JP2930623B2 - 医薬活性剤の経皮デリバリー用組成物 - Google Patents

医薬活性剤の経皮デリバリー用組成物

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JP2930623B2 JP1293762A JP29376289A JP2930623B2 JP 2930623 B2 JP2930623 B2 JP 2930623B2 JP 1293762 A JP1293762 A JP 1293762A JP 29376289 A JP29376289 A JP 29376289A JP 2930623 B2 JP2930623 B2 JP 2930623B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ヒト及び他の動物の皮膚からの医薬活性物
質デリバリー（delivery）用の新規組成物に関する。特
に、本発明は局所適用によるブプレノルフィンのような
親油性薬物の全身投与用組成物に関する。
薬学文献では、医薬活性物質の全身的デリバリー、即
ち循環系を介する内蔵への活性剤のデリバリーに関する
多数の方法について記載している。典型的には、かかる
方法は腸管外（静脈内又は筋肉内注射による）又は経腸
管（経口摂取による）のいずれかである。しかしなが
ら、経皮的な活性物質のデリバリー、即ち局所適用組成
物から皮膚を介する全身的デリバリーに関する方法も記
載されている。かかる組成物は、例えば軟膏として皮膚
に適用される。一方、皮膚に極めて近接した状態で定量
の組成物を含有していて活性剤を皮膚に接触及び浸透さ
せうる多数の装置が文献で公知である。これらの装置
は、“経皮パッチ”として通常呼ばれる。
医薬活性剤の経皮投与は、少なくとも理論上多数の利
点を与えるであろう。経皮デリバリーは腸管外又は経腸
管投与よりもしばしば便利であって、注射又は経口量の
繰返し投与の必要性を解消する。したがって、治療法へ
の追従はしばしば重要であって、改善することができ
る。投与量の正確なコントロールも得られ、過剰投与を
避けることができる。活性剤の血中レベルは（鋭い“ピ
ーク”なしに）更に安定かつ均一であって、それにより
副作用を減少できる。更に経皮デリバリーによれば、医
薬活性剤の経腸管投与に伴う問題も避けうる。例えば、
胃腸管吸収速度のばらつき、胃腸管刺激及び肝臓一次通
過代謝が回避される。
しかしながら実際には、経皮投与はある医薬活性剤に
とって困難又は不可能でもある。皮膚は病原体及び毒性
物質に対するバリヤとして機能せねばならず一方体液も
含有していることから、それは高度に非浸透性である。
この非浸透性の大半は、正常な発達及び生理学的変化に
より生じる皮膚層に起因している。
細胞が皮膚基底層で形成された後、それらは最終的に
脱落するまで表面に向けて移動し始める。それらがこの
移動を行うに従い、それらは次第に更に脱水化かつケラ
チン化されるようになる。それらが表面に到達した場
合、脱落する直前に、それらは約10μ厚の緻密な代謝不
活性細胞の薄層を形成する。この層は角質層と呼ばれ
る。高度のケラチン化の結果として、角質層の細胞はや
っかいなバリヤとなる。
したがって全身的デリバリーを果たすためには、経皮
投与は循環系に達するためケラチン化皮膚の緻密な親油
性層及び皮膚の水和基底層を介する活性物質の浸透を要
する。意外ではないが、この経皮デリバリーを達成しう
る能力は、（例えば）医薬活性物質の分子サイズ、その
親水性／親油性特性及び活性物質と共に皮膚に適用され
る他の物質の存在を含めた多数のファクターに依存して
いる。
文献では、様々な活性物質の経皮デリバリーを達成す
るために考えられた多数の処方剤で満ちている。典型的
には、これらの処方剤は単一物質又は少数の物質のデリ
バリーを最適化している。例えば、R.W.ベーカーら，フ
ァーマキューティカル・テクノロジー，第26巻,1987年
〔R.W.Baker et al.,Pharmaceutical Technology,26（1
987）〕参照。様々な親油性活性物質のデリバリーのた
めに低級アルキルジオール及び細胞エンベロープ障害化
合物を含有した典型的組成物は、ウィケット（Wicket
t）らの1982年１月13日付公開欧州特許公開第43,738号
