JP3131112B2

JP3131112B2 - シクロスポリン含有乳化組成物

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Publication number: JP3131112B2
Application number: JP07051892A
Authority: JP
Inventors: 雅美石田; 喬鈴木
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1994-02-17
Filing date: 1995-02-16
Publication date: 2001-01-31
Anticipated expiration: 2016-01-31
Also published as: JPH07278007A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は安定性及び経皮吸収性に
優れ、皮膚刺激性がなく、シクロスポリンを高濃度で含
み得る新規なシクロスポリン含有乳化組成物に関する。
シクロスポリンは１１個のアミノ酸からなる環状ペプチ
ドであるが、これまでにＡ−Ｉなどと称せられる数多く
の天然ないしは合成のいわゆる「シクロスポリン」が知
られている。本発明でいう「シクロスポリン」はこれら
の各ペプチドおよび各ペプチドの混合物を含むものとす
る。

【０００２】

【従来の技術】シクロスポリンは、免疫抑制剤や抗炎症
剤として臓器移植、例えば心臓、肺、肝臓、腎臓、膵
臓、皮膚、角膜等多くの異形臓器移植に用いられてき
た。それと共に自己免疫疾患、例えば重症性乾癬症、ペ
ーチェット病、グレーブス病、後ブドウ膜炎、クローン
病、糖尿病、潰瘍性大腸炎、重症性筋無力症、リュウマ
チ性関節炎等にも広く利用され、その有効性が報告され
ている。

【０００３】特に乾癬についてはこれまで経口投与での
有効性が確かめられ、現在では多くの臨床成績が報告さ
れている（例えば、ブリティッシュジャーナルオブ
ダーマトロジー British Jounal of Dcrmatology. V
ol.122, suppl.36.1990)。しかし経口投与の場合にはシ
クロスポリン特有の腎毒性、肝毒性等の副作用が数多く
報告されており、かつ、経口投与時のバイオアベイラビ
リティー（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）がおよそ
３０％と低く、個体間の変動により投与量の設定も困難
で、経口投与による治療には多くの問題点を抱えてい
る。

【０００４】このような背景から、乾癬部位に直接塗布
して経皮吸収させる治療方法が試みられ、上記したよう
な副作用のない有効な外用剤の開発が望まれている。し
かしながら、シクロスポリンは分子量が大きく、高い疎
水性を有することを特徴とする薬物であるため、これを
ワセリンや流動パラフィン等の親油性基剤或いはポリエ
チレングリコール等の親水性基剤に分散させた製剤によ
っては、シクロスポリンの経皮吸収は望むことができな
い。

【０００５】また、シクロスポリンはメタノ−ル、エタ
ノール、アセトン、エーテル、クロロホルム等にはよく
溶解するので、アルコール類、特にエタノールに溶解し
た製剤による外用投与も考えられるが、アルコールが揮
散した後はシクロスポリンの結晶が容易に析出するた
め、薬物を高濃度に配合することができず、治療に十分
な量を経皮吸収させることはできない。また、長期連用
を必要とする乾癬やアトピー性皮膚炎の場合、アルコー
ル含有製剤は皮膚安全性の面から考えると必ずしも好ま
しい製剤とは言えない。

【０００６】シクロスポリン含有組成物に関する先行技
術としては、特開平２−４９７３３号公報に中鎖脂肪酸
ジグリセリド又はモノグリセリドを配合してなる乳化液
製剤、特開平２−１２１９２９号公報に親水性成分、中
鎖脂肪酸トリグリセリド、界面活性剤を配合してなる乳
化組成物、特開平２−２３５８１７号公報に脂肪酸サッ
カリドモノエステル、希釈剤からなる医薬組成物、特開
平２−２５５６２３号公報に脂肪酸トリグリセリド、グ
リセリン脂肪酸部分エステル等からなる医薬組成物、さ
らに特開平２−２９０８０９号公報には中鎖脂肪酸トリ
グリセリド、植物油、界面活性剤等を含有してなる乳化
組成物が記載されている。

