PT1510213E

PT1510213E - Sistemas de melhoramento de penetração e reduzida irritação incluíndo testosterona

Info

Publication number: PT1510213E
Application number: PT04028426T
Authority: PT
Inventors: Vivien H W Mak; Stephen Grayson
Original assignee: Strakan Internat Ltd Uma Socie
Priority date: 1997-11-10
Filing date: 1998-11-09
Publication date: 2009-02-12
Also published as: BR9814014B1; EP1510213A2; US20020058650A1; US6579865B2; NO20002422L; ES2318233T3; US20030166625A1; NO20002422D0; ATE418988T1; US6319913B1; EP1510213A3; CN1172674C; AU1313299A; AU747041C; KR100648536B1; JP2005047932A; JP2001522804A; IL136042A; CN1285749A; DE69840426D1

Description

ΡΕ1510213 1

DESCRIÇÃO "SISTEMAS DE MELHORAMENTO DE PENETRAÇÃO E REDUZIDA IRRITAÇÃO INCLUINDO TESTOSTERONA"

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção baseia-se na tecnologia da administração de fármacos de forma transdérmica e tópica. Em particular, a presente invenção refere-se ao melhoramento da penetração de fármacos aplicados de forma transdérmica ou tópica e com redução de irritação na pele que frequentemente acompanha a administração transdérmica e tópica de fármacos.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

Durante a última década, tornou-se fazível a via dérmica para a administração de fármacos de forma sistémica. Sistemas terapêuticos transdérmicos incluem aqueles contendo escopolamina, trinitrato de glicerilo, clonidina, fentanilo, nicotina e estradiol. No entanto, um inconveniente da aplicação de fármacos na pele e membranas mucosas é que eles frequentemente causam irritação. Adicionalmente, muitos dos componentes necessários nas formulações tópicas, transdérmicas e transmucosais e mecanismos de administração, como sejam agentes de solubilização, agentes 2 ΡΕ1510213 de suspensão, agentes dispersantes, conservantes, gorduras animais e vegetais, óleos ou ceras, agentes estabilizadores, agentes espessantes ou gelificantes, agentes tampo-nantes, agentes adesivos e em particular, agentes melhora-dores de penetração são irritantes sozinhos ou em combinação. No entanto, na ausência de agentes melhoradores de penetração, poucos fármacos são capazes de penetrar na pele ou membranas mucosas em concentrações terapeuticamente eficazes. Tipicamente, a utilização de compostos melhoradores de penetração, processos ou dispositivos para aumentar a penetração de fármacos resolve este problema. Incluindo entre estes estão melhoradores químicos, iontoforese, sonoforese e variados dispositivos de administração.

Na maioria das vezes, o melhoramento de penetração resulta geralmente em irritação não desejada. Muitos produtos transdérmicos e tópicos apresentam elevadas incidências de reacções cutâneas não desejadas como sejam descamação, eritema pruriginosa e vesicobollous irritante e dermatite alérgica de contacto. Isto é particularmente verdade para produtos de testosterona tópica e transdérmica correntemente no mercado. Têm sido referidas formulações que diminuem a irritação sem a diminuição da permeabilidade do fármaco, incluindo combinações de ingredientes do mesmo tipo em vez de somente um ingrediente desse tipo, como seja a utilização de uma combinação de dois solventes em vez de somente um solvente. Esta aproximação tem também sido aplicada a agentes de melhoramento de penetração. Em particular, tem sido referido que a utilização de glicerol, 3 ΡΕ1510213 éteres poligliceróis ou dexpantenol em combinação com outros agentes melhoradores de penetração diminui a irritação. Tem também sido referido a utilização de misturas de melhoradores de penetração de diferentes polaridades e modos de acção para aumentar a permeabilidade do fármaco sem a necessidade de utilização de maiores concentrações de agentes melhoradores de penetração. 0 problema tem também sido aproximado pela inclusão adicional de ingredientes não irritantes como seja a glicerina. 0 Pedido de Patentes Internacional WO 92/10231 publica composições para a administração transdérmica de testosterona. A composição inclui testosterona, etanol, glicerol, monooleato de glicerol e ácido oleico. A Patente U.S N° 5.760.096, a qual foi concedida a Thornfeld et al. em 2 de Junho, 1998, refere um sistema de melhoramento de penetração baseado na utilização de combinações variadas de excipientes melhoradores de penetração conhecidos. Um tipo de sistema de penetração apresentado combina um álcool e um glicol, com razões em peso de glicol:álcool de cerca de 1:0,1 até cerca de 1:10, com um ou mais excipientes categorizados como surfactantes, ésteres de ácidos gordos de cadeia ramificada ou fluidifi-cantes de membrana.