明細書で記載されている。コルチコステロイド類デリバ
リー用の類似組成物は、クーパー（Cooper）らの1985年
11月12日付発行米国特許第4,552,872号明細書で記載さ
れている。ポリエチレングリコールモノラウレートを用
いたナロキソン、ナルトレキソン及びナルブフィンの経
皮デリバリー用組成物は、チェン（Chen）らの1986年３
月４日付発行米国特許第4,573,995号明細書で記載され
ている。高級モノアルコール類とチオグリセロール類及
び乳酸エステル類のような様々な溶媒とを用いた活性剤
のデリバリー用組成物は、サイトーらの1986年５月20日
付発行米国特許第4,590,190号明細書で記載されてい
る。低級アルコール及び脂肪族炭化水素のようなアジュ
バント又は脂肪族カルボン酸の一価アルコールエステル
を含有した組成物は、サトーらの1986年６月３日付発行
米国特許第4,593,048号明細書で記載されている。プロ
ピレングリコールと脂肪アルコール又は脂肪酸とを用い
たオピオイド類（opioids）の経皮デリバリー用医薬組
成物は、アングスト（Aungst）らの1986年12月２日付発
行米国特許第4,626,539号明細書で記載されている。
多数のこのようなデリバリー系が知られているが、それ
らは様々な理由からある活性物質のデリバリーにとって
許容されない。例えば、処方剤は適切な全身的デリバリ
ーを得てかつ維持しうるよう皮膚から活性物質の十分な
流入を達成できねばならない。これは、適用可能な皮膚
表面が実務的理由から典型的には約100cm2（15.5in2）
以下に制限されることから、特に重要である。組成物
は、（例えば）皮膚刺激のような副作用を最少に抑えな
がら活性物質のデリバリーもできねばならない。更に、
組成物は安定であって、長期貯蔵後も使用できねばなら
ない。それらは、特別な必要性に合わせて投薬形を製造
するためゲル化剤のような賦形物質とも適用せねばなら
ない。
発明の要旨 本発明は： （ａ）C3−C4ジオール類、C3−C6トリオール類及びそれ
らの混合物からなる群より選択される極性溶媒物質；及
び （ｂ）脂肪アルコールエステル類、脂肪酸エステル類及
びそれらの混合物からなる群より選択される極性脂質物
質； を含むキャリア中に安全有効量のブプレノルフィンを含
み、 上記極性溶媒物質及び上記極性脂質物質が約60:40〜
約99:1の溶媒物質：脂質物質の重量比で存在することを
特徴とするブプレノルフィンの経皮デリバリー用組成物
を提供する。
好ましくは、極性溶媒物質はプロピレングリコールで
あり、極性脂質物質はC8−C12脂肪アルコールもしくは
脂肪酸のエステルである。極性溶媒物質対極性脂質物質
の比は、約90:10〜約98:2であることが好ましい。
ブプレノルフィンのようなある親油性薬物は、低級ア
ルキルジオール及び脂肪アルコールもしくは脂肪酸のエ
ステルを含有したかかる組成物によって有効レベルで全
身投与されうることがここに発見された。特にこのよう
な組成物によれば、過度の副作用なく（即ち、例えば皮
膚刺激が少ない）長期にわたりブプレノルフィンを効果
的に投与することができる。これらの組成物は安定であ
って美観上許容され、経皮パッチを含めた様々な投薬形
に適合させうる。
発明の説明 本発明の組成物は、ヒト又は他の動物への投与用に、
極性溶媒物質及び極性脂質物質のキャリア中に親油性の
医薬活性物質（例えば、ブプレノルフィン）を含んでい
る。したがって、本発明で用いられる具体的物質は、薬
学上許容されねばならない。本明細書で用いられるこの
ような“薬学上許容される”成分とは、妥当な利益／危
険比で釣り合って過度の副作用（例えば、毒性、刺激及
びアレルギー応答）なしにヒト及び／又は動物での使用
に適するものをいう。更に本明細書で用いられる“安全
有効量”という用語は、本発明の方法で用いられた場合
に、妥当な利益／危険比で釣り合って過度の副作用（例
えば、毒性、刺激又はアレルギー応答）なしに望ましい
治療応答を得る上で十分な成分量を意味する。具体的な
“安全有効量”は、治療すべき具体的症状、患者の身体
的条件（年齢を含む）、治療期間、（もしあれば）併用
療法の性質及び用いられる具体的処方剤のようなファク
ターに応じて明らかに変動する。
