PT1315502E - Método para tratar a disfunção eréctil e para aumentar a líbido em homens - Google Patents

Método para tratar a disfunção eréctil e para aumentar a líbido em homens Download PDF

Info

Publication number
PT1315502E
PT1315502E PT01966486T PT01966486T PT1315502E PT 1315502 E PT1315502 E PT 1315502E PT 01966486 T PT01966486 T PT 01966486T PT 01966486 T PT01966486 T PT 01966486T PT 1315502 E PT1315502 E PT 1315502E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
day
testosterone
androgel
gel
group
Prior art date
Application number
PT01966486T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert E Dudley
Original Assignee
Unimed Pharmaceuticals Llc
Besins Int Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/651,777 external-priority patent/US6503894B1/en
Application filed by Unimed Pharmaceuticals Llc, Besins Int Lab filed Critical Unimed Pharmaceuticals Llc
Publication of PT1315502E publication Critical patent/PT1315502E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

ΡΕ1315502 1
DESCRIÇÃO
"MÉTODO PARA TRATAR A DISFUNÇÃO ERÉCTIL E PARA AUMENTAR A LIBIDO EM HOMENS"
PEDIDOS DE PARENTE RELACIONADOS
Este pedido é uma continuação em parte do Pedido de Patente U.S. com o Número de Série 09/651.777, intitulado, "Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypogonadism", entrado a 30 de Agosto de 2000, propriedade em conjunto da Unimed Pharmaceuticals, Inc., único proprietário deste pedido.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A. Desempenho Sexual, disfunção Eréctil ("ED"), e Libido no Homem
1. Desempenho Sexual & ED "Desempenho sexual", tal como se utiliza neste documento, refere-se em geral à capacidade de um homem atingir um orgasmo, obter uma erecção, ou envolver-se em masturbação ou em relações sexuais. "Impotência" é um tipo de desempenho sexual deficiente. Impotência ou "disfunção eréctil", tal como se utiliza neste documento, refere em 2 ΡΕ1315502 geral a incapacidade do homem para atingir uma erecção com rigidez suficiente para a penetração vaginal 25 % ou mais das vezes em que tenta.
Estima-se que 45 milhões de homens apresentam um determinado grau de disfunção eréctil. Crê-se que pelo menos 10 milhões de homens Americanos - cerca de 9 % da população adulta - são impotentes. A taxa aumenta com a idade. Deste modo, a impotência afecta cerca de 10 % dos homens sexagenários, 25 % dos homens septuagenários, 40 % dos homens octogenários, e mais de metade dos nonagenários. Em casais jovens, a incidência da impotência é de cerca de 7 %. Um terço dos homens mais idosos que recebem tratamento medicinal também tem dificuldades na função eréctil.
Ao longo da última década, a perspective medicinal sobre as causas da impotência sofreu uma alteração. A sabedoria tradicional costumava atribuir quase todos os casos de impotência a factores psicológicos. Os investigadores estimam hoje em dia que entre 70 % e 80 % dos casos de impotência se devem sobretudo a problemas medicinais. Incluem-se nos factores de risco para a impotência o hipogonadismo, a aterosclerose, a hipertensão, a diabetes melitus, a depressão e outras doenças emocionais ou psicológicas, a cirurgia pélvica, a falha renal, a esclerose múltipla, a apoplexia, alguns tipos de epilepsia, e o alcoolismo. Outro factor de risco é tomar-se qualquer um de entre uma série de medicamentos, incluindo medicamentos cardiovasculares, fármacos que afectem o sistema 3 ΡΕ1315502 nervoso central, determinadas preparações de hormonas, heroína, e cocaína.
Actualmente, 90 % de todos os casos de impotência são tratados com VIAGRA® (citrato de sildenafil USP). Outros fármcacos úteis no tratamento da impotência incluem, mas sem que se limitem a: pentoxifilina (TRENTAL®) , cloridrato de iohimbina (ACTIBINE®, YOCON®, YOHIMEX®) , apomorfina (UPRIMA®) , alprostadil (o sistema MUSE®, TOPIGLAN®, CAVERJECT®) , papaverina (PAVABID®, CERESPAN®) , e fentolamina (VASOMAX®, REGITINE®) .
Estes fármacos actuam por diferentes mecanismos fisiológicos. Por exemplo, o mecanismo fisiológico da erecção do pénis envolve a libertação de óxido nítrico ("NO") no corpus cavernosum durante a estimulação sexual. O NO activa então o enzima guanilato ciclase, resultando teores aumentados de monofosfato de guanosina cíclico ("cGMP"), produzindo a relaxação do músculo liso no corpus cavernosum e permitindo a entrada de sangue. O VIAGRA® não tem qualquer efeito relaxante directo sobre o corpus cavernosum humano isolado, mas aumenta o efeito do NO por inibir a fosfodiesterase de tipo 5 ("PDE5"), que é responsável pela degradação do cGMP no corpus cavernosum. Quando a estimulação sexual provoca a libertação local de NO, a inibição do PDE5 pelo sildenafil provoca aumento dos teores em cGMP no corpus cavernosum, resultando na relaxação do músculo liso e na entrada de sangue para o corpus cavernosum. Por outro lado, o UPRIMA® é um agonista 4 ΡΕ1315502 de receptor de dopamina que actua sobre o sistema nervoso central. Uma vez absorvido e transportado para o cérebro, o UPRIMA® inicia uma cadeia de reacções de que resulta um aumento do caudal sanquíneo para os órqão qenitais masculinos, e uma erecção. De acordo com a invenção presente, a testosterona desempenha um papel fisiolóqico benéfico, e estimula tanto a motivação sexual (isto é, a libido) como o desempenho sexual. 2. Motivação Sexual e Libido
Se por um lado as expressões "desempenho sexual" e "impotência" descrevem efeitos fisiológicos, as expressões "motivação sexual" e "libido" descrevem efeitos psicológicos. "Libido" ou "motivação sexual", no sentido que lhes é atribuído neste documento, é um parâmetro medido pela duração, frequência e extensão dos sonhos acordados sexuais, da expectativa do sexo, dos namoros, e da interacção sexual.
