JPS5855411A - 基剤組成物および外用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬物の経皮吸収性を高めうる基剤組成物、およ
び当該基剤組成物を用いた外用医薬組成物に関する。

従来、外皮に投与する薬物は、殺菌、消毒、鎮痛などの
外皮又はその下部組織に恥所的に作用することを目的と
するものであった。しかし、近年全身作用を有する薬物
を経口注射以外に外皮へ投与する試みがなされている。

経皮的に薬物、就中全身作用薬物を投与した場合、薬効
の持続化が容易であること薬物の吸収速度を調節するこ
とが容易であるからオバードーズによる副作用の軽減か
可能であること、経口投与にみられる肝臓による初回通
過効果による代謝を受けにくく薬物の有効利用が可能で
あること、インドメタシンの如く経口投与によって盲腸
障害を生起する薬物でも安全に投与できるなどの利点を
有する。

しかしながら、正常な皮膚は体の保護作用を持っている
ため、一般に薬物を吸収、透過しにくい性質を持ってい
るため、薬物（特に全身作用を目的とする薬物）を、従
来の軟膏、ローション等の形で投与１．でも充分な薬効
を発現する皺の薬物が体内に吸収され麺い。

かかる実情に鑑みて、本発明者らは鋭意研究を束ねたと
ころ、次の如き知見を得た。

■　低級アルコールとハロゲンで置換されていてもよい
炭素数５〜２０の飽和炭化水素、炭素数１２〜１８のカ
ルボン酸のアルコールエステルおよびエーテル類から選
ばれた少なくとも一沖の化合物（以下助剤と総称するこ
ともある）ならびに低緩アルコールを含有する組成物が
、薬物の血中への経皮吸収性を高めること、 ■　特に低級アルコールに、対する溶解度が０．５〜５
％程度の薬物が上記組成物によって、その経皮吸収性か
＾められること、 ■　上記組成物が外皮に適用される薬物用の基剤として
使用しうろこと、 を見出して、本発明を完成するに至った。

従って、本発明の第１の目的は、薬物の経皮吸収を高め
る基剤組成物を提供するにある。

本発明の第２の目的は、薬物の経皮吸収性のよい外用医
薬組成物を提供するにある。

本発明の第８の目的は薬物の経皮吸収性を高める方法を
提供するにある。

即ち、本発明は、 （１）ハロゲンで置換されていてもよい炭素数５〜２０
の飽和炭化水素、炭水数１２〜１８のカルボン酸のアル
コールエステルおよびエーテル類から適ばれた少なくと
も一沖の化合物ならびに低級アルコールを含有する薬物
の経皮吸収性を高めうる基剤組成物。

（２）　　上記基剤組成物に薬物を配合した外用医薬組
成物。

である。

本発明で使用される低級アルコールは、好ましくは１価
低級アルコールであり、具体的にはメチルアルコール、
エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、１ｓｏ−
プロピルアルコール′、ｎ−ブチルアルコール、１ｓｏ
−ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−
ブチルアルコールテアリ、特に好ましくはエチルアルコ
ールである。

本発明で使用されるハロゲンで置換されていてもよい炭
素数５〜２０の飽和炭化水素は、直鎮状、分枝状、環状
のいずれでもよい、直鎮状のものとしては、たとえばｎ
−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン、ｎ−オクタ
ン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、ｎ−ウンデカン、ｎ−ド
デカン、ｎ−テトラデカン、ｎ−へキサデカン、ｎ−オ
クタデカン、ｎ−エイコサンなどがあげられ、これらの
うら好ましいものは炭素数６〜１６のものである。分校
状のものとしては、たとえば２−メチルペンタン、２，
８ジメチルヘキサン、’２．２，４，４，６．８，８．
−ヘプタメチルノナ、ン、リモネン、などがあげられ、
これらのうち好ましいものは炭素数６〜１６のものであ
る。環状のものとしては、たとえばシクロヘキサン、シ
クロドデカン、デカリンナどの炭素数６〜１２のものが
あげられる。置Ｈノ 部分としてのハロゲンとしては、塩素具素などがあげら
れ、ハロゲン置換置を有するものとしては具体的にはオ
クチルブロマイド、ドデシルブロマイド、ヘキサデシル
ブロマイド、ドデシルクロライド等の炭素数８〜１６の
飽和直鎮状の７１０ゲン化炭化水木があげられる。

炭素数１２〜１８の脂肪族カルボン酸のアルコールエス
テルにおけるカルボンｔＲ部分としては、脂肪６Ｉ２（
就中炭系数１２〜１８のもの）が好ましく、またアルコ
ール部分としては、メチルアルコール、エチルアルコー
ル、ｎ−プロピルアルコール、１ｓｏ−プロピルアルコ
ール、ｎ−ブチルアルコール、１ｓｏ−ブチルアルコー
ル、ｎ−ペンチルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール
などの炭素数１〜６のｍ個アルコールが好ましいものと
してあげられる。当該カルボン酸のアルコールエステル
としては、具体的にはへキシルラウレート、イソプロピ
ルミリステート、イソプロピルパルミテート、ブチルス
テアレートなどが好ましいものと炭素数８〜１６のもの
、例えば、ジブチルエーテル、ジオクチルエーテル、ジ
オクチルエーテル、メトキシドデカン、エトキシドデカ
ン、１．８シネオールなどがある。