詳しくは、本発明の組成物は： （ａ）C3−C4ジオール類、C3−C6トリオール類及びそれ
らの混合物からなる群より選択される極性溶媒物質；及
び （ｂ）脂肪アルコールエステル類、脂肪酸エステル類及
びそれらの混合物からなる群より選択される極性脂質物
質； を含むキャリア中に安全有効量のブプレノルフィンを含
んでおり、 上記極性溶媒物質及び上記極性脂質物質が約60:40〜
約99:1の溶媒物質：脂質物質の重量比で存在することを
特徴とする。
極性溶媒物質及び極性脂質物質は、好ましくは約70〜
約99.5％、更に好ましくは約80〜約99.5％、一層好まし
くは約90〜約99.5％の組合せ量（極性溶媒＋極性脂質の
量）で存在する（ここで用いられるすべてのパーセンテ
ージは全組成物の重量による）。
極性溶媒物質対極性脂質物質（極性溶媒：極性脂質）
の重量比は、好ましくは約80:20〜約99:1、更に好まし
くは約90:10〜約98:2である。しかしながら、これらの
好ましい範囲は、皮膚を介するブプレノルフィンの全身
的デリバリーを最大化させる上で断定される。極性溶
媒：極性脂質の他の比率は、（例えば）美的特徴を高
め、更に皮膚刺激を低下させ又は更に処方剤の安定性を
増加させる上である処方剤において望まれるであろう。
極性溶媒：極性脂質の有用な範囲は、具体的溶媒物質
中における具体的脂質物質の溶解性に応じて２相系を包
含する。しかしながら、本発明の組成物は単相系、即ち
極性脂質物質が最終処方剤（活性及びすべての任意物質
を含有する）において極性溶媒物質に完全に可溶性であ
る場合が好ましい。したがって、例えば極性溶媒物質と
してプロピレングリコール及び極性脂質物質としてラウ
リン酸メチルを用いた組成物の場合には、極性溶媒：極
性脂質の比は約97:3であることが好ましい。極性脂質物
質としてカプリル酸メチルと共にプロピレングリコール
を用いた組成物の場合には、比は約90:10〜約95:5であ
ることが好ましい。
本発明の組成物中におけるブプレノルフィンの安全有
効量は、治療される症状、用いられる具体的組成物の望
ましい流入特性及び組成物からの望ましいブプレノルフ
ィンデリバリー期間に勿論依存する（ここで用いられる
“流入”とは、ブプレノルフィンが皮膚表面から血流中
に移行する速度である）。本発明の組成物は、約1.0〜
約40mg、好ましくは約2.0〜約20mg、更に好ましくは約
3.0〜約10mgのブプレノルフィンを含有している。
本発明の組成物中で用いられるブプレノルフィンの具
体量も、（ブプレノルフィンの懸濁が望まれない限り）
本組成物の他の成分中におけるブプレノルフィンの溶解
性に応じて変動する。本組成物の他の成分に可溶性であ
るブプレノルフィンの最大量（飽和レベル）は、具体的
な極性溶媒物質、極性脂質物質及び存在する任意物質
（例えば、可溶化剤）に応じて変動する。このレベルは
日常的実験によって決定される。好ましくは、ブプレノ
ルフィンは少なくとも約50％の飽和レベルで存在する。
ブプレノルフィンは、更に好ましくは少なくとも約80
％、一層好ましくは少なくとも約90％の飽和レベルで存
在する。
本発明の組成物は、単位投薬形として提供されること
が好ましい。本明細書で用いられる“単位投薬形”と
は、優れた医学的実務に従い単一用量中にヒト又はより
下等の動物の皮膚への局所適用に適した量のブプレノル
フィンを含有した本発明の組成物である。本明細書で用
いられる“局所”適用とは、パッチから皮膚を介するブ
プレノルフィンの流入量が成人の場合（体重約70kg）少
なくとも約20μg/hr、好ましくは約40〜約100μg/hrで
あるように本発明の組成物が患者の皮膚と直接的接触状
態に又は浸透性界面物質を会して間接的接触状態におか
れるいずれかの方法を意味する。
本発明の組成物は、皮膚と極めて近接した状態で組成
物を含有する装置、即ち“経皮パッチ”の使用によって
投与されることが好ましい。多数のこのような構造物が
薬学文献で知られている。このようなパッチでは、全部
で好ましくは約１〜約50cm2（約0.16〜約7.75in2）、更
に好ましくは約５〜約10cm2（約0.78〜約1.55in2）の皮
膚面積に本発明の組成物を適用する。
ブプレノルフィン： 本発明の組成物は、安全有効量のブプレノルフィンを
含有している。本明細書で用いられる“ブプレノルフィ