【０００７】しかしながら、これらの技術によってもシ
クロスポリンを高濃度で配合することは不可能で、その
上製剤の安定性も不十分なものであるため、これらはま
だ実用化には至っていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、外
用剤として、高濃度でシクロスポリンを配合しても安定
性に優れ、経皮吸収性のよい乳化組成物を得ることを目
的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明に従えば、（ａ）
シクロスポリン、（ｂ）常温で液状のポリカルボン酸ポ
リアルキルエステル、（ｃ）Ｉ．Ｏ．Ｂが０〜０．２５
の常温で液状の油分及び（ｄ）界面活性剤を含むシクロ
スポリン含有水中油型乳化組成物が提供される。

【００１０】以下、本発明について詳述する。本発明者
らは、親油性成分にポリカルボン酸ポリアルキルエステ
ルを使用すれば、高濃度にシクロスポリンを配合するこ
とが可能で、しかも製剤的に安定なシクロスポリン乳化
組成物を得ることができることを見出した。

【００１１】本発明におけるシクロスポリンの配合量
は、好ましくは乳化組成物重量基準で０．１〜１０重量
％であり、更に好ましくは０．５〜５重量％である。

【００１２】本発明に配合されるポリカルボン酸ポリア
ルキルエステルとしては、常温で液体でさえあればよ
い。好ましくは全炭素数が１０〜２５のエステルで、カ
ルボキシ基を２個以上有し、このカルボキシ基が脂肪族
的もしくは芳香族的に結合する脂肪族、芳香脂肪族もし
くは芳香族のポリカルボン酸と直鎖もしくは分岐したア
ルコールとのエステルが好ましい。本発明においては不
完全エステル化物も使用できる。前記エステルは単独で
用いてもよいし、２種又はそれ以上の混合物として用い
てもよい。その配合量には特に限定はなく、シクロスポ
リンを溶解させる量であればよく、好ましくは乳化組成
物重量基準で２〜５０重量％、更に好ましくは５〜４０
重量％、特に好ましくは５〜３０重量％である。

【００１３】前記ポリカルボン酸ポリアルキルエステル
の具体例としては、全炭素数が１２〜２２のアジピン酸
ジアルキルエステル、全炭素数が１３〜２３のピメリン
酸ジアルキルエステル、全炭素数が１４〜２４のスベリ
ン酸ジアルキルエステル、全炭素数が１３〜２１のアゼ
ライン酸ジアルキルエステル、全炭素数が１４〜２２の
セバシン酸ジアルキルエステル、全炭素数が１４〜２４
のフタル酸ジアルキルエステル（ただし、これらのアル
キル基は直鎖もしくは分岐鎖のいずれでもよく、ジアル
キルのアルキル部分は同一でも異なっていてもよい）等
を挙げることができる。

【００１４】この中でも好ましい代表例としては、フタ
ル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジイソブチ
ル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、アゼラ
イン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ア
ジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソブチル等があげら
れる。

【００１５】シクロスポリンの配合量は前記したとお
り、好ましくは０．１〜１５重量％であるが、この配合
量が少ないと製剤上は容易であるが薬理効果が劣る傾向
にあるので好ましくなく、逆に多すぎるとシクロスポリ
ンを溶解させるためのポリカルボン酸ポリアルキルエス
テルを多く配合しなければならず、結果として極性が高
くなるおそれがあるので乳化組成物が不安定になる。な
おＩ．Ｏ．Ｂ．が０〜０．２５の油分を添加するとポリ
カルボン酸ポリアルキルエステルを多く配合しても安定
な乳化組成物を得られる。

【００１６】上記Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０〜０．２５の油分と
しては、トリグリセリド（例えばオリブ油、大豆油、ナ
タネ油、ヤシ油等）、合成エステル油（例えばオレイル
オレート、イソプロピルミリステート、セチルミリステ
ート等）、又はスクワラン、流動パラフィン、シリコン
油等があげられる。またこれらの油分は単独又は任意の
混合物として使用することができる。

【００１７】これら油分は分子量が約２００以上である
のが好ましく、また取扱い上から常温で液状のものが好
ましい。これらの油分の配合量はシクロスポリン、ポリ
カルボン酸ポリアルキルエステルの合計配合量の好まし
くは１／５０倍量〜等倍量、更に好ましくは１／２０倍
量〜１／２倍量である。これらの油分の配合量が少なす
ぎると乳化組成物の安定化のためには好ましくなく、逆
に多すぎるとシクロスポリンの結晶が析出することがあ
る。

