JPH0317805B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は薬物の経皮吸収性を高めうる基剤組成
物、および当該基剤組成物を用いた外用医薬組成
物に関する。 従来、外皮に投与する薬物は、殺菌、消毒、鎮
痛などの外皮又はその下部組織に局所的に作用す
ることを目的とするものであつて、しかし、近
年、全身作用を有する薬物を経口注射以外に外皮
へ投与する試みがなされている。経皮的に薬物、
就中全身作用薬物を投与した場合、薬効の持続化
が容易であること薬物の吸収速度を調節すること
が容易であるからオバードーズによる副作用の軽
滅が可能であること、経口投与にみられる肝臓に
よる初回通過効果による代謝を受けにくく薬物の
有効利用が可能であること、インドメタシンの如
く経口投与によつて胃腸障害を生起する薬物でも
安全に投与できるなどの利点を有する。 しかしながら、正常な皮膚は体の保護作用を持
つているため、一般に薬物を吸収、透過しにくい
性質を持つているため、薬物（特に全身作用を目
的とする薬物）を、従来の軟膏、ローシヨン等の
形で投与しても充分な薬効を発現する量の薬物が
体内に吸収され難い。 かかる実情に鑑みて、本発明者らは鋭意研究を
重ねたところ、次の如き知見を得た。 ハロゲンで置換されていてもよい炭素数５〜
20の飽和炭化水素および分子内に１個のエーテ
ル結合を持つ炭素数８〜16の鎖状エーテル類か
ら選ばれる少なくとも一種の化合物（以下、助
剤と総称することもある）ならびに低級アルコ
ールを含有する組成物が、薬物の血中への経皮
吸収性を高めること、 特に低級アルコールに対する溶解度が0.5〜
５％程度の薬物が上記組成物によつて、その経
皮吸収性が高められること、 上記組成物が外皮に適用される薬物用の基剤
として使用しうること、 を見出して、本発明を完成するに至つた。 従つて、本発明の第１の目的は、薬物の経皮吸
収を高める基剤組成物を提供するにある。 本発明の第２の目的は、薬物の経皮吸収性のよ
い外用医薬組成物を提供するにある。 本発明の第３の目的は薬物の経皮吸収性を高め
る方法を提供するにある。 即ち、本発明は、 (1) ハロゲンで置換されていてもよい炭素数５〜
20の飽和炭化水素および分子内に１個のエーテ
ル結合を持つ炭素数８〜16の鎖状エーテル類か
ら選ばれる少なくとも一種の化合物ならびに低
級アルコールを含有する外用医薬用基剤組成物
（以下単に基剤組成物と略称することもある）。 (2) 上記基剤組成物に薬物を配合した外用医薬組
成物。 である。 本発明で使用される低級アルコールは、好まし
くは１価低級アルコールであり、具体的にはメチ
ルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピル
アルコール、iso−プロピルアルコール、ｎ−ブ
チルアルコール、iso−ブチルアルコール、sec−
ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコールであ
り、特に好ましくはエチルアルコールである。 本発明で使用されるハロゲンで置換されていて
もよい炭素数５〜20の飽和炭化水素は、直鎖状、
分枝状、環状いずれでもよい。直鎖状のもとして
は、たとえばｎ−ペンタン，ｎ−ヘキサン，ｎ−
ヘプタン，ｎ−オクタン，ｎ−ノナン，ｎ−デカ
カン，ｎ−ウンデカン，ｎ−ドデカン，ｎ−テト
ラデカン，ｎ−ヘキサデカン，ｎ−オクタデカ
ン，ｎ−エイコサンなどがあげられ、これらのう
ち好ましいものは炭素数６〜16のものである。分
枝状のものとしては、たとえば２−メチルペンタ
ン、２，３ジメチルヘキサン、２，２，４，４，
６，８，８，−ヘプタメチルノナン、リモネン、
などがあげられ、これらのうち好ましいものは炭
素数６〜16のものである。環状のものとしては、
たとえばシクロヘキサン、シクロドデカン、デカ
リンなどの炭素数６〜12のものがあげられる。置