ン”とは、Ｎ−シクロプロピルメチル−７α−〔１
（Ｓ）−ヒドロキシ−1,2,2−トリメチルプロピル〕−
6,14−エンドエタノ−6,7,8,14−テトラヒドロノルオリ
パビン及びベントレー（Bentley）の1969年３月18日付
発行米国特許第3,433,791号明細書（参考のため本明細
書に組み込まれる）で記載された関連化合物を意味す
る。ブプレノルフィンの薬学上許容される塩も本発明の
組成物中で使用可能である。更にブプレノルフィンに加
えて、本発明の組成物は他の活性物質を含有していても
よい。しかしながら、このような付加活性物質はブプレ
ノルフィンの経皮デリバリー又はその望ましい治療効果
を実質上妨げてはならない。
極性溶媒物質： 本明細書で用いられる“極性溶媒物質”とは、C3−C4
ジオール類、C3−C6トリオール類及びそれらの混合物に
関する。このような極性溶媒物質としては、例えば1,2
−プロパンジオール、1,3−プロパンジオール、1,2−ブ
タンジオール、1,3−ブタンジオール、1,4−ブタンジオ
ール、1,2,6−ヘキサントリオール、1,2,5−ペンタント
リオール、1,2,4−ブタントリオール、1,2,5−ヘキサン
トリオール、グリセロール又はそれらの混合物がある。
好ましい極性溶媒物質としては、1,2−ブタンジオー
ル、1,2−プロパンジオール、グリセロール及び1,2,6−
ヘキサントリオールがある。特に好ましい極性溶媒物質
は、1,2−プロパンジオール（プロピレングリコール）
である。
極性脂質物質： 本明細書で用いられる“極性脂質物質”とは、脂肪ア
ルコールエステル類、脂肪酸エステル類及びそれらの混
合物に関する。これらの極性脂質物質としては、最長炭
素鎖中に炭素原子６〜18を含み約50℃（122°Ｆ）以下
の融点を有するモノエステル類及びジエステル類があ
る。好ましいモノエステル類は、長さが炭素原子８〜12
の炭素鎖を有する。モノエステル類としては、C6−C14
酸と直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルコールとの又はC6−
C14アルコールと直鎖もしくは分岐鎖C2−C6酸との飽和
モノエステル類がある。本発明で有用なモノエステル類
としては、C6−C18酸と直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アル
コールとの不飽和モノエステル類及びC6−C18アルコー
ルと直鎖もしくは分岐鎖C2−C6酸とのモノエステル類も
ある。本発明のジエステル極性脂質物質としては、C2−
C8ジカルボン酸と直鎖もしくは分岐鎖C1−C6アルコール
とのジエステル類及びC2−C8直鎖もしくは分岐鎖ジヒド
ロキシアルコールとC2−C6酸とのジエステル類がある。
本発明の組成物中で有用なかかる極性脂質物質として
は、例えばカプロン酸メチル、カプロン酸プロピル、酢
酸ヘキシル、ヘプチル酸メチル、ヘプチル酸ペンチル、
酢酸ヘプチル、カプロン酸ヘプチル、カプリル酸メチ
ル、カプリル酸プロピル、酢酸オクチル、酪酸オクチ
ル、カプリン酸メチル、カプリン酸エチル、カプリン酸
ヘキシル、ペラルゴン酸メチル、ペラルゴン酸ブチル、
酢酸ラウリル、酪酸ラウリル、ラウリン酸メチル、ラウ
リン酸エチル、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘ
キシル、C12−C15アルコール類ラクテート、ミリスチン
酸メチル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロ
ピル、酢酸ペンタデシル、パルミチン酸メチル、パルミ
チン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、酢酸ヘキサ
デシル、オレイン酸メチル、オレイン酸エチル、オレイ
ン酸ブチル、アジピン酸ジメチル、アジピン酸ジイソプ
ロピル、アジピン酸ジイソブチル、マレイン酸ジメチ
ル、マレイン酸ジイソプロピル、マレイン酸ジブチル、
マレイン酸ジヘキシル及びそれらの混合物がある。好ま
しい極性脂質物質としては、カプリル酸メチル、カプリ
ル酸プロピル、酢酸オクチル、カプロン酸メチル、カプ
ロン酸プロピル、ラウリン酸メチル及びC12−C15アルコ