Tal como se descreveu acima, embora os médicos creiam hoje em dia que a disfunção eréctil é sobretudo provocada por um mecanismo fisiológico, alguns casos podem ainda ser atribuídos a causas psicológicas. Além disto, uma diminuição da libido também pode aparecer como reacção à experiência da impotência. Infelizmente, os fármacos tais como o VIAGRA® tratam a disfunção eréctil focando as mecânicas fisiológicas envolvidas em atingir e manter uma erecção e têm pouca ou nenhuma contribuição para aumentar a 5 ΡΕ1315502 motivação sexual ou a libido dos homens que sofrem de disfunção eréctil. Assim, continua a existir uma necessidade de se tratarem patologias do desempenho sexual tais como a impotência, de um modo que permita ultrapassar tanto os problemas fisiológicos como os psicológicos, que estão associados a esta patologia.
Diversos estudos clínicos envolvendo a substituição da testosterona em indivíduos hipogonadais do sexo masculino proporcionaram dados convincentes acerca do papel que a testosterona desempenha tanto na motivação sexual, libido, como no desempenho sexual. Por exemplo, houve investigadores que reportaram o facto de a substituição da testosterona resulta num aumento das fantasias sexuais, da excitação sexual e do desejo, em erecções espontâneas durante o sono e de manhã, da ejaculação, das actividades sexuais com e sem parceiro, e do orgasmo através do coito ou da masturbação. Veja-se em geral, Christiansen, Behavioral Correlates of Testosterone, TESTOSTERONE: ACTION, DEFICIENCY, SUBSTITUTION 109-111 (1998). B. Síntese, Metabolismo, e Regulação da Testos- terona A testosterona, principal androgénio em circulação no homem, é sintetizada a partir do colesterol. As cerca de 500 milhões de células de Leydig nos testículos segregam mais do que 95 % dos 6-7 mg de testosterona que são produzidos em cada dia. São necessárias duas hormonas 6 ΡΕ1315502 produzidas pela glândula pituitária, a hormona luteinizante ("LH") e a hormona estimulante dos foliculos ("FSH"), para o desenvolvimento e a manutenção da função testicular e a regulação negativa da produção de testosterona. A testosterona circulante é metabolizada a diversos 17-ceto-esteróides por dois caminhos diferentes. A testosterona pode ser metabolizada a di-hidrotestosterona ("DHT") pelo enzima 5a-reductase, ou a estradiol ("E2") por um complexo enzimático da aromatase. A testosterona que circula no sangue está 98 % ligada a proteína. No homem, cerca de 40 % da ligação ocorre com globulina de alta afinidade para a hormona sexual ("SHBC"). Os restantes 60 % encontram-se fracamente ligados a albumina. Assim, encontram-se disponíveis diversas medições da quantidade de testosterona, nos laboratórios de análises clínicas. O termo "livre" aplicado à testosterona, tal como se utiliza neste documento, refere-se à fracção de testosterona no sangue que não se encontra ligada a proteína. A expressão "testosterona total" ou simplesmente "testosterona", tal como utilizada neste documento, significa a soma da testosterona livre com a testosterona ligada a proteína. A expressão "testosterona biodisponível", tal como utilizada neste documento, refere-se à testosterona não ligada a SHBG, e inclui a que se encontra fracamente ligada a albumina. A tabela seguinte, proveniente do UCLA-Harbor Medicai Center, resume as gamas de concentrações hormonais em homens adultos normais: 7 ΡΕ1315502
Tabela 1: Teores Hormonais em Homens Normais
Hormona Gama Normal Testosterona 298 a 1043 ng/dL Testosterona livre 3,5 a 17,9 ng/dL DHT 31 a 193 ng/dL Razão DHT/T 0,052 a 0,33 DHT + T 372 a 1349 ng/dL SHBG 10,8 a 46,6 nmol/L FSH 1,0 a 6,9 mUI/mL LH 1,0 a 8,1 mUI/mL e2 17,1 a 46,1 pg/mL
Existe uma variação considerável na vida média da testosterona tal como reportada na literatura, de entre 10 e 100 minutos. Os investigadores concordam, no entanto, que a testosterona circulante apresenta uma variação ao longo do dia em homens jovens normais. Os teores máximos ocorrem a entre cerca das 6:00 e as 8:00 da manhã, com teores em diminuição ao longo do dia. Os perfis caracteristicos incluem um teor máximo de testosterona de 720 ng/dL e um teor mínimo de 430 ng/dL. O significado fisiológico deste ciclo diurno, caso exista, não é no entanto claro. C. Teores de testosterona e Comportamento/De-sempenho Sexual
Uma vez que se verificou que o aumento das 8 ΡΕ1315502 concentrações em testosterona alterava o desempenho sexual e a libido, os investigadores exploraram métodos de veicular testosterona a homens. Estes métodos incluem as injecções intramusculares (43 %) , s substituição por via oral (24 %) , a implantação de pastilhas (23 %), e emplastros transdérmicos (10 %) . Na Tabela 2 encontra-se um resumo destes métodos.