Adicionalmente, a Patente U.S. N° 4.863.970 a qual foi concedida a Patel et al. em 5 de Setembro, 1989, refere uma mistura binária de melhoramento de penetração de 4 ΡΕ1510213 um composto de destabilização do envelope da célula e um álcool de baixo peso molecular. As misturas binárias podem conter opcionalmente ingredientes inertes que são solúveis dentro das composições de melhoramento. Nem Thornfeld et al., nem Patel et al. ensinam ou apresentam a utilização benéfica de ácido oleico em favor de álcool oleílico. Adicionalmente, a utilização de um agente gelificante em combinação com ácido oleico não é apresentada.

Em última instância, o sucesso do sistema trans-dérmico depende da capacidade do fármaco penetrar na pele em quantidades suficientes para alcançar o efeito terapêutico desejado. No entanto, a capacidade do sistema transdérmico para a penetração dérmica é temperada pelo efeito secundário de irritação que pode causar. Existe uma necessidade na técnica para um sistema terapêutico transdérmico que tenha boa penetração, mas tenha pouca irritação não desejada cutânea e na membrana mucosa. A presente invenção preenche esta e outras necessidades.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

As composições da presente invenção referem-se a um sistema de melhoramento de penetração (PES) que pode ser utilizado em muitos tipos de produtos para aplicação tópica ou transdérmica, que incluem soluções, cremes, loções, unguentos e geles. Em certos aspectos, a presente invenção refere-se a composições para aplicação tópica tendo propriedades de melhoramento de penetração, incluindo a compo- 5 ΡΕ1510213 sição um agente activo e a um sistema de melhoramento de penetração que inclui ácido oleico; um álcool C1-C4 e um glicol. A composição inclui ainda um agente gelificante. Em formas de realização preferidas, o agente gelificante é CARBOPOL® que é um ácido poliacrilico. 0 ingrediente activo é testosterona. 0 sistema de melhoramento de penetração da presente invenção melhora efectivamente a administração transdérmica e/ou tópica de substâncias activas enquanto reduz surpreendentemente a irritação cutânea causada pela aplicação de substâncias irritantes na pele. 0 sistema de melhoramento de penetração da presente invenção pode também ser utilizado para a administração mucosal.

Outras combinações, composições e aspectos da presente invenção serão aparentes com a seguinte descrição detalhada.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1 ilustra os níveis cumulativos de testosterona num reservatório receptor administrado de três formulações tópicas comparados com um penso de gel comercial através da pele de porco excisada.

Figura 2 ilustra a influência do pH da solução e concentração de testosterona das formulações da presente invenção. 6 ΡΕ1510213

DESCRIÇÃO DETALHADA E FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS O sistema de melhoramento de penetração da presente invenção melhora a administração transdérmica e tópica de fármacos enquanto reduz a irritação cutânea permitindo assim conseguir-se a administração de elevados níveis de fármaco sem causar reacções cutâneas adversas inaceitáveis. A quantidade de agente activo incluído de forma sistémica e/ou tópica na formulação é sujeita ao grau que é alcançado no melhoramento de penetração. Quando o aumento em penetração é relativamente grande, podem ser utilizadas menores quantidades de agente activo. Com estas considerações, as quantidades apropriadas ou concentrações em qualquer dado momento serão rapidamente aparentes a médicos especialistas que receitem a formulação ou ao formulador que prepare a formulação para utilização pela pessoa em causa. A testosterona está presente na composição em cerca de 0,1% até cerca de 5% em peso por peso. Preferivelmente, desde cerca de 1% até cerca de 2% em peso por peso da composição.

As composições da presente invenção incluem ácido oleico. O ácido oleico (ácido cis-9-octadecenóico) é um ácido gordo monoinsaturado. O ácido oleico está presente 7 ΡΕ1510213 desde cerca de 0,1% até cerca de 5% em peso por peso da composição. A capacidade do ácido oleico diminuir a irritação causada por outros agentes melhoradores de penetração e/ou outros componentes da formulação numa maior extensão do que o álcool oleilico não foi descrita anteriormente. A adição do ácido oleico às composições da presente invenção, como sejam formulações de testosterona, reduz marcadamente a irritação cutânea causada por estas formulações. Surpreendentemente, a combinação do ácido oleico com um agente gelificante, como seja o CARBOPOL® (um ácido poliacrilico) e/ou outros agentes redutores de irritação resulta em formulações que produzem inesperados níveis baixos de irritação da pele.