【００１８】本発明によれば、シクロスポリンの溶解補
助剤として、ポリカルボン酸ポリアルキルエステルに加
えて、Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０．２５超０．８５以下の常温で
液状の油分を１種又はそれ以上添加することができる。
この油分を少量添加するとポリカルボン酸ポリアルキル
エステルの使用量を大きく減じることが可能となる上
に、多量のシクロスポリンを溶解させることができるの
で好都合である。

【００１９】これらの油分としては、具体的には、クロ
タミトン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、高級アルコール、（例えば２−オクチルドデカノー
ル、オレイルアルコール、２−ヘキシルデカノール
等）、高級脂肪酸（例えばオレイン酸、リノール酸、リ
ノレイン酸等）等が挙げられるが、特にクロタミトンが
好ましい。これらの油分の配合量はシクロスポリンとポ
リカルボン酸ポリアルキルエステルの合計量に対し好ま
しくは０．１〜１０重量％であり、更に好ましくは０．
５〜５重量％である。この際の前記ポリカルボン酸ポリ
アルキルエステルの配合量は５〜３０重量％である。

【００２０】なお、本発明でいうＩ．Ｏ．Ｂ．（Ｉｎｏ
ｒｇａｎｉｃＯｒａｇａｎｉｃＢａｌａｎｃｅ）値と
は「化学の領域」第１１巻、第１０号、第７１９〜７２
５頁、（１９５７年）に示されている藤田による計算方
法に従い算出される無機性および有機性の値の比、すな
わち、次式によって表わされる数値である。

【００２１】Ｉ．Ｏ．Ｂ．＝Σ（無機性）／Σ（有機性）

【００２２】本発明において使用される界面活性剤とし
ては、非イオン性界面活性剤（エステル系：ソルビタン
脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、デカグリ
セリン脂肪酸エステル、プリピレングリコール脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等、エーテル
系：ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル等）、
イオン性界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、セチル
硫酸ナトリウム等）、両性界面活性剤（ベタイン、アミ
ノカルボン酸等）のいずれも使用可能であり、これらは
単独または任意の混合物として使用できる。その配合量
は、乳化組成物全重量基準で好ましくは０．５〜１５重
量％、更に好ましくは１〜１０重量％、特に好ましくは
１〜７重量％である。この界面活性剤の量が少ないと乳
化組成物が不安定となるおそれがあり、多すぎると使用
感が悪くなるおそれがある。

【００２３】本製剤をクリーム製剤とする場合、当然の
ことながら固形の高級脂肪酸（例えばパルミチン酸、ス
テアリン酸、ベヘニン酸等）や高級アルコール（例えば
セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルア
ルコール等）を加えることができる。また、半固形の油
分（例えばワセリン、硬化油等）を加えることもでき
る。さらに、水溶性高分子で増粘してクリーム製剤とす
ることもできる。この場合の水溶性高分子としては、例
えばカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、ポリビニルビロリドン等を
挙げることができる。

【００２４】これらは単独または任意の混合物として使
用することができる。また、製剤のpHを調整するための
中和剤（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ア
ンモニア水等の無機塩基、トリエチルアミン、トリエタ
ノールアミン、ジイソプロパノールアミン等の有機塩基
等）を用いることもできる。その他必要に応じて湿潤剤
（例えばプロピレングリコール、１，３−ブチレングリ
コール、ジプロピレングリコール、グリセリン等）、防
腐剤（例えばメチルパラベン、エチルパラベン、プロピ
ルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ
ム等）、抗酸化剤（例えばジブチルヒドロキシトルエ
ン、アスコルビン酸、ｄ１−α−トコフェロール、エデ
ト酸ナトリウム等）を加えることもできる。