Tabela 2: Modo de Aplicação e Dosagem em Diversas Preparações de Testosterona
Breporação Via da J^plicação Dose da Substituição Tbtal Etn Utilização nínin· Enantato de testosterona Injecção intramuscular 200-25.0 g a cada 2-3 sanaras Cipájonato de testosterona Injecção intramuscular 200 mg a cada 2 semanas Undecancato de testosterona Oral 2-4 cápsulas a 40 mg por dia Emplastro Transdérmioo de testosterona Itele do escroto 1 maibrana por dia Ehplastro Transdérmico de testosterona Itele que nao a do escroto 1 ou 2 sistaias por dia Implantes de Testosterona Implantação sdo a pela do abdánai 3-6 iiipUantes cfe 200 mg a cacb 6 meses Sn DssenuolvinErfco Testosterona cicQodextrina Sublingual 2,5-5,0 mg duas vezes ao dia Undecancato de testosterona Injeoção intramuscular 1.000 mg a cada 8-10 sararas BucicLato de testosterona Injeoção intraiuscular 1.000 mg a cada 12-16 sararas Mrcroesferas de testosterona Injecção intramuscular 315 mg for 11 sararas Cbsoletoe 17criyfetiltestosterona Oral 2,5-5,0 g por dia Eluaxirrestercna Sublingual 10-25 mg por dia Oral 10-20 mg por dia
Todos os métodos de substituição da testosterona que se empregam hoje em dia, sofrem no entanto de um ou mais inconvenientes. Por exemplo, os implantes de pastilhas 9 ΡΕ1315502 subdérmicas e as injecções de ésteres são dolorosos e necessitam de consultas médicas. Muitos destes métodos, tais como as preparações orais/sublinguais/bucais, originam concentrações de testosterona que criam perfis farmaco-cinéticos indesejáveis, maiores do que as fisiológicas e voltando à linha de base. Os emplastros transdérmicos oferecem caracteristicas farmacocinéticas inferiores às desejáveis, provocam embaraço em muitos pacientes, e estão associados a uma irritação significativa da pele. Deste modo, embora a necessidade de uma metodologia eficaz de substituição da testosterona tenha existido desde há décadas, nunca foi desenvolvida uma terapia alternativa de substituição que possa ultrapassar estes problemas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção presente diz respeito a uma formulação hidroalcoólica de testosterona em gel, para utilização em conjunto com produtos farmacêuticos destinados a tratar a disfunção eréctil, tais como o VIAGRA®, para aumentar a eficácia destes.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1 (a) é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético da testosterona ao longo de 24 horas em homens hipogonadais antes de se lhes administrar 5,0 g/dia de AndroGel®, 10,0 g/dia de AndroGel®, ou o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). ΡΕ1315502 10 A FIG. 1 (b) é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético da testosterona ao longo de 24 horas em homens hipogonadais no primeiro dia do tratamento quer com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10.0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 1 (c) é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético da testosterona ao longo de 24 horas em homens hipogonadais no dia 30 do tratamento quer com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10.0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 1 (d) é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético da testosterona ao longo de 24 horas em homens hipogonadais no dia 90 do tratamento quer com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10.0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 1 (e) é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético da testosterona ao longo de 24 horas em homens hipogonadais no dia 180 do tratamento quer com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10.0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). ΡΕ1315502 11 A FIG. 1 (f) é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético da testosterona ao longo de 24 horas em homens hipogonadais nos dias 0, 1, 30, 90, e 180 do tratamento com 5,0 g/dia de AndroGel®. A FIG. 1 (g) é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético da testosterona ao longo de 24 horas em homens hipogonadais nos dias 0, 1, 30, 90, e 180 do tratamento com 5,0 g/dia de AndroGel®. A FIG. 1 (h) é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético da testosterona ao longo de 24 horas em homens hipogonadais nos dias 0, 1, 30, 90, e 180 do tratamento com o emplastro de testosterona. A FIG. 2 (a) é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético da testosterona ao longo de 24 horas em homens hipogonadais no dia 1 do tratamento quer com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10,0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 2 (b) é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético da testosterona ao longo de 24 horas em homens hipogonadais no dia 30 do tratamento quer com 5,0 g/dia de AndroGel®, com ΡΕ1315502 12 10.0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 2 (c) é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético da testosterona ao longo de 24 horas em homens hipogonadais no dia 90 do tratamento quer com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10.0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 2 (d) é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético da testosterona ao longo de 24 horas em homens hipogonadais no dia 180 do tratamento quer com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10.0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 2 (e) é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético da testosterona ao longo de 24 horas em homens hipogonadais nos dias 0, 1, 30, 90, e 180 do tratamento com 5.0 g/dia of AndroGel®. A FIG. 2 (f) é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético da testosterona ao longo de 24 horas em homens hipogonadais nos dia 0, 1, 30, 90, e 180 do tratamento com 10,0 g/dia de