ール類ラクテートがある。カプリル酸メチル、ラウリン
酸メチル、並びにカプロン酸メチル及びカプリル酸メチ
ルの混合物が、特に好ましい。
任意成分： 本発明の組成物は、本組成物の物理的及び／又は治療
効果を改善する薬学上許容される任意成分を含有してい
てもよい。このような任意成分としては、例えば追加溶
媒、乳化剤、ゲル化剤、芳香剤、保存剤及び安定剤があ
る。しかしながら、このような任意物質はブプレノルフ
ィンの経皮デリバリーを過度に妨げてはならない。本発
明の組成物中で有用な任意成分は、参考のため本明細書
に組み込まれる下記特許書類で記載されている：ウィケ
ットらの1982年１月13日付公開欧州特許公開第43,738号
明細書及びクーパーらの1985年11月12日付発行米国特許
第4,552,872号明細書。
好ましい任意成分は、極性溶媒物質中において極性脂
質物質及び／又はブプレノルフィンの溶解性を高める溶
媒又は共溶媒物質である。このような溶媒物質として
は、例えば短鎖アルコール類及びエーテル類がある。好
ましい任意溶媒物質としては、エタノール、イソプロパ
ノール及びジメチルイソソルビドがある。このような任
意溶媒物質は、極性脂質物質が極性溶媒物質中において
難溶性の長鎖エステルである（例えば、長さが炭素原子
14〜18の炭素鎖を有する）場合が特に好ましい。
水も、本発明の組成物中において溶媒又は共溶媒とし
て使用可能である。しかしながら、水の存在は、極性脂
質物質及び／又はブプレノルフィンが極性溶媒物質中で
飽和レベルに近い場合に組成物からの流入に悪影響を与
える。水が飽和系で用いられる場合には、ゲル又はエマ
ルジョンが形成されることが好ましい。
増粘剤又はゲル化剤も、本発明の組成物で有用な好ま
しい任意物質である。本発明で有用なものの中で増粘剤
としては、粒状増粘剤及びポリマー増粘剤、例えばグア
ーガム、メチルセルロース、メチルヒドロキシプロピル
セルロース、ポリプロピルセルロース、ポリプロピルヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン及びデン
プン誘導体がある。
下記の非制限的例は、本発明の組成物、方法及び用法
について示している。
例１ 経皮パッチを本発明に従いブプレノルフィンのデリバ
リー用に製造した。ブプレノルフィン組成物は下記組成
であった：成分 ％（重量） ブプレノルフィン 0.83 プロピレングリコールUSP 95.60 ラウリン酸メチル 2.77 ヒドロキシプロピルセルロースNF 0.80 100.00 バッフル（baffled）フラスコを（組成物の含水率を
最少にするため）窒素雰囲気下で諸成分をミックスしう
るように配置する。プロピレングリコールをフラスコに
加え、攪拌下でヒドロキシプロピルセルロースを加え
る。混合物を約100℃（212°Ｆ）まで迅速に加熱し、ヒ
ドロキシプロピルセルロースを溶解させる。溶解後、混
合物を室温（約27℃,80°Ｆ）まで徐々に冷却して、蒸
気を最少にする。
次いでラウリン酸メチルを加え、室温で約15時間攪拌
する。次いで混合物を加熱し、ブプレノルフィンを徐々
に加え、しかる後攪拌下で（約90℃,194°Ｆに）加熱
し、ブプレノルフィンを溶解させる。溶解後、組成物を
徐々に冷却する。冷却後、組成物を窒素雰囲気下で適切
な貯蔵容器に移す。
ポリマーコーティング金属被覆フィルムの５×12cmシ
ート上にレンズ組織の約４×10cmシートをおくことによ
り、パッチ構造物を作製する。次いでこのフィルムを不
織布物質の10×17cmシートの中央におき、アクリル系接
着剤でコーティングする。
次いで上記ゲル組成物約600mgをレンズ組織上にお
き、均一に広げる。次いで、パッチは術後痛みのあるヒ
ト患者の皮膚に、ゲル／組織層を皮膚に直接接触させた
状態で適用される。患者の痛みは緩和される。
上記例において、他の経皮パッチ構造物が実質的に同
様の結果で前記パッチ構造物に代用される。当業界で公
知のものの中で、多数の構造物が本発明で使用可能であ
る。上記例において、カプロン酸メチル、カプロン酸プ
ロピル、酢酸ヘキシル、ヘプチル酸メチル、ヘプチル酸
ペンチル、酢酸ヘプチル、カプロン酸ヘプチル、カプリ
ル酸メチル、カプリル酸プロピル、酢酸オクチル、酪酸
オクチル、カプリン酸メチル、カプリン酸エチル、カプ