Antes do advento da presente invenção, acreditava-se que o ácido oleico, álcool oleilico e ésteres do ácido oleico estavam em igualdade na sua capacidade de melhorar a penetração e reduzir a irritação da pele. Surpreendentemente, descobriu-se agora que o ácido oleico é muito superior ao álcool oleilico na sua capacidade de reduzir a irritação da pele. Isto é especialmente verdade quando o ácido oleico é utilizado em combinação com um agente gelificante.

Adicionalmente ao ácido oleico, o sistema de melhoramento de penetração da presente invenção contém um álcool alifático. Estes incluem, mas não estão limitados a etanol e isopropanol. 8 ΡΕ1510213

As composições de acordo com a presente invenção contêm etanol e isopropanol desde cerca de 25% até cerca de 35% em peso por peso da composição.

Adicionalmente ao ácido oleico e álcool, o sistema de melhoramento de penetração da presente invenção inclui propilenoglicol.

Adicionalmente, as composições da presente invenção incluem um agente gelificante. Testaram-se formulações com um agente gelificante em conjugação com ácido oleico. Formulações contendo um agente gelificante, por exemplo, CARBOPOL® 1342 (um ácido poliacrilico), produziram níveis mais baixos de irritação cutânea do que produziram as formulações não contendo um agente gelificante. Estes testes indicam que a inclusão de um agente gelificante no PES mantém a capacidade do sistema para melhorar a administração tópica e transdérmica de fármacos, enquanto reduz a irritação associada com a aplicação tópica ou transdérmica. Este resultado é bastante notável pois a inclusão de álcoois de baixo peso molecular é conhecida por induzir sensibilização da pele e anteriormente acreditava-se serem inadequados como solventes para compostos aplicados na pele. Surpreendentemente, a inclusão de um agente gelificante com ácido oleico resultou em níveis mais baixos de irritação do que formulações com álcool oleílico e um agente gelificante.

Agentes gelificantes adequados da presente inven- 9 ΡΕ1510213 ção incluem Carbopol 1342 e Carbopol 940. São sinónimos para carbopol carbómero, poli(1-carboxietileno) ou poli-(ácido acrilico). Aqueles especialistas na técnica conhecerão outros agentes gelificantes que são adequados para praticar a presente invenção.

Preferivelmente, o agente gelificante está presente desde cerca de 1% até cerca de 3% em peso por peso da composição.

As formulações nas quais as composições da presente invenção estão incorporadas podem assumir qualquer uma de variadas formas de doseamento. Exemplos são cremes, loções, geles e unguentos.

As composições de melhoramento de penetração desta invenção podem constituir uma pequena quantidade da formulação ou uma grande quantidade dependendo em que excipiente é utilizado para a composição, qual agente activo é utilizado de forma sistémica e/ou tópica e qual o tipo de efeito biológico pedido. A quantidade será facilmente aparente para aqueles especialistas na técnica, uma vez que a quantidade total de melhoradores de penetração será aproximadamente a mesma daquelas da técnica anterior. Por exemplo, quando a potência da composição de melhoramento de penetração é altamente aumentada, podem ser utilizadas quantidades menores.

Adicionalmente aos componentes da composição 10 ΡΕ1510213 anterior, as composições da presente invenção podem conter opcionalmente outros ingredientes. Por exemplo, pode ser adicionada trietanolamina como um agente de ligação cruzada. Pode ser adicionado um conservante, como seja o betahidroxitolueno. Podem ser adicionados outros agentes redutores de irritação. Neste aspecto, os agentes redutores de irritação incluem, mas não estão limitados a, glicerol. Em alguns casos, têm sido preparadas formulações de testosterona semi-sólida com propilenoglicol e/ou butile-noglicol, como o componente glicol, álcool etílico e/ou álcool isopropílico como o componente álcool. Conservantes, um agente de ligação cruzada e têm sido incluídos agentes redutores de irritação adicionais na formulação preparada de acordo com esta invenção. Várias condições e distúrbios são tratáveis, prevenidas ou promovidas pelas composições da presente invenção. Exemplos de condições incluem, mas não estão limitadas a, tratamento de condições relacionadas com deficiência de testosterona; tratamento de balanite xerótica obliterante; tratamento de líquen esclerótico e atrófico; tratamento de sintomas e sinais de menopausa e pós-menopausa; prevenção e/ou redução de mudanças relacionadas com envelhecimento da pele e membranas mucosas; prevenção e/ou redução da pigmentação da pele; prevenção e/ou redução do enrugamento, rugas, sulcos, fragilidade e/ou atrofia-mento da pele; prevenção e/ou redução do enfraquecimento e/ou fractura das unhas; prevenção e/ou redução do enfraquecimento e/ou fractura do cabelo; prevenção e/ou redução 11 ΡΕ1510213 de neoplasia da pele, membranas mucosas, outras epitélias e glândulas; prevenção e/ou redução de desmineralização dos ossos relacionada com a idade; promoção de crescimento de cabelo e/ou unhas; promoção do aumento do tamanho do músculo e estamina; inversão de deperdição muscular; promoção do aumento do tempo de reacção e inversão do decréscimo do tempo de reacção; promoção do aumento do crescimento de anexos cutâneos e organismos como um todo; prevenção e/ou inversão de xerose; promoção de cura ou como tratamento para hemorroidas ou fissuras anais.