AndroGel®. ΡΕ1315502 13 A FIG. 2 (g) é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético da testosterona ao longo de 24 horas em homens hipogonadais nos dias 0, 1, 30, 90, e 180 do tratamento com o emplastro de testosterona. A FIG. 3 é um gráfico que mostra as concentrações em DHT nos dias 0 a 180 para homens hipogonadais tratados com 5,0 g/dia de Andro-Gel®, com 10,0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial) . A FIG. 4 é um gráfico que mostra a razão DHT/T nos dias 0 a 180 para homens hipogonadais tratados com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10,0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 5 é um gráfico que mostra as concen trações totais de androgénio (DHT +T) nos dias 0 a 180 para homens hipogonadais tratados com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10,0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 6 é um gráfico que mostra as concentrações em E2 nos dias 0 a 180 para homens hipo gonadais tratados com 5,0 g/dia de AndroGel®, ΡΕ1315502 14 com 10,0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 7 é um gráfico que mostra as concentrações em SHBG nos dias 0 a 180 para homens hipo-gonadais tratados com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10,0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial) . A FIG. 8 (a) é um gráfico que mostra as concentrações em FSH nos dias 0 a 180 para homens com hipogonadismo primário tratados com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10,0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 8 (b) é um gráfico que mostra as concentrações em FSH nos dias 0 a 180 para homens com hipogonadismo secundário tratados com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10,0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 8 (c) é um gráfico que mostra as concentrações em FSH nos dias 0 a 180 para homens com hipogonadismo relacionado com a idade tratados com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10,0 g/dia de ΡΕ1315502 15
AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 8 (d) é um gráfico que mostra as concentrações em FSH nos dias 0 a 180 para homens com hipogonadismo de origem desconhecida tratados com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10,0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 9 (a) é um gráfico que mostra as concentrações em LH nos dias 0 a 180 para homens com hipogonadismo primário tratados com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10,0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 9(b) é um gráfico que mostra as concentrações em LH nos dias 0 a 180 para homens com hipogonadismo secundário tratados com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10,0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 9(c) é um gráfico que mostra as concentrações em LH nos dias 0 a 180 para homens com hipogonadismo relacionado com a idade tratados com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10,0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). ΡΕ1315502 16 A FIG. 9 (d) é um gráfico que mostra as concentrações em LH nos dias 0 a 180 para homens com hipogonadismo de origem desconhecida tratados com 5,0 g/dia de AndroGel®, com 10,0 g/dia de AndroGel®, ou com o emplastro de testosterona (por grupo de tratamento inicial). A FIG. 10 (a) é um gráfico que mostra as classificações da motivação sexual nos dias 0 até 180 para homens hipogonadais a que se administra 5,0 g/dia de AndroGel®, 7,5 g/dia de AndroGel®, 10,0 g/dia de AndroGel®, ou o emplastro de testosterona . A FIG. 10 (b) é um gráfico que mostra as classificações globais de desejo sexual nos dias 0 a 180 para homens hipogonadais a que se administra 5.0 g/dia de AndroGel®, 7,5 g/dia de AndroGel®, 10.0 g/dia de AndroGel®, ou o emplastro de testosterona. A FIG. 10 (c) é um gráfico que a satisfação sexual (com parceiro) nos dias 0 a 180 para homens hipogonadais a que se administra 5,0 g/dia de AndroGel®, 7,5 g/dia de AndroGel®, 10,0 g/dia de AndroGel®, ou o emplastro de testosterona . 17 ΡΕ1315502 A FIG. 11 (a) é um gráfico que mostra as classificações do desempenho sexual nos dias 0 a 180 para homens hipogonadais a que se administra 5,0 g/dia de AndroGel®, 7,5 g/dia de AndroGel®, 10,0 g/dia de AndroGel®, ou o emplastro de testos-terona. A FIG. 11 (b) é um gráfico que mostra as classificações da satisfação com o desempenho na erecção nos dias 0 a 180 para homens hipogonadais a que se administra 5,0 g/dia de AndroGel®, 7,5 g/dia de AndroGel®, 10,0 g/dia de AndroGel®, ou o emplastro de testosterona. A FIG. 11 (c) é um gráfico que mostra as classificações de percentagem de erecção nos dias 0 a 180 para homens hipogonadais a que se administra 5,0 g/dia de AndroGel®, 7,5 g/dia de AndroGel®, 10,0 g/dia de AndroGel®, ou o emplastro de testosterona.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A invenção presente diz respeito a uma composição farmacêutica para administração percutânea, contendo testosterona num gel hidroalcoólico, útil para tratar a disfunção eréctil e as deficiências da libido. Num aspecto geral da invenção, podem utilizar-se outros esteróides dos percursos anabólico ou catabólico da testosterona (por 18 ΡΕ1315502 exemplo androstenodiona, androstenodiol, dehidroepiandros-terona, pregnenolona, e (DHT) . 0 gel inclui um ou mais álcoois inferiores, tais como o etanol ou o isopropanol; um agente de incremento de penetração; um espessante; e água. Para além disto, a invenção presente pode incluir opcionalmente sais, emolientes, estabilizantes, antimicrobianos, fragrâncias, e propulsores.
Um "incrementador de penetração" é um agente que se sabe servir para acelerar a passagem do fármaco através da pele. Estes agentes também têm sido referidos como aceleradores, adjuvantes, e promotores da absorção, e neste documento são colectivamente referidos como "incrementa-dores". Esta classe de agentes inclui aqueles que têm mecanismos de acção variados, incluindo os que têm a função de melhorar a solubilidade e a difusibilidade do fármaco, e aqueles que melhoram a absorção percutânea por mudarem a capacidade do stratum corneum para reter a humidade, amaciar a pele, melhorar a permeabilidade da pele, actuar a titulo de assistentes da penetração ou agentes de abertura do foliculo do pelo ou alterando o estado da pele, por exemplo da sua camada superficial. 0 incrementador de penetração da invenção presente é um derivado funcional de um ácido gordo, que inclui modificações isostéricas de ácidos gordos ou de derivados não ácidos do grupo funcional carboxílico de um ácido gordo ou das suas modificações isostéricas. Numa concretização, o derivado funcional de um ácido gordo é um 19 ΡΕ1315502 ácido alcanóico insaturado no qual o grupo -COOH esteja substituído com um seu derivado funcional, tal como com álcoois, polióis, amidas e derivados substituídos destes grupos. A expressão "ácido gordo" significa um ácido gordo que tenha quatro (4) a vinte e quatro (24) átomos de carbono.
