JPH0365323B2

JPH0365323B2 -

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Publication number: JPH0365323B2
Application number: JP58179794A
Authority: JP
Priority date: 1983-09-27
Filing date: 1983-09-27
Publication date: 1991-10-11
Also published as: JPS6069015A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は薬物の経皮吸収性を高めうる外用製剤
用基剤、および該基剤を用いた外用製剤に関する
ものである。従来、外皮に投与する薬物は、殺菌、消毒、鎮
痛などの外皮又はその下部組織に局所的に作用す
ることを目的とするものであつた。しかし、近
年、全身作用する薬物を経口、注射以外に外皮へ
投与する試みがなされている。経皮的に薬物、就
中全身作用薬物を投与した場合、薬効の持続化が
容易であること、薬物の吸収速度を調節すること
が容易であるからオーバードーズによる副作用の
軽滅が可能であること、経口投与にみられる肝臓
による初回通過効果による代謝を受けにくく薬物
の有効利用が可能であること、インドメタシンの
如く経口投与によつて胃腸障害を生起する薬物で
も安全に投与できるなどの利点を有する。しかしながら、正常な皮膚は体の保護作用を持
つているため、一般に薬物を吸収、透過しにくい
性質を持つているため、薬物（特に全身作用を目
的とする薬物）を、従来の軟膏、ローシヨン等の
形で投与しても充分な薬効を発現する量の薬物が
体内に吸収され難い。また薬物の経皮吸収性を高める目的でジメチル
スルホキシドを配合した外用剤も種々提案されて
いるが、全身作用を目的とする薬物の経皮投与に
対しては著しい選択性を有し、治療に必要な血中
濃度に達しない場合が多々あつた。本発明者らは上記問題点を鑑がみ、鋭意研究を
重ねた結果、次の如き知見を得た。炭素数が７〜20で、且つ融点が40℃以下の脂
肪族アルコール、モノテルペン系アルコール、
セスキテルペン系アルコールから選ばれた少な
くとも一種のアルコール成分、並びにジメチル
スルホキシドを必須成分とする基剤が、薬物の
血中への経皮吸収性を高めること、特に、上記基剤に対する溶解度が20ｇ／100
ｇ以下の薬物が該基剤によつて、その経皮吸収
性が高められること、上記基剤が外皮に適用される薬物用の基剤と
して使用されること、を見い出し、本発明に至つたものである。従つて、本発明の第１の目的は、薬物の経皮吸
収性を高める外用製剤用基剤を提供するにある。本発明の第２の目的は、薬物の経皮吸収性のよ
い外用製剤を提供するにある。即ち、本発明は炭素数が７〜20で、且つ融点が
40℃以下の脂肪族アルコール、モノテルペン系ア
ルコール、セスキテルペン系アルコールから選ば
れた少なくとも一種のアルコール成分、並びにジ
メチルスルホキシドを必須成分とする外用製剤用
基剤、および該基剤に薬物を含有させた外用製剤
に関するものである。本発明に使用される炭素数が７〜20で、且つ融
点が40℃以下のアルコール成分としては脂肪族ア
ルコール、モノテルペン系アルコール、セスキテ
ルペン系アルコールから選ばれた少なくとも一種
が挙げられるが、脂肪族アルコールとして、例え
ばｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール、ｎ−ノ
ナノール、ｎ−デカノール、ｎ−ウンデカノー
ル、ｎ−ドデカノール、１−メチルオクタノー
ル、２−メチルオクタノール、オレイルアルコー
ル、リノレイルアルコール、２−メチルペンタノ
ール、２，３−ジメチルヘキサノール、２，２，
４，４，６，８，８−ヘプタメチルノナノールな
どが挙げられ、これらの脂肪族アルコールは直鎖
状、分岐状、又は不飽和、飽和の形状でも良い。
またシクロヘキサノールなどの環状脂肪族アルコ
ールも使用することが出来、該脂肪族アルコール
は単環でもよく、多環状のものでもよい。炭素数が７〜20で、且つ融点が40℃以下のモノ
テルペン系アルコールとしては、例えばシトロネ
ロール、ゲラニオール、ネロール、リナロール、
d1−メントール、テルピネオール、カルペオー
ル、ｌ−ツイルアルコール、dl−ピノカンフエオ