Sujeitos aos quais as formulações podem ser administradas são primariamente mamíferos, incluindo humanos, animais de estimação e gado e outros animais do campo. A invenção tem o maior interesse na sua aplicação a humanos. 0 termo "administração tópica" ou "aplicação tópica" refere-se a colocar ou espalhar em cima do tecido epidérmico, especialmente pele ou membrana exterior, incluindo a pele ou membrana das cavidades oral e vaginal. 0 local de aplicação está dependente de muitos factores incluindo mas não limitado a, quantidade do fármaco a ser administrado, a extensão de melhoramento requerido, a resposta de irritação manifestada e o tempo de aplicação. Assim, outra faceta importante desta invenção é a aplicação de tais formulações ou produtos tópicos na generalidade, especificamente para as solas dos pés, as palmas das mãos ou outros locais do corpo imuno privilegiados. Também, os fármacos, composições ou produtos 12 ΡΕ1510213 podem ser administrados mais tarde no dia ou à noite quando a permeabilidade no local de aplicação é superior.

Conseguiu-se a avaliação in vitro das composições da presente invenção utilizando variados protocolos experimentais de células de difusão na pele. (Ver, por exemplo, "Transdermal Drug Delivery" Ed. Jonathan Hadgraft et al., Chapter 9, Mareei Dekker Inc., New York; Bronaugh et al., J. Pharm. Sei., 75:1094-1097, (1986) e Bronaugh et al. , J. Pharm. Sei., 74:64-67, (1985). Na generalidade, as experiências de administração transdérmica in vitro são conduzidas em células de difusão colocadas tanto de forma vertical como horizontal. É desejável o controlo dos vários factores ambientais que podem afectar a velocidade de difusão. Os factores incluem, por exemplo, temperatura. Isto é porque a velocidade de difusão irá aumentar com o aumento de temperatura. Assim, é importante considerar vários factores relacionados com a superfície da pele incluindo, cobertura da superfície da pele, microorganismos, veículo de formulação e duração de contacto com a pele.

As experiências de administração transdérmica são conduzidas aplicando uma quantidade finita de formulação do fármaco na amostra de pele. A pele é colocada em cima de uma célula de permeação de escoamento. Depois da molécula candidata ter penetrado através da camada córnea, será transportada para o seu local de acção. Tipicamente, para experiências in vitro, representa-se a massa do corpo por soro fisiológico. A célula de difusão contém um compar- 13 ΡΕ1510213 timento receptor e tipicamente o compartimento é tornado tão pequeno quanto possível. Depois da molécula ter penetrado na pele é recolhida para ensaio. 0 procedimento de ensaio mais amplamente utilizado para o estudo da administração transdérmica é a marcação radioactiva. Existem numerosos métodos para identificação da distribuição do penetrante dentro da pele durante o curso de penetração. Estes incluem, por exemplo, "tape stripping", auto radiografia e seccionamento da pele. As avaliações in vitro das formulações da presente invenção podem ser conseguidas por uma pessoa especialista na técnica utilizando as experiências de escoamento em células de permeação, descritas anteriormente.

Adicionalmente às avaliações in vitro, foram também efectuadas avaliações in vivo das formulações da presente invenção. Nestas avaliações, utilizaram-se coelhos brancos albinos da Nova Zelândia. Cada animal recebeu 100 mg/cm2 do material em teste duas vezes ao dia durante cinco dias consecutivos. Seis a oito horas a seguir à primeira dose do dia, administrou-se uma segunda dose no mesmo local a cada coelho. Aplicou-se o material em teste à pele sem ser diluído.

Cada local é em seguida pontuado pela evidência de eritema e edema às 24, 48 e 72 horas a seguir à aplicação final. Calculou-se uma pontuação média de irritação primária (MPI) para cada animal em teste da seguinte forma. Para cada período de observação, calculou- 14 ΡΕ1510213 se a média das pontuações de eritema dividindo a soma das pontuações de eritema por todos os animais. Calcularam-se as pontuações de edema da mesma maneira. Dividiu-se a soma da média das pontuações de eritema e edema pelo número total de períodos de observação para obter os valores MPI.

Os seguintes exemplos são apresentados com o propósito de ilustração. Não têm a intenção nem de definir nem de limitar esta invenção de qualquer maneira.