Incluem-se nos exemplos de incrementadores da penetração os ácidos gordos em C8-C22 tais como o ácido isoesteárico, o ácido octanóico, e o ácido oleico; os álcoois gordos em C8-C22 tais como o álcool oleílico e o álcool laurílico; os éteres alquílicos inferiores de ácidos gordos em C8-C22 tais como oleato de etilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo, e laurato de metilo; os diésteres com alquilo inferior de diácidos em Cô-Cs tais como o adipato de di-isopropilo; monoacilgliceróis de ácidos gordos em C8-C22 tais como o monolaurato de glicerilo; éter de álcool tetrahidrofurfurílico com poli-etilenoglicol; polietilenoglicol, propilenoglicol; 2-(2- etoxietoxi)etanol; éter monometílico de dietilenoglicol; éteres alquilarílicos de poli (óxido de etileno); éteres monometílicos de poli(óxido de etileno); éteres dimetílicos de poli(óxido de etileno); sulfóxido de dimetilo; glicerol; acetato de etilo; éster acetoacético; N-alquilpirrolidona; e terpenos.
Podem incluir-se nos espessantes utilizados neste documento polímeros aniónicos tais como poli-ácido acrílico (CARBOPOL® da B.F. Goodrich Specialty Polymers and 20 ΡΕ1315502
Chemicals Division, em Cleveland, Ohio), carboximetil-celulose e outros semelhantes. Podem em geral encontrar-se outros espessantes adicionais, incrementadores e adjuvantes, no Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co., e na United States Pharmacopeia/National Formulary.
Utiliza-se a composição numa "quantidade farmaco-logicamente eficaz". Isto significa que a concentração da testosterona é tal que na composição ela origina a libertação de um teor terapêutico do fármaco ao longo do periodo de tempo durante o qual o gel é utilizado. Essa libertação depende de diversas variáveis, incluindo o periodo de tempo durante o qual a unidade de dosagem individual se destina a ser utilizada, o caudal de sarda da testosterona a partir do gel, a área superficial do local de aplicação, etc. Pode determinar-se experimentalmente a testosterona necessária com base no caudal do fármaco através do gel, e através da pele, quando é utilizado com, e sem, incrementadores. Só recentemente foi disponibilizado um gel deste tipo nos Estados Unidos, sob a marca registada AndroGel®, da Unimed Pharmaceuticals, Inc., Deerfield, Illinois, que é a entidade postulante deste documento. Numa concretização, o gel é constituído pelas seguintes substâncias, em quantidades aproximadas: 21 ΡΕ1315502
Tabela 3: Composição do AndroGel® SUBSTÂNCIA QUANTIDADE (em peso) POR lOOg de GEL Testosterona 1,0 g Carbopol 980 0,90 g Miristato de isopropilo 0,50 g NaOH 0,1 N 4,72 g Etanol (a 95 %, em peso) 72,5 g* Água purificada (qbp) 100 g *Correspondendo a 67 g de etanol.
Por exemplo, a composição pode conter 0,1 a 10,0 g de testosterona, 0,1 a 5,0 g de CARBOPOL, 0,1 a 5,0 g de miristato de isopropilo, e 30,0 a 98,0 g de etanol. O utilizador esfrega uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico do gel numa determinada área de pele. A combinação da testosterona lipofilica com o gel hidroalcoólico ajuda a enviar a testosterona para as camadas exteriores da pele, nas quais é absorvida, e depois lentamente libertada para o caudal sanguíneo. Tal como o demonstram os dados apresentados neste documento, a administração do gel da invenção presente tem um efeito prolongado.
Pode determinar-se a toxicidade, bem como a eficácia terapêutica, da testosterona, recorrendo a 22 ΡΕ1315502 processos farmacêuticos habituais, por exemplo para a determinação do valor de LD5o (dose letal para 50 % da população) e do de ED50 (dose eficaz do ponto de vista terapêutico para 50 % da população) . A relação entre as doses relativas aos efeitos tóxicos e aos terapêuticos é o indice terapêutico, que se pode exprimir sob a forma de LD50/ED50. São preferidos os compostos que exibem índices terapêuticos elevados. Se por um lado se podem utilizar os compostos que exibem efeitos colaterais tóxicos, deve tomar-se cuidado para se conceber um sistema de veiculação que alveje esses compostos para o local do tecido afectado, para se minimizarem danos potenciais a células não infectadas e, portanto, para diminuir os efeitos colaterais. A invenção presente encontra-se ilustrada além disto nos exemplos seguintes. A prática da invenção presente empregará, a não ser quando se indicar algo em contrário, técnicas convencionais da farmacologia e de tecnologia farmacêutica, as quais estão ao alcance dos especialistas da técnica.
EXEMPLOS
Exemplo de Referência 1: Melhoria do Desempenho Sexual e Aumento da Libido em Homens Hipogonadais
Neste exemplo, recrutaram-se homens hipogonadais e estudaram-se em 16 centros nos Estados Unidos. Os 23 ΡΕ1315502 pacientes tinham entre 19 e 68 anos de idade e apresentavam valores dos teores de testosterona de manhã, num despiste, menores ou iguais a 300 ng/dL (10,4 nmol/L). Alistaram-se no total 227 pacientes: 73, 78, e 76 pacientes foram aleatoriamente distribuídos para receberem respectivamente 5,0 g/dia de AndroGel® (libertando 50 mg/dia de testosterona para a pele, dos quais cerca de 10 % ou 5 mg são absorvidos), 10,0 g/dia de AndroGel® (libertando 100 mg/dia de testosterona para a pele, dos quais cerca de 10 % ou 10 mg é absorvido) , ou o emplastro de testosterona ANDRODERM® "emplastro CT"; libertando 50 mg/dia de testosterona).