【００２５】本発明の一態様として乳液やクリームとす
る場合、水は必須の成分で、その配合量は好ましくは２
０〜９０重量％である。

【００２６】本発明に係わるシクロスポリン配合製剤
は、当業者に知られた乳化組成物製造のための任意の方
法で製造することができる。例えばシクロスポリンをポ
リカルボン酸ポリアルキルエステルに加えて加温溶解
し、徐々に室温まで冷却しながら油分を加えて油相を調
製する。一方水相は湿潤剤に界面活性剤を加えて加温溶
解し、これに水を加えて調製する。次に油相を水相に添
加しながら高速攪拌下で乳化を行うことにより、シクロ
スポリン含有乳化組成物を得ることができる。

【００２７】本発明においては、乳化物の粒子径にかか
わらず安定な乳化組成物が得られるので乳化は通常のホ
モミキサーで行うことが可能である。しかし、ウルトラ
ソニックホモジナイザー（米国ウルトラソニック社製）
のような超音波乳化機、ポリトロン乳化機（スイス国キ
ネマチカ社製ＰＯＬＹＴＲＯＮ登録商標ＴｙｐｅＰＴ４
５／５０）のような高速回転型乳化機を用いても製造す
ることができる。更に、微細な乳化粒子径の乳化組成物
を得るためにはマントンガウリンホモジナイザー（米国
マントンガウリン社Ｔｙｐｅ１５Ｍ−８ＴＡ）やマイク
ロフルイダイザー（米国マイクロフルイダイザー社Ｔｙ
ｐｅ１１０Ｔ）のような加圧乳化機を用いることができ
る。

【００２８】

【実施例】以下に実施例を示し、本発明をより具体的に
説明するが、本発明をこれらの実施例に限定するもので
ないことはいうまでもない。なお、「％」は特にことわ
らない限り「重量％」を示す。

【００２９】実施例１（処方）成分％（１）シクロスポリン１（２）アジピン酸ジイソプロピル５（３）セバシン酸ジブチル５（４）オリブ油２（５）流動パラフィン３（６）Ｐ．Ｏ．Ｅ．（２０）ソルビタンモノステアレート２．８（７）モノグリセリルステアレート２（８）グリセリン１０（９）カルボキシビニルポリマー０．２（10）ジイソプロパノールアミン適量（11）防腐剤適量（12）精製水残余合計１００％

【００３０】（製法）成分（１）を成分（２），（３）
に加えて加温溶解し、これに成分（４），（５）を加え
て油相を調製した。一方、成分（６），（７），（８）
に成分（１２）の一部を加え加温溶解した。これに先に
調製した油相を加え、超音波乳化して乳化液を調製し
た。さらに、成分（９），（１１）を成分（１２）の残
余に攪拌溶解した。これに成分（１０）を加えてpHを中
性にし、先に調製した乳化液に加えて均等になるまで攪
拌して乳液製剤を得た。本製剤の乳化粒子径は１μｍ以
下であり、またシクロスポリンの結晶は認められなかっ
た。

【００３１】実施例２（処方）成分％（１）シクロスポリン５（２）クロタミトン２（３）セバシン酸ジエチル１５（４）スクワラン４（５）Ｐ．Ｏ．Ｅ．（５５）モノステアレート２（６）デカグリセリンモノオレート１（７）１，３−ブチレングリコール８（８）カルボキシビニルポリマー０．８（９）ジイソプロパノールアミン適量（10）防腐剤適量（11）精製水残余合計１００％

【００３２】（製法）成分（１）を成分（２），（３）
に加えて加温溶解し、これに成分（４）を加えて油相を
調製した。一方、成分（５），（６），（７）に成分
（１１）の一部を加え加温溶解した。これに先に調製し
た油相を加え、ホモミキサーで乳化して乳化液を調製し
た。さらに、成分（８），（１０）を成分（１１）の残
余に攪拌溶解した。これに成分（９）を加えてpHを中性
とし、先に調製した乳化液に加えて均等になるまで攪拌
してクリーム製剤を得た。本製剤の乳化粒子径は１μｍ
以下であり、またシクロスポリンの結晶は認められなか
った。

