368B (zh)
WO (1) WO1999044584A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101439015B (zh) * 2007-11-21 2013-02-13 因华生技制药股份有限公司 有增进生物可利用性的医药组合物
CN104582489A (zh) * 2012-08-27 2015-04-29 丸和生物化学株式会社 含有大环内酯系化合物的土壤线虫防除用药剂
US10220007B2 (en) 2008-03-20 2019-03-05 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
CN113194927A (zh) * 2018-11-26 2021-07-30 海必恩制药公司 环孢菌素类似物的药物制剂
CN117797093A (zh) * 2024-02-29 2024-04-02 中国农业科学院农业环境与可持续发展研究所 一种以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL348193A1 (en) * 1998-12-11 2002-05-06 Pharmasolutions Self-emulsifying compositions for drugs poorly soluble in water
NZ512599A (en) * 1998-12-30 2003-10-31 Dexcel Ltd Formulation for cyclosporin administration featuring a hydrophilic solvent and a surfactant with a HLB of less than 5
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
GB2362573A (en) * 2000-05-25 2001-11-28 Cipla Ltd Cyclosporin formulation
WO2001032142A1 (en) * 1999-11-02 2001-05-10 Cipla Limited Cyclosporin formulation
WO2001032143A1 (en) * 1999-11-02 2001-05-10 Cipla Ltd. A pharmaceutical composition for the administration of water-insoluble pharmaceutically active substances and a process for preparation thereof
GB0008785D0 (en) * 2000-04-10 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
DE10024451A1 (de) * 2000-05-18 2001-11-29 Asta Medica Ag Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
WO2003002095A1 (fr) * 2001-06-28 2003-01-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparation d'une micro-emulsion de type huile-eau
US6960563B2 (en) 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine
GB2391471B (en) * 2002-08-02 2005-05-04 Satishchandra Punambhai Patel Pharmaceutical compositions
KR20040047056A (ko) * 2002-11-29 2004-06-05 한미약품 주식회사 비페닐디메틸디카복실레이트의 경구용 마이크로에멀젼조성물
US8802116B2 (en) 2003-02-27 2014-08-12 Novasel Australia Pty. Ltd. Poloxamer emulsion preparations
KR20040084240A (ko) * 2003-03-27 2004-10-06 (주) 코스메디 고형지질나노입자, 이를 함유하는 활성성분 전달용약학조성물 및 이의 제조방법
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
EP1807049A1 (en) * 2004-10-29 2007-07-18 Novartis AG Spontaneously dispersible pharmaceutical compositions
HUE029192T2 (en) 2005-03-21 2017-02-28 Teva Czech Ind S R O Anti-crystallization and its use in gelatin capsules
CN101032620B (zh) * 2007-03-08 2010-05-19 上海凯昭医药科技有限公司 一种环孢素自乳化制剂及其制备方法
EP2268274B1 (en) 2008-03-20 2012-05-16 Virun, Inc. Vitamin e derivatives and their uses
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
JP5567909B2 (ja) * 2010-06-17 2014-08-06 東洋カプセル株式会社 タクロリムス含有カプセル剤
US8741373B2 (en) 2010-06-21 2014-06-03 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
JO3337B1 (ar) 2010-12-13 2019-03-13 Debiopharm Sa تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير
KR101458466B1 (ko) * 2013-06-24 2014-11-07 한국화학연구원 면역억제제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
EP3349717A4 (en) 2015-09-17 2019-04-17 JRX Biotechnology, Inc. APPROACHES TO IMPROVE HYDRATION OR HUMIDIFICATION OF THE SKIN
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法
WO2024014959A2 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Seranovo Holding B.V. Micelle-generating formulations with improved hydrophobicity
WO2024014958A2 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Seranovo Holding B.V. Lides formulation platform

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8903804D0 (en) * 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
JP2632010B2 (ja) * 1988-01-29 1997-07-16 三共株式会社 シクロスポリン製剤
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
ES2168271T3 (es) * 1992-09-25 2002-06-16 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas.
GB2278780B (en) * 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
JP3131112B2 (ja) * 1994-02-17 2001-01-31 株式会社資生堂 シクロスポリン含有乳化組成物
EP0694308A4 (en) * 1994-02-17 1997-09-10 Shiseido Co Ltd CYCLOSPORIN EMULSION COMPOSITION
IL115742A (en) * 1994-10-26 2000-06-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant
KR100434682B1 (ko) * 1994-10-26 2004-08-18 노바티스 아게 약학조성물
HU215966B (hu) * 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
KR970064620A (ko) * 1996-03-05 1997-10-13 임성기 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물
KR980008239A (ko) * 1996-07-26 1998-04-30 김충환 사이클로스포린-함유 약학적 조성물
US6063762A (en) * 1997-12-05 2000-05-16 Chong Kun Dang Corp. Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition
CA2313024C (en) * 1997-12-10 2008-06-03 Severson, Mary L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101439015B (zh) * 2007-11-21 2013-02-13 因华生技制药股份有限公司 有增进生物可利用性的医药组合物
US10220007B2 (en) 2008-03-20 2019-03-05 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
US10668029B2 (en) 2008-03-20 2020-06-02 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
CN104582489A (zh) * 2012-08-27 2015-04-29 丸和生物化学株式会社 含有大环内酯系化合物的土壤线虫防除用药剂
CN113194927A (zh) * 2018-11-26 2021-07-30 海必恩制药公司 环孢菌素类似物的药物制剂
CN113194927B (zh) * 2018-11-26 2023-10-27 海必恩制药公司 环孢菌素类似物的药物制剂
TWI844585B (zh) * 2018-11-26 2024-06-11 美商希皮恩製藥公司 環孢素類似物之藥學調合物
CN117797093A (zh) * 2024-02-29 2024-04-02 中国农业科学院农业环境与可持续发展研究所 一种以大环内酯类药物为活性成分的兽用口服纳米液体制剂