Tal como se mostra na tabela seguinte, não existiam diferenças significativas associadas aos diversos grupos, no que toca às características dos pacientes quanto às suas linhas de base.
Tabela 4. Características das Linhas de Base dos Homens
Hipogonadai s
Grupo de Tratamento Emplastro T AndroGel® (5,0 g/dia) AndroGel® (10,0 g/dia) N° of sujeitos alistados 76 73 78 Idade (anos) 51,1 51,3 51,0 Gama de idades (anos) 28-67 23-67 19-68 Altura (cm) 179,3 ±0,9 175,8 ±0,8 178,6 ±0,8 Peso (kg) 92,7 ± 1,6 90,5 ±1,8 91,6 ± 1,5 Testosterona no soro (nmol/L) 6,40 ± 0,41 6,44 ± 0,39 6,49 ± 0,37 24 ΡΕ1315502 (continuação)
Grupo de Tratamento Enplastro T AndroGel® (5,0 g/dia) AndroGel® (10,0 g/dia) Causas do hipogonadismo Hipogonadismo primário 34 26 34 Sindrome de Klinefelter 9 5 8 Após Orcidectomia/Anorquia 2 1 3 Falhanço Testicular Primário 23 20 23 Hipogonadismo secundário 15 17 12 Sindrome de Kallman 2 21 0 Eátologia hipotalâmica Pituitária 6 6 3 Tumor na pituitária 7 9 9 Envelhecimento 6 13 6 Não classificados 21 17 26 Anos após diagnóstico 5,8 ± 1,1 4,4 ± 0,9 5,7 ± 1,24 Número anteriormente tratado ocm testosterona 50 (65,8%) 38 (52,1%) 46 (59,0%) Tipo de tratamento hormonal anterior Inj ecções intramusculares 26 20 28 Emplastro transdérmico 12 7 8 Todos os outros 12 11 10 Duração do tratamento (anos) 5,8 + 1,0 5,4 ± 0,8 4,6 ± 80,7
Quarenta e um por cento (93/227) dos sujeitos não haviam recebido uma terapia anterior de substituição de testosterona. Não se administrou nenhuma injecção de éster de testosterona durante pelo menos as seis semanas anteriores, aos homens hipogonadais que haviam sido tratados anteriormente, e também não se lhes forneceram androgénios nem por via oral nem transdérmica durante quatro semanas antes da visita de despiste. Para além do hipogonadismo, os sujeitos estavam de boa saúde tal como resultava dos registos da sua história clinica, de um exame 25 ΡΕ1315502 médico, de uma contagem dos glóbulos sanguíneos, análise de urina, e bioquímica do soro. Quando os sujeitos estavam a tomar agentes para diminuir os lípidos ou tranquilizantes, estabilizaram-se as doses durante pelo menos três meses antes do seu alistamento. Menos de 5 % dos sujeitos tomavam suplementos de cálcio ou de vitamina D durante o estudo. Os sujeitos não tinham historial de doenças de saúde crónicas, nem de abuso do álcool ou de drogas. Eles apresentavam exames rectais normais, teores de PSA inferiores a 4 ng/mL, e caudais de urina maiores ou iguais a 12 mL/s. Excluíam-se os pacientes caso apresentassem doenças de pele generalizadas que pudessem afectar a absorção da testosterona ou um historial anterior de irritabilidade da pele com o emplastro ANDRODERM®. Os sujeitos que pesavam menos do que 80 % ou mais do que 140 % em relação ao seu peso corporal ideal também foram excluídos. ou dois emplastros fora O estudo multicêntrico paralelo e aleatorizado comparou duas doses de AndroGel® com o emplastro de testosterona ANDRODERM®. O estudo era duplamente cego no que toca à dose de AndroGel®, e de rótulo aberto para o grupo do emplastro de testosterona. Durante os primeiros três meses do estudo (dias 1 a 90), distribuíram-se aleatoriamente os sujeitos, por grupos que vieram a receber 5,0 g/dia de AndroGel®, 10,0 g/dia de AndroGel®, ou dois emplastros fora do escroto. Nos três meses seguintes, (dias 91 a 180), administrou-se aos sujeitos um dos seguintes tratamentos: 5,0 g/dia de AndroGel®, 10,0 g/dia de AndroGel®, 7,5 g/dia de AndroGel®, 26 ΡΕ1315502 do escroto. Mediu-se a testosterona no soro uma única vez aos pacientes que recebiam aplicações de AndroGel®, antes da aplicação no dia 60 e, quando os teores estavam dentro da gama normal de entre 300 e 1.000 ng/dL (10,4 a 34,7 nmol/L), deixavam-se os pacientes permanecer no grupo a que pertenciam originalmente. Os pacientes acusando teores em testosterona inferiores a 300 ng/dL e que haviam originalmente sido atribuídos ao grupo a 5,0 g/dia de AndroGel®, bem aqueles que acusavam teores em testosterona superiores a 1.000 ng/dL e haviam sido distribuídos originalmente ao grupo de 10,0 g/dia de AndroGel®, foram ambos atribuídos a um grupo a receber 7,5 g/dia de AndroGel® durante os dias 91 a 180.