【００３３】実施例３（処方）成分％（１）シクロスポリン５（２）クロタミトン２（３）セバシン酸ジエチル１５（４）スクワラン４（５）Ｐ．Ｏ．Ｅ．（５５）モノステアレート２（６）デカグリセリンモノオレート１（７）１，３−ブチレングリコール８（８）ステアリルアルコール１．５（９）セチルアルコール３．５（10）ステアリン酸１．５（11）パナセート８７５１（12）エチルパラベン適量（13）テノスＭＧ３（14）セチル硫酸ナトリウム０．２（15）精製水残余合計１００％

【００３４】（製法）成分（１）を成分（２），（３）
に加えて加温溶解し、これに成分（４）を加えて油相を
調製した。一方、成分（５），（６），（７）に成分
（１５）の一部を加え加温溶解した。これに先に調製し
た油相を加え、ホモミキサーで乳化して乳化液（成分
Ａ）を調製した。成分（８），（９），（１０），（１
１），（１２），（１３）を加温溶解して油相を調製し
た。また、成分（１４）を成分（１５）の残余に溶解し
た後、先の油相を加えてホモジナイザーで乳化し、乳化
液（成分Ｂ）を調製した。さらに成分Ｂに成分Ａを加え
攪拌混合し、冷却してクリーム製剤を得た。本製剤の乳
化粒子径は１μｍ以下であり、またシクロスポリンの結
晶は認められなかった。

【００３５】実施例４（処方）成分％（１）シクロスポリン１０（２）セバシン酸ジエチル３０（３）オレイン酸５（４）流動パラフィン７（５）Ｐ．Ｏ．Ｅ．（６０）硬化ヒマシ油２（６）Ｐ．Ｏ．Ｅ．（２５）セチルエーテル１．５（７）プロピレングリコール１０（８）カルボキシビニルポリマー０．８（９）水酸化カリウム適量（10）防腐剤適量（11）精製水残余合計１００％

【００３６】（製法）成分（１）を成分（２）に加えて
加温溶解し、これに成分（３），（４）を加えて油相を
調製した。一方、成分（５），（６），（７）に成分
（１１）の一部を加え加温溶解した。これに先に調製し
た油相を加えホモミキサーで乳化し、さらにマントンガ
ウリンホモジナイザーを用いて加圧下で乳化し、乳化液
を調製した。さらに、成分（８）を成分（１１）の残余
に攪拌溶解し、これに成分（９）を加えてpHを中性に
し、これを先に調製した乳化液に加え、均等になるまで
攪拌してクリーム製剤を得た。本製剤の乳化粒子径は１
μｍ以下であり、またシクロスポリンの結晶は認められ
なかった。

【００３７】実施例５（処方）成分％（１）シクロスポリン５（２）フタル酸ジブチル２０（３）オレイルオレート５（４）流動パラフィン５（５）Ｐ．Ｏ．Ｅ．（４５）ステアレート５（６）ステアリン酸カリウム０．５（７）プロピレングリコール８（８）グリセリン２（９）防腐剤適量（10）精製水残余合計１００％

【００３８】（製法）成分（１）を成分（２）に加えて
加温溶解し、これに成分（３），（４）を加えて油相を
調製した。一方、成分（５），（６），（７），（８）
に成分（１０）の一部を加え加温溶解した。これに先に
調製した油相を加えホモミキサーで乳化し、更にマント
ンガウリンホモジナイザーを用いて加圧下で乳化し、乳
化液を調製した。さらに、成分（９）を成分（１０）の
残余に攪拌溶解し、これを先に調製した乳化液に加え、
均等になるまで攪拌し乳液を得た。本製剤の乳化粒子径
は１μｍ以下であり、またシクロスポリンの結晶は認め
られなかった。

【００３９】実施例６（処方）成分％（１）シクロスポリン３（２）アジピン酸ジブチル２０（３）イソプロピルミリステート２（４）スクワラン３（５）デカグリセリンモノステアレート３（６）水添レシチン０．５（７）１，３−ブチレングリコール３（８）グリセリン１２（９）防腐剤適量（10）精製水残余合計１００％