換分としてのハロゲンとしては、塩素、臭素など
があげられ、ハロゲン置換分を有するものとして
は具体的にはオクチルブロマイド、ドデシルブロ
マイド、ヘキサデシルブロマイド、ドデシルクロ
ライド等の炭素数８〜16の飽和直鎖状のハロゲン
化炭化水素があげられる。 本発明で使用される鎖状エーテル類は、分子内
に１個のエーテル結合を持つ炭素数８〜16のも
の、例えば、ジブチルエーテル、ジヘキシルエー
テル、ジオクチルエーテル、メトキシドデカン、
エトキシドデカンなどがある。 本発明の基剤組成物は、低級アルコールに助剤
を添加することによつて調製されるが、助剤の配
合量は低級アルコールに対して１〜50重量％、好
ましくは５〜30重量％の割合である。もちろん、
当該基剤組成物中には、製薬上許容される添加剤
を配合してもよい。 また、本発明の外用医薬組成物は、上記基剤組
成物に薬物を配合することによつて調製される。 薬物は、上述の低級アルコールに対する溶解度
が0.5〜10％、就中１〜５％であることが好まし
い。 上述の溶解度を有する薬物は、本発明基剤組成
物に配合した場合よく皮膚に分配されるので、よ
りよく経皮吸収されることになる。ここに溶解度
は、20℃に加温した低級アルコールに薬物を過剰
に溶解して時々撹拌し、24時間後に上清部を分取
し吸光光度計にて測定したものである。 ところで、外皮あるいはその下部組織の疾病な
どに対する局所作用を目的とする薬物にあつて
は、従来の外用製剤でも一応の効果が得られるの
で、本発明の外用医薬組成物に関する薬物は血中
へ吸収されてその薬効を発現するもの、即ち全身
作用を目的とする薬物であることが有意義であ
る。 薬物としては、具体的にはベンゾジアゼピン類
（たとえば、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルニ
トラゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フルジア
ゼパム、クロナゼパム）、降圧剤（たとえば、ク
ロニジン）、抗炎症剤（たとえば、インドメタシ
ン、シクロフエナツク）、サイアザイド系利尿剤
（たとえば、チクロペンチアジド、トリクロルメ
チアジド）、不整脈治療剤（たとえば、アジアリ
ン、キニジン）精神神経用剤（たとえば、ハロペ
リトール、ブチルスコポラミン、クロロプロマジ
ン）などが列挙される。 薬物の種類、患者の体重、症状などに応じて薬
物組成物の皮膚貼付面積を適宜選択すればよい。 本発明に係る外用医薬組成物は、そのままある
いは製薬上許容される第三成分などを添加して、
軟膏、硬膏、ローシヨン、粘着テープ剤、含浸
剤、ゲル剤などの外用製剤として外皮に投与され
る。含浸剤としては、たとえば当該外用医薬組成
物あるいはさらに第三成分を配合した組成物を適
当な吸着体（ガーゼ、紙、多孔質膜等）に吸着
させたものがあげられ、これは一般に粘着テープ
で固定することによつて外皮に適用される。ま
た、ゲル剤としては、たとえばアルコールのゲル
化剤〔例、ゲルオールＤ（新日本社製）〕を用いて
ゲル状となし、支持体上に展着したものなどがあ
げられる。また粘着テープ剤の基剤としては、ア
クリル系共重合物、ポリビニルエーテル化合物、
合成ゴム系粘着性混合物などが挙げられる。その
他の外用製剤も自体既知の手段にて容易に調整す
ることができる。 以下、実施例、実験例によつて本発明をより具
体的に説明するが、本発明はこれらによつて何ら
限定されるものではない。 実施例 １〜13 〔基本処方〕 (1) ジアゼパム ３ｇ (2) エタノール 72ｇ (3) 助剤 25ｇ 助剤として表１に示したものを各々用いて、上
記基本処方の液状、組成物を、まず(3)を(2)に混合
し更に(1)を溶解することによつて調製した。 比較例 １ (1) ジアゼパム ３ｇ (2) エタノール 97ｇ 以上(1)を(2)に溶解して液状組成物を得た。 比較例 ２ (1) ジアゼパム ３ｇ (2) ジメチルスルオキサイド 97ｇ 実験例 １ 実施例１〜19及び比較例１の液状組成物におけ