EXEMPLOS

Exemplo 1 0 exemplo seguinte ilustra a comparação entre formulações utilizando ácido oleico versus álcool oleilico como fluidificante da membrana.

Testaram-se in vitro as formulações de testos-terona nas quais tanto se utilizou como fluidificante da membrana ácido oleico como álcool oleilico, demonstrando níveis equivalentes de administração de fármaco. Testaram-se as formulações de testosterona e os resultados indicaram que as formulações contendo álcool oleilico produziam níveis muito superiores de irritação na pele do que as formulações de testosterona contendo ácido oleico. Estes testes indicaram que a substituição pelo ácido oleico como fluidificante da membrana no PES não só mantém a capacidade do sistema para melhorar a administração tópica e trans- 15 ΡΕ1510213 dérmica do fármaco, mas produz o resultado não esperado de reduzir a irritação na pele. A Tabela I lista as formulações testadas, identificando cada uma pelas seus ingredientes seguido pela percentagem em peso de cada um. São dados para cada formulação o fluxo de testosterona médio e a pontuação máxima de eritema seguido dos desvios padrões. As abreviaturas utilizadas na tabela são as seguintes: T testosterona PG propilenoglicol ET álcool etílico IPA álcool isopropílico KH Klucel HF (hidroxipropilcelulose:agente gelificante) 0 Acd ácido oleico 0 Alc álcool oleílico

Cl carbopol 1342 TEA trietanolamina DP desvio padrão TABELA 1

Formulação Componentes da Fluxo de Testosterona Pontuação total de Eritema formulação médio, ± SD depois de 120 h, ± SD A T2, PG37, ET15, 21,21 ± 1,87 4,0 ± 0,3 IPA15, KH1, 0 Acd 1,0 B T2, PG37, ET15, 15,08 ± 3,96 8,7 ± 0,3 IPA15, KH1, 0 Alc 1,0 16 ΡΕ1510213 A Tabela 2 ilustra uma comparação entre formulações utilizando ácido oleico versus álcool oleilico. De forma semelhante à comparação na Tabela 1, as formulações contendo álcool oleilico produziam níveis muito superiores de irritação na pele do que as formulações de testosterona contendo ácido oleico. Estes testes indicaram que a substituição pelo ácido oleico como fluidificante da membrana no PES não só mantém a capacidade do sistema para melhorar a administração tópica e transdérmica do fármaco, mas produz o resultado não esperado de reduzir a irritação na pele. TABELA 2 Fórmula Activa Glicol Álcool #1 Álcool #2 Fuído de Mbr Gelificante Lig.Cruzada Água 545 T 2,0 PG 36,6 ET 15,0 IPA 15,0 OAcd 1,0 Cl 0,6 TEA 0,4 29,4 546 T 2,0 PG 36,6 ET 15,0 IPA 15,0 OAlc 1,0 Cl 0,6 TEA 0,4 29,4

Nesta experiência, a fórmula 545 teve um fluxo cumulativo de 22,63 e uma pontuação de irritação de 5,0 enquanto a fórmula 546 teve um fluxo cumulativo de 18,86 e uma pontuação de irritação de 9,3.

Exemplo 2 O exemplo seguinte ilustra composições preferidas para produtos em gel da presente invenção 17 ΡΕ1510213

Ingrediente Intervalo Etanol 0,1 até 50% Propilenoglicol 0,1 até 50% Álcool isopropílico 0,1 até 50% Ácido oleico 0,1 até 50%

Agente Gelificante 0,01 até 50%

Redutores de Irritação 0,1 até 80%

Adicionais

Conservantes 0 (a formulação pode ser auto-conservante) até 0,1% Fármaco 0% até à saturação Exemplo Comparativo 3 O exemplo seguinte ilustra composições preferidas para produtos em unguentos da presente invenção

Ingrediente Intervalo Propilenoglicol 0,1 até 50% Butilenoglicol 0,1 até 50%

Miristato de isoproplio 0,1 até 50% Ácido oleico 0,1 até 50%

Migliol 0,1 até 50% Vaselina 0,1 até 80% Polawax 0,1 até 20%

Agente Gelificante 0,01 até 50%

Redutores de Irritação 0,1 até 50%

Adicionais

Conservantes 0 (a formulação pode ser auto-conservante) até 0,1% Fármaco 0% até à saturação 18 ΡΕ1510213

Exemplo Comparativo 4 0 exemplo seguinte ilustra composições preferidas para produtos em emulsão da presente invenção

Ingrediente Intervalo Água desionizada 10 até 50% Propilenoglicol 0,1 até 50% Butilenoglicol 0,1 até 50%