ール、β−フエンチルアルコール、シネオール、
ジメチルオクタノール、ヒドロキシシトロネロー
ル、テトラヒドロリナロール、ムゴール、ミルセ
ノールなどが挙げられ、セスキテルペン系アルコ
ールとしては、例えばフアルネソール、ネロリド
ール、ランセオール、サンタロール、イソプレゴ
ール、ノボール、ボルニルメトキシシクロヘキサ
ノール、ベチベロールなどが挙げられる。上記アルコールは助剤としての効果を有し、そ
の配合量は、本発明の外用製剤用基剤に対して
0.1〜70重量％の範囲が望ましく、0.1重量％以下
の場合、アルコール成分の併用効果が発現せず、
また70重量％以上の場合においてもジメチルスル
ホキシドの添加効果が弱くなり、また場合によつ
ては該基剤が常温でワツクス状を呈し、含有させ
る薬物の拡散移動性が低下し、経皮吸収性に支障
をきたすこともある。更に、フイトール、フエルギノールなどのジテ
ルペン系アルコールも上記のアルコール成分ほど
の経皮吸収性の向上は望めないが、二種以上の組
み合わせや、ジメチルスルホキシドとの配合比の
変化、また使用する薬物種によつては使用するこ
とも出来る。本発明の外用製剤用基剤はジメチルスルホキシ
ドに助剤としてのアルコール成分を添加すること
によつて調製出来るが、アルコール成分の配合量
は該基剤に対して0.1〜70重量％の範囲、好まし
くは５〜30重量％の範囲が望ましい。もちろん、
該基剤に製薬上許容されるゲル化剤、保存剤など
の添加剤を配合してもよい。また、本発明の外用製剤は上記のように調製さ
れた基剤に薬物を配合することにより調製するこ
とが出来るが、該薬物は外用製剤用基剤100ｇに
対して20ｇ以下の溶解度を有するものであり、配
合量が20重量％以下、好ましくは１〜10重量％の
範囲が望ましい。即ち、該薬物は基剤中に溶解状態で配合される
ものが良く、このような溶解度を有する薬物は、
本発明の基剤に配合した場合、よく皮膚に分配さ
れるので、よりよく経皮吸収されることになる。
ここにいう溶解度とは、40℃に加温した外用製剤
用基剤に薬物を過剰に溶解して時々撹拌し、24時
間後に上澄部を分取し吸光光度計にて測定したも
のである。薬物が未溶解状態で配合されている場合、即ち
飽和溶解度以上で配合されている場合は、本発明
の外用製剤中を該薬物が拡散移動を起こし難く、
薬理効果を発揮するために必要な量が経皮吸収さ
れ難い。ところで、外皮あるいはその下部組織の疾病な
どに対する局所作用を目的とする薬物にあつて
は、従来の外用剤でも一応の効果が得られるが、
本発明の外用製剤に関する薬物は血中へ吸収され
てその薬効を発現するもの、即ち全身作用を目的
とする薬物であることが特に有意義である。全身作用を目的とする薬物としては、具体的に
はベンゾジアゼピン類（たとえば、ジアゼパム、
ニトラゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、
プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム）、
降圧剤（たとえば、塩類プロプラノール、クロニ
ジン）、サイアサイド系利尿剤（たとえば、アジ
アリン、キニジン）、精神神経用剤（たとえば、
ハロペリトール、ブチルスコポラミン、クロロブ
ロマジン）、抗嘔吐剤（たとえば、メトクロプラ
ミド、塩酸メトクロプラミド）などが列挙され
る。また、局所作用を目的とする薬物としては、抗
炎症剤（たとえば、インドメタシン、ジクロフエ
ナツク、ジクロフエナツク−Na、抗菌剤（たと
えば、ハロプロジン）などが列挙される。薬物の種類、患者の体重、症状などに応じて外
用製剤の皮膚貼付面積を適宜選択すればよい。本発明に係る外用製剤は、そのままあるいは製
薬上許容される添加剤などを配合して、軟膏、硬
膏、ローシヨン、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤
などの外用製剤として外皮に投与される。含浸剤
としては、たとえば該外用製剤あるいはさらに添
加剤を配合した外用製剤を適当な吸着体（ガー
ゼ、紙、多孔質膜等）に吸着させたものがあげ
られ、これは一般に粘着テープで固定することに
よつて外皮に適用される。また、ゲル剤として
は、たとえばアルコールのゲル化剤〔例、ゲルオ
ール（新日本社製）〕を用いてゲル状をなし、支
持体上に展着したものなどがあげられる。また粘
着テープ剤の基材としては、アクリル系共重合