【００４０】（製法）成分（１）を成分（２）に加えて
加温溶解し、これに成分（３），（４）を加えて油相を
調製した。一方、成分（５），（６），（７），（８）
に成分（１０）の一部を加え加温溶解し、これに先に調
製した油相を加えポリトロンで乳化機を用いて乳化し、
乳化液を調製した。さらに、成分（９）を成分（１０）
の残余に攪拌溶解し、これを先に調製した乳化液に加
え、均等になるまで攪拌し乳液を得た。本製剤の乳化粒
子径は１μｍ以下であり、またシクロスポリンの結晶は
認められなかった。

【００４１】実施例７（処方）成分％（１）シクロスポリン５（２）クロタミトン２（３）フタル酸ジブチル８（４）オレイン酸２（５）スクワラン９（６）プロピレングリコール２（７）Ｐ．Ｏ．Ｅ．（５５）モノステアレート１．５（８）ドデシルジメチルアミンオキサイド１（９）セチル硫酸ナトリウム０．２（10）セチルアルコール２．５（11）ステアリルアルコール４（12）ベヘニン酸１（13）白色ワセリン８（14）モノステアリン酸グリセリン３（15）カルボキシビニルポリマー適量（16）グリセリン適量（17）エデト酸ナトリウム適量（18）水酸化ナトリウム適量（19）防腐剤適量（20）精製水残余合計１００％

【００４２】（製法）成分（１）を成分（２），（３）
に加えて加温溶解し、これに成分（４）及び（５）の一
部を加えて油相を調製した。一方、成分（６）〜（９）
に（２０）の一部を加え加温溶解した。これに先に調製
した油相を加え、ホモミキサーで乳化して乳化液（成分
Ａ）を調製した。成分（５）の残余、（１０）〜（１
４）を加温溶解して油相を調製した。また、成分（１
５）〜（１９）を（２０）の残余に溶解した後、先の油
相を加えてホモジナイザーで乳化し、乳化液（成分Ｂ）
を調製した。さらに成分Ｂに成分Ａを加え攪拌混合し、
冷却してクリーム製剤を得た。本製剤の乳化粒子径は１
μｍ以下であり、またシクロスポリンの結晶は認められ
なかった。

【００４３】参考例１（処方）成分％（１）シクロスポリン５（２）エチルアルコール１０（３）オリブ油７３（４）Ｐ．Ｏ．Ｅ．（５）グリセリルモノステアレート５（５）アロエジル２００７合計１００％

【００４４】（製法）成分（４）に成分（３）を加えて
加温溶解し、冷却する。これに、成分（１）を成分
（２）に加えて溶解した液を加え、さらに成分（５）を
加えて攪拌混合してゲル製剤を得た。

【００４５】実験例１（熱安定性試験）実施例２のクリーム製剤約５ｇを２０mlのガラス容器に
充填密栓後、室温および４０℃の恒温槽に保存し、外観
変化、結晶析出および薬物含有量変化を検討した。な
お、対象品としては参考例１の製品を用い、含有量の定
量は液体クロマトグラフ法を用いて行った。その結果を
表１に示す。

【００４６】

【表１】

【００４７】この結果、本発明品は長期間にわたって結
晶の析出もなく、熱安定性に優れていることが判明し
た。一方、参考例１のゲル製剤はアルコールの揮散によ
ってすぐに結晶が析出した。

【００４８】実験例２（薬物透過性試験）実施例２のクリーム製剤および参考例１のゲル製剤につ
いてヘビ皮を使用してシクロスポリンの皮膚透過性を検
討した。装置には縦型フランツセルを用い、定量は液体
クロマトグラフ法を用いて行った。その結果を図１に示
す。この結果より、従来のアルコールに溶解した製剤と
比較し、本発明品からの皮膚透過性が優れていることが
認められた。

【００４９】実験例３（経皮吸収性試験）Ｃ３Ｈ／Ｃｒｊ系ヘアレスマウス（６週令、体重約２５
ｇ）を１群５匹として背部に実施例３のクリーム製剤お
よび参考例１のゲル製剤約１．２ｇを塗布し、その上を
ガーゼで覆い、テープで固定した。塗布後下記の時間ご
とに後大静脈より採血し、血中の薬物濃度を測定した。
定量はラジオイムノアッセイ法によって行った。その結
果を図２に示す。