Deste modo, aos 90 dias, foram feitos ajustamentos das doses aplicadas nos grupos baseados em AndroGel® atentos os resultados dos teores em testosterona no soro antes da aplicação do dia 60. Vinte dos sujeitos do grupo a 5,0 g/dia de AndroGel® viram a sua dose aumentada para 7,5 g/dia. Vinte pacientes do grupo a 10,0 g/dia de AndroGel® viram a sua dose de AndroGel® diminuída para 7,5 g/dia. Houve três pacientes do grupo do emplastro de testosterona que foram transitados para o grupo a 5,0 g/dia de AndroGel® por causa de intolerância ao emplastro. Um sujeito do grupo a 10,0 g/dia de AndroGel® foi transitado para o grupo a 5,0 g/dia e um sujeito do grupo a 5,0 g/dia de AndroGel® viu sua dose ajustada para 2,5 g/dia. O número de sujeitos alistados nos dias 91 a 180 do estudo era portanto constituído por 51 que recebiam 5,0 g/dia de 27 ΡΕ1315502
AndroGel®, 40 que recebiam 7,5 g/dia de AndroGel®, 52 que recebiam 10,0 g/dia de AndroGel®, e 52 que continuaram com o emplastro ANDRODERM®. Os grupos de tratamento neste exemplo pode portanto ser caracterizado de duas maneiras, quer pelo grupo de tratamento "inicial", quer pelo "final". Os sujeitos voltavam ao centro de estudos nos dias 0, 30, 60, 90, 120, 150, e 180 para um exame médico, uma avaliação da irritação da pele e de acontecimentos adversos. A. AndroGel® e emplastro ANDRODERtá®
Embalaram-se cerca de 250 g de AndroGel® em frascos de vidro multidose que libertavam 2,25 g do gel de cada vez que se actuava a bomba. Entregou-se um frasco destes de AndroGel® a cada um dos pacientes que iriam aplicar 5,0 g/dia da testosterona Androgel®, bem como um frasco com gel placebo (contendo o veiculo e nenhuma testosterona), enquanto ao pacientes que iriam receber 10,0 g/dia de AndroGel® foram entregues dois frascos contendo AndroGel® activo. Deram-se então instruções aos pacientes no sentido de aplicarem os conteúdos do frasco sobre a parte superior do braço/ombro esquerdo e direito e sobre os lados esquerdo e direito do abdómen, em dias alternados. Por exemplo, no primeiro dia do estudo os pacientes aplicavam duas actuações de um dos frascos, uma delas sobre a parte superior/ombro esquerdos, e duas actuações do outro frasco, uma das quais sobre os lados direito e esquerdo do abdómen. No dia seguinte do tratamento, inverteram-se as aplicações. Ao longo do estudo continuaram a alternar-se os 28 ΡΕ1315502 locais de aplicação. Depois da aplicação do gel sobre a pele, o gel secava em alguns minutos. Os pacientes lavavam bem as mãos com água e sabonete logo a seguir à aplicação do gel. 0 grupo a 7,5 g/dia de AndroGel® recebia a sua dose de uma forma de rótulo aberto. Passados 90 dias, para os sujeitos alistado no grupo a AndroGel® a uma dose de 7,5 g/dia, forneceram-se aos pacientes três frascos, um contendo placebo e os outros dois AndroGel®. Instruiram-se os sujeitos para aplicarem uma actuação do frasco contendo o placebo e três actuações do frasco contendo o AndroGel®, em quatro regiões diferentes do corpo tal como acima. Os locais eram rodados diariamente usando a mesma sequência que se descreveu acima.
Proporcionaram-se emplastros de testosterona ANDRODERM®, cada um dos quais libertava 2,5 mg/dia de testosterona, a cerca de um terço dos pacientes do estudo. Instruiram-se estes pacientes para aplicarem os emplastros sobre uma zona limpa e seca das costas, do abdómen, da parte superior dos braços, ou das coxas, uma vez ao dia. Os locais de aplicação eram rodados a intervalos de cerca de sete dias de intervalo entre duas aplicações no mesmo local.
Nos dias do estudo em que se avaliaram os pacientes, aplicaram-se o gel/os emplastros a seguir a avaliações antes da dose. Nos dias seguintes, aplicaram-se 29 ΡΕ1315502 o gel ou os emplastros de testosterona a cerca das 8 horas da manhã durante 180 dias. B. Método do Estudo e Resultados 1. Farmacocinética das Hormonas
Nos dias 0, 1, 30, 90, e 180, obtiveram-se diversas amostras de sangue dos pacientes para medições de testosterona e de testosterona livres, cerca de 30, 15 e 0 minutos antes, e 2, 4, 8, 12, 16, e 24 horas depois, da aplicação do AndroGel® ou do emplastro. Para além disto, os sujeitos voltaram ao centro nos dias 60, 120, e 150 para se lhes fazer uma única colheita de uma amostra de sangue antes de se aplicar o gel ou o emplastro. Mediram-se no soro, DHT, E2, FSH, LH e SHBG, nas amostras obtidas antes da aplicação do gel nos dias 0, 30, 60, 90, 120, 150, e 180. Armazenaram-se as amostras de soro para a determinação de todas as hormonas em estado congelado a -20°C até à altura da determinação. Mediram-se todas as amostras para cada paciente e para cada hormona do mesmo modo, sempre que isto era possivel. Avaliaram-se então as determinações hormonais no Endocrine Research Laboratory do UCLA-Harbor Medicai Center. A tabela que se segue resume os parâmetros farmacocinéticos que se mediram para cada paciente: ΡΕ1315502 30