物、ポリビニルエーテル化合物、合成ゴム系粘着
性混合物などが挙げられる。その他の外用製剤も
自体既知の手段にて容易に調整することができ
る。以上のように本発明の外用製剤用基剤によれ
ば、薬物の経皮吸収性を充分に高めることが出
来、薬物、特に全身作用を目的とする薬物を含有
させた外用製剤を皮膚面に適用することによつ
て、ジメチルスルホキシドや、アルコール成分の
みでは達成し得なかつた高水準の経皮吸収性が得
られ、疾患治療に充分な血中濃度に比較的短時間
で達成することが出来る。以下に実施例及び実験例を示し、本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこらに限定され
るものではなく、技術的思想を逸脱しない範囲で
種々の変形が可能である。実施例１〜７〔基本処方〕 (1) 塩酸プロプラノール３ｇ (2) ジメチルスルホキシド 87ｇ (3) アルコール成分 10ｇアルコール成分として第１表に示したものを
各々用いて、上記基本処方の(3)を(2)に混合し外用
製剤用基剤を調製し、次に(1)を添加、溶解して外
用製剤を得た。実施例８〜14 実施例８〜14は実施例１〜７に対応しており、
アルコール成分として第２表に示したものを各々
用いて、基本処方の塩酸プロプラノールをメトフ
ロプラシドに代えた以外は実施例１〜７と同様の
操作を行ない外用製剤を得た。実施例 15〜21 実施例15〜21は実施例１〜７に対応しており、
アルコール成分として第３表に示したものを各々
用いて、基本処方の塩酸プロプラノールをインド
メタシンに代えた以外は実施例１〜７と同様の操
作を行ない外用製剤を得た。比較例１〜３〔基本処方〕 (1) 薬物３ｇ (2) オレイルアルコール 97ｇ比較例１，２，３は実施例４，11，18にそれぞ
れ対応しており、各実施例のジメチルスルホキシ
ドの代わりにオレイルアルコールを添加し、上記
基本処方のジメチルスルホキシドを含有しない外
用製剤を得た。比較例４〜６〔基本処方〕 (1) 薬物３ｇ (2) ジメチルスルホキシド 97ｇ比較例４，５，６、は実施例１〜７、８〜14、
15〜21にそれぞれ対応しており、各実施例のアル
コール成分の代わりにジメチルスルホキシドを添
加し、上記基本処方の助剤アルコールを含有しな
い外用製剤を得た。比較例７〜９〔基本処方〕 (1) 薬物３ｇ (2) ジメチルスルホキシド 87ｇ (3) ｎ−ヘキシルアルコール 10ｇ比較例７，８，９、は実施例１〜７、８〜14、
15〜21にそれぞれ対応しており、上記基本処方の
如くアルコール成分を炭素数が６のｎ−ヘキシル
アルコールとして外用製剤を得た。比較例 10〜12 〔基本処方〕 (1) 薬物３ｇ (2) ジメチルスルホキシド 87ｇ (3) ステアリルアルコール 10ｇ比較例10，11，12、は実施例１〜７、８〜14、
15〜21にそれぞれ対応しており、上記基本処方の
如くアルコール成分を融点が59.8℃のステアリル
アルコールとして外用製剤を得た。実験例実施例１〜21及び比較例１〜12の外用製剤にお
ける薬物の皮膚透過量を以下の方法によつて測定
し、その結果を第１〜３表に示した。＜測定方法＞皮膚の表皮側に相当する部分が上記外用製剤に
接し、皮膚の裏側に相当する部分が生理食塩水に
接するようにラツト腹部皮膚をガラス製透過セル
に取り付け、生理食塩水に透過してきた薬物を高
速液体クロマトグラフイー法にて定量した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１炭素数が７〜20で、且つ融点が40℃以下の脂
肪族アルコール、モノテルペン系アルコール、セ
スキテルペン系アルコールから選ばれた少なくと
も一種のアルコール成分、並びにジメチルスルホ
キシドを必須成分とする外用製剤用基剤。２アルコール成分の配合量が0.1〜70重量％で
ある特許請求の範囲第１項記載の外用製剤用基
剤。３炭素数が７〜20で、且つ融点が40℃以下の脂
肪族アルコール、モノテルペン系アルコール、セ
スキテルペン系アルコールから選ばれた少なくと
も一種のアルコール成分、並びにジメチルスルホ
キシドを必須成分とする外用製剤用基剤に薬物を
含有させたことを特徴とする外用製剤。４アルコール成分の配合量が外用製剤用基剤に
対して0.1〜70重量％である特許請求の範囲第３
項記載の外用製剤。５薬物が外用製剤用基剤100ｇに対して20ｇ以
下の溶解度を有するものである特許請求の範囲第
３項記載の外用製剤。