本発明の基剤組成物は、低級アルコールに助剤を冷加す
ることによって調製されるが、助剤の配合−は低級アル
コールに対して１〜５０亜試％、好ましくは５〜８０車
鼠％の割合である。もちろん、当該基剤組成物中には、
！１ｌｌＩ桑上許容される添加剤を配合してもよい。

また、本発明の外用医薬組成物は、上記基剤組成物に薬
物を配合することによって調製される。

薬物は、上述の低級アルコールに対する溶解度力０．５
〜ｌＯφ、就中１〜５％であることが好ましい。

上述の溶解度を有する薬物は、本発明基剤組成物に配合
した場合よく皮膚に分配されるので、よりよく経皮吸収
されることになる。ここに溶解度は、２０°Ｃに加温し
た低級アルコールに薬物を過剰に溶解して時々撹拌し、
２４時間後に上清部を分取し吸光光度計にて測定したも
のである。

ところで、外皮あるいはその下部組轍の成約などに対す
る局所作用を目的とする薬物にあっては、従来の外用製
剤でも一応の効果が得られるので、本発明の外用医薬組
成物に関する薬物は血中へ吸収されてその薬効を発現す
るもの、即ち全身作用を目的とする薬物であることが有
埴義である。

薬物としては、具体的にはベンゾシ゛アゼピン類（タト
えハ、ジアゼパム、ニトラゼバム、フルジアゼパム、ロ
ラゼパム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム
）、降圧剤（たとえば、クロニジン）、抗炎ｒＪＥ剤（
たとえば、インドメタシン、シクロフェナック）、サイ
アサイド系利尿剤（たとえば、チクロペンチアジト、ト
リクロルメチアジド）、不整脈治療剤（たとえば、アジ
アリン、キニジン）、精神神経用剤（たとえば、ハロペ
リドール、ブチルスコポラミン、クロロプロマシン）な
どが列挙される。

薬物の柚類、患者の体重、症状などに応じて薬物組成物
の皮胸貼付向槓を適宜辿択すればよい。

本発明に係る外用医薬組成物は、そのままあるいは製薬
上許容される第三成分などを添加して、軟骨、硬當、ロ
ーション、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤などの外用製
剤として外皮に投与される。含浸剤としては、たとえば
当該外用医薬組成物あるいはさらに第三成分を配合した
組成物を辿当な吸着体（ガーゼ、Ｐ紙、多孔ＩｉＭ膜等
）に吸澹させたものがあけられ、これは一般に粘着テー
プで固定することによって外皮に適用される。また、ゲ
ル剤としては、たとえばアルコールのゲル化剤〔例、ゲ
ルオール（新日本社製）〕を用いてゲル状となし、支持
体上に展着したものなどがあげられる。また粘着テープ
剤の基剤としては、アクリル系共重合物、ポリビニルエ
ーテル化合物、合成ゴム系結石性混合物などが挙；ｆら
れる。その他の外用製剤も自体既知の手段にて容易に調
整することができる。

以下、実施例、実験例によって本発明をより具体的に説
明するが、本発明はこれらによって伺ら限定されるもの
ではない。

実施例１〜１９ 〔基本処方〕 （１）　　ジアゼパム　　　　８ｇ （２）エタノール　　　７２ｆ （８）助剤　　　　　　２６９ 助剤として表１にホしたものを各々用いて、上記基本処
方の散状、組成物を、まず（８）を（２）に混合し更に
（１）を溶解することによって調製した。

比較例１ （１）　　ジアゼパム　　　　８ｆ （２）エタノール　　　９７Ｆ／ 以上（１）を（２）に石解して液状組成物を得た。

比較例２ （１）　　ジアゼパム　　　　　　　　８ｆ（２）　　
ジメチルスルオキサイド　９７Ｆ実験例１ 実施例１〜１９及び比較例１の故拭組成物にわける薬物
の汝脚込劇鼠を切除したラット腹部政綱を便用して６１
＋＋定し、その軸果を表１に示した。

（測定方法） 皮膚の表倶１に相当する部分が上記故状Ｍｉ域物にルル
、皮膚の表側に相当する部分か生理食塩水に接するよう
にラット皮膚をガラス製透過セルに取付け、生理食塩水
に透過してきた薬物をベンゼンで抽出して分光光反計に
て定態した。

（以下余白） 表１ 実験例２ 体ｉ　８．５１ｇの白色家兎の除毛した背部に実施例２
及びｌＯならびに比較例１及び２を含浸した４ｄのガー
ゼを貼り付けて経時的に採血し、通常の方法で抽出ｌＮ
縮し、電子捕獲型検出器付きガスクロマトグラフィーに
より定鰍した結果を表２に示した。