Miristato de isoproplio 0,1 até 30%

Acido oleico 0,1 até 20% Álcool cetilico 0,1 até 5% Migliol 0,1 até 30% Vaselina 0,1 até 80%

Agente Gelificante 0,1 até 30% Polawax 0,1 até 50% Redutores de Irritação 0,1 até 50% Adicionais

Conservantes 0 (a formulação pode ser auto-conservante) até 0,1% Fármaco 0% até à saturação Exemplo 5

Este exemplo ilustra formulações em termos de ingredientes e percentagem em peso de cada ingrediente. ΡΕ1510213 19 TABELA 3 N° ET IPA PG 0 Acd T IR IR Carb TEA Água J 15,0 15,0 35,6 1,0 2, 0 1,0 — 0,6 0,4 29, 4 K 15,0 15,0 35,1 2,5 2, 0 ___ ___ 0,6 0,4 29, 4 1 15,0 15,0 34,6 1,0 2, 0 1,0 1,0 0,6 0,4 29, 4

Exemplo 6

Este exemplo ilustra formulações em termos de ingredientes e percentagem em peso de cada ingrediente. TABELA 4 N° Formulação DAA-9 7-6 02 DAA-97-601 DAA-97-600 Etanol 15, 0 15, 0 15,0 Álcool isopropilico 15, 0 15,0 15,0 Propilenoglicol 35, 6 35,1 34,6 Ácido oleico 1,0 2,5 2, 0 Testosterona 2,0 2, 0 2, 0 Redutor de irritação 1,0 — 1,0 Agente N°1 Redutor de irritação — — 1,0 Agente N°2 CARBOPOL 1342 0,6 0,6 0,6 Trietanolamina 0,4 0,4 0,4 Água 29, 4 29,4 29,4 20 ΡΕ1510213

Com referência à Figura 1, os níveis cumulativos de testosterona num reservatório receptor administrada de três formulações tópicas são comparados a um penso de gel comercial através de pele de porco excisada. Representou-se a Formulação N° DAA-97-602 por triângulos, Formulação N° DAA-97-601 por losangos e Formulação N° DAA-97-600 por quadrados. Os círculos representam o penso de gel comercial.

Encontraram-se perfis de administração semelhantes a estas três formulações utilizando pele de humano removida de forma cirúrgica nos mesmos estudos de administração em pele. Desta forma, estas formulações terão utilidade em pessoas e outros mamíferos sofrendo com distúrbios de deficiência sistémica de testosterona. Além disso, estas formulações podem ser utilizadas para administrar testosterona localmente e assim podem ser utilizadas em condições em que é benéfico o aumento na concentração local de testosterona. Um exemplo deste tipo de distúrbio é líquen vulvar escleroso.

As formulações de testosterona descritas nesta invenção apresentaram níveis de irritação significativamente inferiores a outros produtos de testosterona no mercado, tornando-os mais aceitáveis para os doentes e assim melhorando a recuperação. Estes estudos de irritação mediram o desenvolvimento tanto de eritema (vermelhão na pele) como edema (inchaço na pele) que são duas caracte- 21 ΡΕ1510213 rísticas de referência na inflamação da pele. Ambas as reacções podiam ser manifestações clinicas primárias de inflamação da pele e podem ser um prelúdio para condições ainda mais graves como seja a formação de bolhas, necrose, etc. Enquanto que a combinação de ácido oleico e Carbopol 1342 produziram formulações de irritação muito baixa, a incorporação de outros agentes redutores de irritação podem ainda diminuir a irritação. Estas aproximações anti-irritação podem ser assim utilizadas em combinação em formulações de administração de testosterona ou qualquer outro produto tópico ou forma de doseamento. Assim, elas têm a utilidade na minimização da irritação para todas as formulações de fármacos, cosméticos ou formulações gerais de tratamento de pele.

Exemplo 8

Utilizando um modelo de computador, este exemplo optimiza a formulação 601 pelo ajuste de (1) concentração de testosterona e (2) pH.