【００５０】実験例４（薬理効果試験）ジニトロクロルベンゼン（ＤＮＣＢ）感作モルモット
（６週令、体重約３５０ｇ）を１群５匹として感作誘導
直後に、実施例３のクリーム製剤および参考例１のゲル
製剤、またブラセボとしてシクロスポリンを含有しない
実施例３および参考例１の製剤の合計４製剤についてそ
れぞれ約１．０ｇを、ＤＮＣＢを塗布した同部位に１回
塗布することによって接触感作性抑制効果を評価した。
評価は以下の基準にしたがった。

【００５１】〔陽性反応の評価基準〕（紅斑および痂皮の形成）紅斑が全く認められないもの０わずかな紅斑が認められるもの１明らかな紅斑が認められるもの２中程度の紅斑が認められるもの３強い紅斑にわずかな痂皮が認められるもの４（浮腫の形成）浮腫が全く認められないもの０わずかな浮腫が認められるもの１中程度の浮腫が認められるもの２強い浮腫が認められるもの３

【００５２】図３には陽性反応の平均評点の結果を、ま
た表２には明らかな紅斑を認めたものを陽性とした場合
の陽性率の結果を示す。

【００５３】

【表２】

【００５４】以上の結果より明らかなように、本発明の
クリーム製剤は参考例のゲル製剤に比べて接触感作性に
対して強い抑制反応を示した。このことは本発明の優れ
た経皮吸収性を証明するものである。

【００５５】

【発明の効果】本発明に係るシクロスポリン含有水中油
型乳化組成物は、シクロスポリンを高濃度に配合可能
で、経時安定性にも優れ、良好な経皮吸収性を示し、か
つ皮膚刺激性のないものであるというすぐれた性質を有
している。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例２のクリーム製剤と参考例１のゲル製剤
の薬物透過性を示すグラフ図である。

【図２】実施例３のクリーム製剤と参考例１のゲル製剤
の経皮吸収性を示すグラフ図である。

【図３】実施例３のクリーム製剤と参考例１のゲル製剤
およびシクロスポリン不含有対象製剤についての接触感
作抑制効果を示すグラフ図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開平５−310591（ＪＰ，Ａ) 特開平６−128148（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 38/13 A61K 9/107 A61K 47/14

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）全乳化組成物重量基準で０．１〜
１０重量％のシクロスポリン、（ｂ）全乳化組成物重量
基準で２〜５０重量％の常温で液状のポリカルボン酸ポ
リアルキルエステル、（ｃ）シクロスポリン及びポリカ
ルボン酸ポリアルキルエステルの合計量基準で１／２０
〜１／２倍量のＩ．Ｏ．Ｂ．が０〜０．２５の常温で液
状の油分及び（ｄ）乳化組成物全重量基準で０．５〜１
５重量％の界面活性剤を含んで成るシクロスポリン含有
水中油型乳化組成物。
【請求項２】ポリカルボン酸ポリアルキルエステル
の配合量が全乳化組成物重量基準で５〜４０重量％であ
る請求項１記載の乳化組成物。
【請求項３】Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０．２５超０．８５以下
の常温で液状の油分を更に含む請求項１又は２に記載の
乳化組成物。
【請求項４】ポリカルボン酸ポリアルキルエステルが
フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブ
チル、セバシン酸ジエチル、アゼライン酸ジイソプロピ
ル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル及
びアジピン酸ジイソブチルから選ばれた少なくとも１種
である請求項１〜３のいずれか１項に記載の乳化組成
物。
【請求項５】Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０〜０．２５の常温で液
状の油分がオリブ油、大豆油、オレイルオレート、イソ
プロピルミリステート、セチルミリステート、スクワラ
ン、流動パラフィン及びシリコーン油から選ばれた少な
くとも１種である請求項１〜４のいずれか１項に記載の
乳化組成物。
【請求項６】Ｉ．Ｏ．Ｂ．が０．２５超０．８５以下
の常温で液状の油分がクロタミトン、オレイン酸、オレ
イルアルコール、ベンジルアルコール及びフェネチルア
ルコールから選ばれた少なくとも１種である請求項１〜
５のいずれか１項に記載の乳化組成物。