リン酸ヘキシル、ペラルゴン酸メチル、ペラルゴン酸ブ
チル、酢酸ラウリル、酪酸ラウリル、ラウリン酸エチ
ル、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、C
12−C15アルコール類ラクテート、ミリスチン酸メチ
ル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、
アジピン酸ジメチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジ
ピン酸ジイソブチル、マレイン酸ジメチル、リンゴ酸ジ
イソプロピル、リンゴ酸ジブチル、マレイン酸ジヘキシ
ル及びそれらの混合物も、実質的に同様の結果でラウリ
ン酸メチルに代用される。
例２ ブプレノルフィン組成物は、本発明に従い下記組成か
ら製造される：成分 ％（重量） ブプレノルフィン 1.5 プロピレングリコール 89.2 カプリル酸メチル 8.5 ヒドロキシプロピルセルロース 0.8 本組成物は、例１の方法と同様の方法で化合物をミッ
クスすることにより製造される。この組成物約800mgを
表面積約10cm2の適切なパッチ構造物中におく。ヒト患
者の皮膚に適用された場合に、鎮痛作用が得られる。
例３ ブプレノルフィン組成物は、本発明に従い下記組成か
ら製造される：成分 ％（重量） ブプレノルフィン 0.90 プロピレングリコール 84.20 カプリル酸メチル 2.5 カプロン酸メチル 2.5 オクタノール 4.95 ジメチルイソソルビド 4.95 カプリル酸メチル、カプロン酸メチル、オクタノール
及びジメチルイソソルビドを別々にフラスコに加える。
次いでプロピレングリコールを加え、均一溶液が得られ
るまで混合物をミックスする。次いでブプレノルフィン
を加え、混合物を約15分間超音波処理し、約50℃（122
°Ｆ）で約30分間加熱し、しかる後約32℃（90°Ｆ）で
約50時間攪拌する。次いで、組成物約0.5mlを例１で記
載されたようにパッチ構造物中におく。パッチは、痛み
のあるヒトの皮膚に適用された場合に鎮痛作用を示す。
例４ ブプレノルフィン軟膏は、本発明に従い下記組成から
製造される：成分 ％（重量） ブプレノルフィン 1.0 1,2−ブタンジオール 79.5 C12−C15アルコール類ラクテート 9.0 ブリジ（Brij）721* 10.0 芳香剤 0.5 *ICIアメリカズ社（ICI Americas,Inc.）市販のノニ
オン系乳化剤ポリオキシエチレン21ステアリルエーテル ブリジ21を溶融し、1,2−ブタンジオール及びC12−C
15アルコール類ラクテートの加熱混合物とミックスす
る。ブプレノルフィンを加え、攪拌し、混合物を冷却す
る。この組成物は、転移癌からの痛みのあるヒト患者の
皮膚に適用された場合に鎮痛作用を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロナルド、リー、スミス アメリカ合衆国オハイオ州、ウエスト、 チェスター、デボンウッド、ドライブ、 7588 (72)発明者 ジョーン、ボルドゥック、スズクタク アメリカ合衆国オハイオ州、ウエスト、 チェスター、プロス、ドライブ、5244 (56)参考文献 特開 昭61−83116（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−95212（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/485 A61K 47/10 A61K 47/14 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）C3−C4ジオール類、C3−C6トリオー
    ル類及びそれらの混合物からなる群より選択される極性
    溶媒物質；及び （ｂ）脂肪アルコールエステル類、脂肪酸エステル類及
    びそれらの混合物からなる群より選択される極性脂質物
    質； を含むキャリア中に安全有効量のブプレノルフィンを含
    み、 上記極性溶媒物質及び上記極性脂質物質が60:40〜99:1
    の溶媒物質：脂質物質の重量比で存在することを特徴と
    するブプレノルフィンの経皮デリバリー用組成物。