Designação estatística: Neste exemplo, colocou-se a variação de pH desde 3 até 6 e colocou-se a variação da concentração de testosterona desde 0,5% até 2,0%. Com estas duas definições, o programa de estatística Echip correu através de 16 formulações únicas de forma a identificar o pH e a concentração óptimos para a administração testosterona. 22 ΡΕ1510213 FORMULAÇÃO DAS COMPOSIÇÕES:

Ingrediente 0,5% 1,00% 1,25% 1,50% 2,00% Formu.#1:6,0 Formu.#2:4, 5 Formu.#6:3,0 Formu. #11:5,0 Formu. #8:3, 0 Formu.#14:6,0 Formu.#15:7,0 Formu.#16:8,0 Formu.#3:6,0 Formu.#7:3,0 Formu.#4:6,0 Formu.#5:3,0 Formu.#9:4, 0 Formu.#10:5,0 Formu.#12: 7,0 Formu.#16:8,0 Testosterona USP/NF 0,5 1,00 1,25 1,50 2,00 Carbomer 1342 USP 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 Propilenoglico 1 USP 35,61 35,44 35,33 35,23 35,05 Álcool isopro-pílico USP 15,24 15,16 15,12 15,08 15,00 Álcool desidratado USP 15,24 15,16 15,12 15,08 15,00 Acido oleico USP 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 Trietanolamina 99% NF ou HC1 IN Qb até pH Qb até pH Qb até pH Qb até pH Qb até pH Hidroxitolueno butilado, NF 0,050 0,050 0,050 0,050 0,050 Água purificada, USP 29,87 29,72 29,64 29,54 29,40

Uma vez que não se puderam testar as 16 formulações (22 ensaios) em pele de um único dador, em alternativa conduziram-se quatro estudos separados. Adicionou-se o estudo #5 para investigar ainda as diferenças entre o pH 23 ΡΕ1510213 5 e 6. Em cada estudo, utilizou-se pele de um único dador e utilizaram-se n=5-6 réplicas para cada formulação.

Nesta experiência, obteve-se pele fresca de humano de cirurgiões plásticos locais, dermatomadas dentro de 24 horas numa espessura de 500 μιη e armazenaram-se congeladas à temperatura de 80°C (1 semana até 8 meses) . Antes de cada experiência, descongelou-se a pele para a temperatura de 4°C durante cerca de 16 horas, à temperatura ambiente durante cerca de 1 hora e montou-se em células de difusão de escoamento de 1 cm2. Colocou-se a velocidade de fluxo em 3 mL/h e a fase receptora foi soro fisiológico à temperatura de 32°C. Todas as células eram não oclusas e aplicou-se 10 mg de formulação no tempo 0 (dose = 10 mg/cm2). Em cada estudo, marcaram-se todas as formulações com 14C-testosterona (-2.000 ou 20.000 DPM por dose de 10 mg) . Obtiveram-se tanto os dados de fluxo (6 pontos de tempo, cada 4 horas durante 24 horas, análise: HPLC) como de conteúdo de pele (um exsudado alcoólico da superfície, 2 tiras de fita cola e digeriu-se o resto da amostra de pele em análise de NaOH: contagem de cintilação) . RESULTADOS:

Os resultados indicaram que as formulações tendo um pH desde cerca DE 5 até cerca de 6 deram os resultados óptimos. 24 ΡΕ1510213

Formulações Estudo # Quantidade de testosterona permeada em 24 horas (\xq/cm2) Resíduo na pele -exsudado alcoólico-(|og/cm2) Resíduo na pele -tiras de fita cola-^g/cm2) Quantidade em pele ^g/g tecido) Código Composição média d.p. média d.p. média d.p. média d.p. e pH #4 2,00% 1 24,31 3,98 55, 4 15,9 118, 7 11,2 409,3 112,5 test., pH 6,0 (601) 2 31,6 6,09 59,8 22,3 19,6 6, 6 257,3 71,4 3 22, 76 4,02 57,2 20,2 15,0 7,2 267, 1 63,7 4 49,96 14,19 79,3 5, 8 21,4 7,0 726,8 111,5 5 35,45 5,63 51,2* 13,4* 29,9 6,3 439,0 159,4 *exsudado alcoólico tirado depois de um exsudado seco.

Nenhuma das formulações administraram uma quantidade de testosterona significativamente alta do que a administrada por 601 (2% testosterona, pH 6,0). No entanto, pareceu existir uma tendência para formulações a pH 5,0 serem melhores de forma consistente - apesar de não significativamente - do que a formulação correspondente a pH 6,0 . A mesma conclusão é ainda ilustrada de forma quantitativa na tabela em baixo: calcularam-se as razões de melhoramento para todos os estudos (1-5) com referência a 601 (i.e., quantidade cumulativa permeada às 24 horas para a formulação X dividida pela quantidade cumulativa permeada às 24 horas a partir de 601). Calcularam-se estas razões a diferentes pHs para 2 concentrações de testosterona (sem correcção de concentração) a partir dos dados obtidos com o mesmo dador de pele (i.e., no mesmo estudo).

Na tabela em seguida, utilizaram-se os dados de 25 ΡΕ1510213 análise de fluxo e pele para projectar a área requerida para a administração de 5 mg/dia e a quantidade de residuo restante e a pele se se aplicasse 1 g/100 cm2 de gel a tal área.