る薬物の皮膚透過量を切除したラツト腹部皮膚を
使用して測定し、その結果を表１に示した。 （測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記液状組成物に
接し、皮膚の裏側に相当する部分が生理食塩水に
接するようにラツト皮膚をガラス製透過セルに取
付け、生理食塩水に透過してきた薬物をベンゼン
で抽出して分光光度計にて定量した。

【表】

【表】 実験例 ２ 体重3.5Kgの白色家兎の除毛した背部に実施例
２ならびに比較例１及び２を含浸した４cm²ののガ
ーゼを貼り付けて経時的に採血し、通常の方法で
抽出濃縮し、電子補獲型検出器付きガスクロマト
グラフイーにより定量した結果を表２に示した。

【表】 上記の表２より、実施例２においては薬物が適
度の量で、且つ持続的に血中へ移行しているのに
対して、比較例１においては極少量が移行してい
るだけであり、また比較例２においてはその移行
は一過性であり持続しないことがわかる。 実施例 14 (1) インドメタシン 1.0ｇ (2) エチルアルコール 76.0ｇ (3) ｎ−ドデカン 23.0ｇ 上記(1)、(2)及び(3)を同一容器中で混合溶解して
液状組成物を得た。 比較例 ３ (1) インドメタシン １ｇ (2) エチルアルコール 99ｇ 上記(1)を(2)に溶解する。 比較例 ４ (1) アクリル酸重合物〔商品名：ハイビスワコー
104（和光純薬社製）〕 1.0ｇ (2) インドメタシン 1.0ｇ (3) プロピレングリコール 12.0ｇ (4) エチルアルコール 30.0ｇ (5) ジイソプロピルアジペート 2.0ｇ (6) ジイソプロパノールアミン 1.1ｇ (7) 精製水 計100ｇとするに十分な量 (a)上記(1)を水20ｇに膨潤させる。(b)上記(2)を上
記(3)、(4)および(5)に溶解する。(c)上記(b)を上記(a)
に添加し完全に水和されるまで撹拌する。(d)上記
(6)を水10ｇに溶解し上記(c)に添加したのち残量の
水を加え全体が均一になる迄撹拌する。 実験例 ３ インドメタシンのラツト皮膚透過 体重200ｇウイスター系雄性ラツトの腹部皮膚
をバリカン、ブラウン社製電気カミソリで除毛後
皮膚を剥離し、ガラス製薬物透過セルに装着し、
上記実施例14ならびに比較例３及び４を皮膚１cm²
当り150mg塗布し、インドメタシンの皮膚透過量
を定量した。そ結果は表３の如くである。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ハロゲンで置換されていてもよい炭素数５〜
   20飽和炭化水素および分子内に１個のエーテル結
   合を持つ炭素数８〜16の鎖状エーテル類から選ば
   れる少なくとも一種の化合物ならびに低級アルコ
   ールを含有することを特徴とする外用医薬用基剤
   組成物。 ２ 化合物の配合量が低級アルコールに対して１
   〜50重量％である特許請求の範囲第１項記載の基
   剤組成物。 ３ ハロゲンで置換されていてもよい炭素数５〜
   20の飽和炭化水素および分子内に１個のエーテル
   結合を持つ炭素数８〜16の鎖状エーテル類から選
   ばれる少なくとも一種の化合物、低級アルコール
   ならびに薬物を含有することを特徴とする外用医
   薬組成物。 ４ 化合物の配合量が低級アルコールに対して１
   〜50重量％である特許請求の範囲第３項記載の外
   用医薬組成物。 ５ 薬物がベンゾジアゼピン類である特許請求の
   範囲第３項または４項記載の外用医薬組成物。 ６ 薬物がインドメタシンである特許請求の範囲
   第３項または４項記載の外用医薬組成物。 ７ 薬物がクロニジンである特許請求の範囲第３
   項または４項記載の外用医薬組成物。