  2. 【請求項２】極性溶媒物質及び極性脂質物質が70〜99.5
    ％の組合せ量で存在する、請求項１に記載のブプレノル
    フィンの経皮デリバリー用組成物。
  3. 【請求項３】1.0〜40mgのブプレノルフィンを含有した
    単位投薬形である、請求項２に記載のブプレノルフィン
    の経皮デリバリー用組成物。
  4. 【請求項４】極性脂質物質がC6−C18脂肪酸のモノエス
    テル類、C6−C18脂肪アルコールのモノエステル類、C2
    −C8ジカルボン酸とC1−C6アルコールとのジエステル
    類、C2−C8ジヒドロキシアルコールとC2−C6酸とのジエ
    ステル類及びそれらの混合物からなる群より選択され
    る、請求項１に記載のブプレノルフィンの経皮デリバリ
    ー用組成物。
  5. 【請求項５】極性溶媒物質が1,2−ブタンジオール、1,2
    −プロパンジオール、グリセロール、1,2,6−ヘキサン
    トリオール及びそれらの混合物からなる群より選択され
    る、請求項４に記載のブプレノルフィンの経皮デリバリ
    ー用組成物。
  6. 【請求項６】極性溶媒物質が1,2−プロパンジオールで
    ある、請求項５に記載のブプレノルフィンの経皮デリバ
    リー用組成物。
  7. 【請求項７】極性脂質物質がカプリル酸メチル、カプリ
    ル酸プロピル、酢酸オクチル、カプロン酸メチル、カプ
    ロン酸プロピル、ラウリン酸メチル、 C12−C15アルコール類ラクテート及びそれらの混合物か
    らなる群より選択される、請求項６に記載のブプレノル
    フィンの経皮デリバリー用組成物。
  8. 【請求項８】極性脂質物質がラウリン酸メチルである、
    請求項７に記載のブプレノルフィンの経皮デリバリー用
    組成物。
  9. 【請求項９】溶媒物質：脂質物質の重量比が97:3であ
    る、請求項８に記載のブプレノルフィンの経皮デリバリ
    ー用組成物。
  10. 【請求項１０】極性脂質物質がカプリル酸メチルであ
    る、請求項７に記載のブプレノルフィンの経皮デリバリ
    ー用組成物。
  11. 【請求項１１】溶媒物質：脂質物質の重量比が90:10〜9
    5:5である、請求項10に記載のブプレノルフィンの経皮
    デリバリー用組成物。
  12. 【請求項１２】極性溶媒物質中において極性脂質物質の
    溶解性を高める溶媒物質を更に含む、請求項２に記載の
    ブプレノルフィンの経皮デリバリー用組成物。
  13. 【請求項１３】増粘剤を更に含む、請求項２に記載のブ
    プレノルフィンの経皮デリバリー用組成物。
  14. 【請求項１４】（ａ）ブプレノルフィン3.0〜10mg;及び （ｂ）（１）プロピレングリコール及び （２）カプリル酸メチル、カプリル酸プロピル、酢酸オ
    クチル、カプロン酸メチル、カプロン酸プロピル、ラウ
    リン酸メチル、C12−C15アルコール類ラクテート及びそ
    れらの混合物からなる群より選択される極性脂質物質； を含むキャリア； を含み、 上記極性溶媒物質及び上記極性脂質物質が90〜99.5％の
    組合せ量で存在し、上記極性溶媒物質及び上記極性脂質
    物質が60:40〜99:1の溶媒物質：脂質物質の重量比で存
    在することを特徴とするブプレノルフィンの経皮デリバ
    リー用単位投薬形組成物。
  15. 【請求項１５】極性脂質物質がラウリン酸メチルであ
    る、請求項14に記載のブプレノルフィンの経皮デリバリ
    ー用単位投薬形組成物。
  16. 【請求項１６】極性脂質物質がカプリル酸メチルであ
    る、請求項14に記載のブプレノルフィンの経皮デリバリ
    ー用単位投薬形組成物。
  17. 【請求項１７】プロピレングリコール中において極性脂
    質物質の溶解性を高める溶媒物質を更に含む、請求項14
    に記載のブプレノルフィンの経皮デリバリー用単位投薬
    形組成物。
  18. 【請求項１８】増粘剤を更に含む、請求項17に記載のブ
    プレノルフィンの経皮デリバリー用単位投薬形組成物。
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