Quantidade cumulativa in vitro permeada em 24 horas (pg/cm2, média ± d.p., n=5-6) Área necessária para a administração de 5 mg por dia Testosterona total doseada (1 g de gel por 100 cm2) Residuo deixado na pele depois de 24 horas (exsudado+tiras de fita cola) Testosterona renanescente na pele doseada depois de 24 horas 2, 0% gel pH 47,0 ±14,2 106 cm2 21,2 mg 10, 7 mg 2,8 mg 6,0 (form.4) (100%) (49 ± 5%) (13 + 4%) 1, 0% gel pH 28,0 ±4,8 176 cm2 17, 8 mg 5, 7 mg 2,5 mg 6,0 (fom.14) (100%) (49 ± 5%) (13 ± 4%)

Exemplo 9

Formulações Clinicas de Testosterona Tópica em Gel INGREDIENTES % p/p 1,0% 2, 0% Testosterona, USP/NF 1,00 2, 00 Etanol desidratado, USP 15, 00 15,00 2-Propanol, USP 15, 00 15,00 Propilenoglicol, USP 35, 05 35,05 Ácido oleico, USP 2,50 2,50 Hidroxitolueno butilado, NF 0,05 0, 05 Carbomer USP 0,60 0, 60 Trietanolamina 99% 0,30-0,40 0,30-0,40 NF q.b. para pH 6,0 Água purificada, USP q.b. 30,00-29,90 29,00-28,90 Total 100,00 100,00 26 ΡΕ1510213 INGREDIENTES Grama/Lote de 20 kg 1,0% 2,0% Testosterona USP/NF 200,00 200,00 Etanol desidratado1 2 3 USP 3000,00 3000,00 2-Propanol USP 3000,00 3000,00 Propilenoglicol USP 7010,00 7010,00 Ácido oleico USP 500,00 500,00 Hidroxitolueno butilado, 10, 00 10,00 NF Carbomer4 USP 120,00 120,00 Trietanolamina5 99% 60,00-80,00 60,00-80,00 NF q.b. para pH 6,0 Água purificada6, USP q.b. 6000,00- 5800,00- 5980,00 5780,00 Total 20.000,00 20.000,00

Procedimento de Preparação Típica para Formulações Clínicas

Procedimento para a preparação de um ensaio típico de um gel tópico de testosterona 1,0% ou 2,0% 1

Carregar um vaso reaccional adequado com 95% de 2 Água purificada, USP e adicionou-se Carbomer USP com 3 agitação. Misturou-se o xarope à temperatura de 20-30°C até 4 à dispersão e hidratação completa do Carbomer. 27 ΡΕ1510213 2) Adicionou-se etanol desidratado, USP, 2-propanol, USP, ácido oleico, USP, hidroxitolueno butilado, NF, testosterona, USP/NF e propilenoglicol, USP ao vaso reaccional com a mistura primária. Depois de cada adição, agitou-se a mistura até dissolução completa. 3) Adicionou-se a quantidade total de carbomer USP gel ao vaso reaccional correspondente com boa agitação. Adicione lentamente trietanolamina, NF com agitação para espessar o gel. 4) Verificou-se o pH e ajustou-se o pH para o valor alvo utilizando mais trietanolamina, NF ou HC1 1,0 N, USP, se necessário. Em seguida adicionou-se água purificada, USP q.b., até ao peso final 5) Tomaram-se amostras do topo, meio e fundo do vaso reaccional correspondente para os ensaios em processo para testosterona, etanol e pH. 6) Encheram-se recipientes/garrafas com o gel.

Lisboa, 2 de Fevereiro de 2009

Claims

ΡΕ1510213 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacológica semi-sólida para colocar ou espalhar directamente em cima do tecido epidérmico a qual inclui: (a) 0,1% até 5% de testosterona; (b) 0,1% até 5% de ácido oleico; (c) 25% até 35% de etanol e isopropanol; (d) 30% - 40% de propilenoglicol e (e) 0,1% - 5% de carbomer em que as% são peso por peso da composição.
2. Uma composição de acordo com a reivindicação 1 a qual é um gel.
3. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 a qual inclui 1% até 2% de testosterona.
4. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3 a qual inclui também trietanol-amma 2 ΡΕ1510213
5. Uma composição de acordo com a reivi 1 a qual inclui 1% ou 2% de testosterona, 15% de 15% de isopropanol, 35,05% de propilenoglicol, ácido oleico, 0,05% de hidroxitolueno butilado, carbomer, trietanolamina suficiente (0,3-0,4%) obter pH 6 e água para 100%. Lisboa, 2 de Fevereiro de 2009 ndicação etanol, 2,5% de 0,6% de para se