Also Published As

Publication number Publication date
FR2775596A1 (fr) 1999-09-10
HK1033277A1 (en) 2001-08-24
NZ506644A (en) 2004-02-27
DE69920668D1 (de) 2004-11-04
DE19983012T1 (de) 2001-02-01
NO20004299L (no) 2000-08-29
KR100443306B1 (ko) 2004-08-09
GB2350791A (en) 2000-12-13
DE69920668T2 (de) 2005-10-06
IL138248A0 (en) 2001-10-31
JP2004189753A (ja) 2004-07-08
NO20004299D0 (no) 2000-08-29
ATE277599T1 (de) 2004-10-15
TW200422057A (en) 2004-11-01
TWI248368B (en) 2006-02-01
BE1012400A5 (fr) 2000-10-03
ID25908A (id) 2000-11-09
HK1034038A1 (en) 2001-10-12
GB2350791B (en) 2003-04-02
BE1013423A5 (fr) 2002-01-15
CO4930289A1 (es) 2000-06-27
CA2322845C (en) 2009-12-08
ES2228014T3 (es) 2005-04-01
AU749217B2 (en) 2002-06-20
HUP0101080A2 (hu) 2001-08-28
CZ301967B6 (cs) 2010-08-18
FR2775596B1 (fr) 2004-12-24
EP1059913B1 (en) 2004-09-29
IL138248A (en) 2006-06-11
FR2800277A1 (fr) 2001-05-04
TWI257870B (en) 2006-07-11
AU2836199A (en) 1999-09-20
PE20000324A1 (es) 2000-04-13
AR015729A1 (es) 2001-05-16
FR2853546B1 (fr) 2006-04-07
ITMI990452A1 (it) 2000-09-05
EP1354582A3 (en) 2004-06-09
TR200002586T2 (tr) 2000-11-21
CZ20003222A3 (cs) 2000-12-13
FR2881956A1 (fr) 2006-08-18
MY129274A (en) 2007-03-30
HUP0101080A3 (en) 2001-12-28
EP1059913A1 (en) 2000-12-20
PT1059913E (pt) 2005-01-31
JP2002505271A (ja) 2002-02-19
SK13192000A3 (sk) 2001-02-12
FR2800277B1 (fr) 2004-06-25
KR20010041657A (ko) 2001-05-25
SK285139B6 (sk) 2006-07-07
CN1195495C (zh) 2005-04-06
FR2853546A1 (fr) 2004-10-15
EP1354582A2 (en) 2003-10-22
GB0021495D0 (en) 2000-10-18
BE1013648A5 (fr) 2002-05-07
WO1999044584A1 (en) 1999-09-10
NO331800B1 (no) 2012-04-02
CA2322845A1 (en) 1999-09-10
TWI236912B (en) 2005-08-01
IT1313550B1 (it) 2002-09-09
BR9908597A (pt) 2000-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1195495C (zh) 含有环孢菌素或大环内酯的乳液预浓缩物
CN1231208C (zh) 药物组合物
CN1124157C (zh) 药物组合物
CN1274294C (zh) 环孢菌素类似物微乳液预浓缩物
BE1008329A3 (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques.
CN1077798C (zh) 药物组合物
CN1104256C (zh) 含环孢菌素的软胶囊组合物
CN101056619A (zh) 包含喜树碱衍生物的药物组合物
US20110152201A1 (en) Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
CN1735401A (zh) 用于不溶于水的抗感冒药物口服给药的微乳浓缩液及其制备方法
CN1494920A (zh) 含有环孢菌素的软胶囊制剂
CN1929817A (zh) 包含特定的p物质拮抗剂的微乳制剂
CN1875022A (zh) 生育酚修饰的治疗性药物化合物
CN1717219A (zh) 用于联苯二甲双酯口服给药的微乳组合物
RU2235554C2 (ru) Предварительно приготовленные эмульсионные концентраты, содержащие циклоспорин или макролид
MXPA00008735A (en) Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
CN1361236A (zh) 玉米油和甘油的酯基转移产物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050406

Termination date: 20130304