表２ 実施例２０、実験例８ （１）クロニジン−塩基　　　　０．８ｇ（２）エタノ
ール　　　　　　　７５．２９（８）ミリスチン醒イソ
プロピル　２５１１上記（２）、（８）を況合し、史に
（１）を溶解、し、ウィスター系ラットｈｍＭ毛部に、
０．５ｄの大きさのカーゼに含反した上記浴数を貼りイ
」け厘動脈仕を耐１１定した結果を表３に示すとともに
、対照として比較例８及び４の組成の紗状練成物による
尾動脈比をも表８に示す。

比較例８ （１）　　クロニジン−塩基　　　０８ｖ（２）エチル
アルコール　　　９’１．２を比較例４ （１）　　クロニジン−塩基　　　　ｏ、８ｙ（２）　
　ジメチルスルホキシド　　　９９．２１表８ 人ｈｔ１１例２１ （１）　　インドメタシン　　　　１．０ｆ（２）エチ
ルアルコール　　Ｔ６．０ｆ（８）ｎ−ドデカン　　　
　２８．０ｆ／上記（４）、（２）及び（８）を同−容
器中でｋｓ８袷島＋して散状組成Ｏを得た。

比１例５ （１）インドメタシン　　　　ｌｆ／ （２）エチルアルコール　　９９　　ｆ上記（１）を（
２）に俗解する。

比較例６ （１）　　ハイビスワコ−１０４０（和光純桑社製）１
、（１ （２）インドメタシン　　　　　　　１．０ｆ（８）プ
ロピレンゲルコール　　　１２．０ｆ（４）エチルアル
コール　　　　　８０　　ｆ（５）　　ジイソブロビル
アジペ−１−２，０ｆ（６）　　ジイソプロパツールア
ミン　　１．１Ｆ（７）精製水　合計１００Ｆとするに
十分な鼠（２）上記（１）を水２０ｖに膨潤させる。・
田）上記（２）を上記（８）、（４）および（５）に俗
解する。０）上記（１３）を上記（Ａ）に添加し完全に
水和されるまで撹拌する。α））上記（６）を水１０ｆ
に俗解し上記（０）に添加したのら残−の水を加え全体
か均一になる迄撹件する。

実験例４ インドメタシンのラット皮Ｗ＝　起 体！に２００ｆウイスター系給性ラツトの腹部反胸をバ
リカン、ブラウン社裂亀気カミソリで隙七伎皮膚を利際
し、カラス製薬物地過セルに装有し、上記実施例２１な
らびに比較例５及び６を皮膚ｌＣ−当り１５０〜槃作し
、インドメタシンの反膓逍過社を定線した。その結果は
第１表の如くである。

手続袖正書（自発） 昭（ｕ５７’ｌ’３　１７日 １ｊＩ許庁長宮　　　　　　　殿 ｔ　　　　ＩＩ−（’ｌ　　　の　〕く　〕示昭和５６
１１−特許　ｌ４１５０８５５事（’ｌと′）関係　　
　特許出願人 任１す１ （３９６） ８　杓１ｉ　ｉｔ、の内（。

（１）　　明細誉第９負Ｍ終行に［ゲルオール（耕日本
社裟」とあるを「グルオールＤ　（ｗｒ日本理化社製）
」に訂正する。

手　続　補　正　、！ｙ　　（自発） ’Ｉ１１’　＋ｊ’ｌ庁長官　　　　　　　殿１、　　
ｌ　ｆ’ｌの表示 １１召１ｕ５６１−％許　防ｌ第１５４４８５号２　発
明の名称　　基剤組Ｍ、＠および外用医＆組成物：３．
　　ｉ＋Ｉｉ　Ｊｌをする化 ４１叶Ｉとの関係　　　特許出願人 （１１’ｌ＋ １に　　ｊ’ｌ　（ｉ’ｌ　ｔＭ、）　　　日東電気工
業株式会社（３９６） ４、代理人 〒５４１ （１）　　明細曹第１３頁の表２中 」 とめるを 」 に６１正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）ハロケンで置挾されていてもよい炭素数５〜２０
   の飽和炭化水累、炭素数１２〜１８の脂肪族カルボン酸
   のアルコールエステルおよびエーテル類から選ばれた少
   なくとも一柚の化合物ならびに低級アルコールを含有す
   ることを特許とする薬物の経皮吸収性を扁めうる基剤組
   成物。 （２）化合物の配合鷺が低級アルコールに対して１〜５
   ０ｊｉＭ％である特許請求の範囲第（１）項記載の基剤
   組成物。 （８）ハロゲンで直換されていてもよい炭素数５〜２０
   の飽和炭化水累、炭素数１２〜１８の脂肪族カルボン酸
   のアルコールエステルおよびエーテル類から選ばれた少
   なくとも一柚の化合物、低級アルコールならびＩへ薬物
   を含有することを特徴とする外用医薬組成物。 （葡　化合物の配合漱が、低級アルコールに対して１〜
   ５０車嵐％である特許請求の範囲第（８）項記載の外用
   医薬組成物。 （５）薬物がベンゾジアゼピン類である特許請求の範囲
   第（８）項記載の外用医薬組成物。 （６）　　薬物がインドメタシンである特許請求の範囲
   第（８）項記載の外用医薬組成物。 （７）薬物がクロニジンである特許請求の範囲第（８）
   項記載の外用医薬組成物。