Tabela 5: Parâmetros Farmacocinéticos ASCo-24 área sob a curva das 0 às 24 horas, determinada utilizando a reqra linear dos trapezóides. Cfcase OU C0 Concentração na linha de base Cavg concentração média ao longo do tempo para o intervalo de 24 horas entre doseamentos, medida através da ASCo-24/24 Qnax concentração máxima durante o intervalo de 24 horas entre doseamentos Qnin concentração mínima durante o intervalo de 24 horas entre doseamentos Tmax altura em que ocorreu Tmin altura em que ocorreu Cmin índice de Flutuação extensão de variação da concentração no soro ao longo do decurso de um único dia, calculada sob a forma de (Q^ -0,,^)/Cavq Razão de Acumulação aumento da exposição diária ao fármaco com a continuação do doseamento, calculado como a razão entre a ASC no estado estacionário num dia específico e a ASC no dia 1 (por exemplo, ASCdia 3o/ASCd±a l) ASCq-24 líquida ASCq-24 nos dias 30, 90, 180 - ASC0-24 no dia 0 a. Farmacocinética da Testosterona (1) Métodos
Mediram-se os teores em testosterona no soro após extracção com acetato de etilo e hexano, recorrendo a um radioimunoensaio específico ("RIA") utilizando reagentes da ICN (Costa Mesa, CA) . As reactividades cruzadas para o anti-soro utilizado no RIA da testosterona eram de 2,0 % para a DHT, 2,3 % para a androstenodiona, 0,8 % para ο 3-β-androstanodiol, 0,6 % para a etiocolanolona e menos do que 31 ΡΕ1315502 0,01 % para todos os outros esteróides testados. O limite inferior de quantificação ("LLQ") para a testosterona do soro que se mediu por este ensaio foi de 25 ng/dL (0,87 nmol/L). A precisão média da determinação da testosterona, determinada pelo método da adição de padrões com quantidades conhecidas de testosterona a meios isentos de quaisquer esteróides (0,9 nmol/L a 52 nmol/L), foi de 104 % e variou na gama de entre 92 % e 117 %. Os coeficientes da determinação intra-ensaio e inter-ensaios foram respecti-vamente de 7,3 e de 11,1 %, para a gama normal no adulto do sexo masculino. Em homens adultos normais, as concentrações de testosterona variam entre 298 e 1,043 ng/dL (10,33 a 36,17 nmol/L), tal como se determinou no UCLA-Harbor Medicai Center. (2) Concentração na Linha de Base
Tal como se mostra na Tabela 6(a)-6(b) e na FIG. 1 (a) , na linha de base, as concentrações médias em testosterona no soro ao longo de 24 horas (Cavg) eram semelhantes para os grupos, e inferiores à gama normal para adultos. Para além disto, as variações da concentração no soro (com base nas concentrações máxima e minima durante o período de 24 horas, respectivamente Cmax e Cmin) durante o dia, também eram semelhantes para os três grupos. A FIG. 1(a) mostra que os teores médios em testosterona atingiam valores máximos de entre as 8 e as 10 horas da manhã (isto é, às horas 0 a 2) e os valores mínimos 8 a 12 horas mais tarde, demonstrando uma ligeira variação ao longo do dia 32 ΡΕ1315502 para a testosterona do soro. Cerca de um terço dos pacientes em cada grupo apresentava valores de Cavg dentro da parte inferior da gama normal para adultos no dia 0 (24/73 para o grupo a 5,0 g/dia de AndroGel®, 25/78 para o grupo a 10,0 g/dia de AndroGel®, e 25/76 para o grupo do emplastro de testosterona). Todos excepto três de entre os sujeitos cumpriram o critério de recrutamento de apresentarem menos do que 300 ng/dL (10,4 nmol/L) de testosterona no soro, na altura da admissão.
Tabela 6(a): Parâmetros Farmacocinéticos da Linha de Base, por Grupo de Tratamento Inicial (Média ± DP) 5,0 g/dia de T-Gel 10,0 g/dia de T-gel Emplastro T N 73 78 76 Cava (ng/dL) 237 ± 130 248 ± 140 237 ± 139 Gibx (ng/dL) 328 ± 178 333 ± 194 314 ± 179 Tr^x* (h) 4,0 (0,0-24,5) 7,9 (0,0-24,7) 4,0 (0,0-24,3) Cjrnn (ng/dL) 175 ± 104 188 ± 112 181 ± 112 W (h) 8,01 (0,0-24,1) 8,0 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-23,9) índice de Combustão 0,627 ± 0,479 0,556 ± 0,384 0,576 ± 0,341 *Mediana (Gama*)
Tabela 6(b): Parâmetros Farmacocinéticos da Linha de Base de Testosterona, por Grupo de Tratamento Final (Média ± DP) l>v»e Rend-YiHas Durartte as Flasps dp Tratvrurto Tnicial => EMbensio T-gel a 5,0 g/dia T-gel a 5,0 => 7,5 g/dia T-gel a 10,0 => 7,5 ^dia T-gel a 10,0 g/dia Ehpl<vt.ro T N 53 20 20 58 76 Qv, (ng/dL) 247 + 137 212 + 109 282 + 157 236 + 133 237 + 140 33 ΡΕ1315502 (continuação)
Doses Reo±ádas Durante as Fases de Tratanerto Inicial => Ebdtensão T-gel a 5,0 g/dia T-geL a 5,0 => 7,5 ^dia T-gel a 10,0 => 7,5 g/dia OVgeL a 10,0 g/dia Ebplastro T Qbx (ng/dL) 333 + 180 313 ± 174 406 + 241 307 ± 170 314 ± 179 V (h) 4,0 (0,0-24,5) 4,0 (0,0-24,0) 19,7 (0,0-24,3) 4,0 (0,0-24,7) 4,0 (0,0-24,3) Oto (ng/dL) 185 + 111 150 + 80 206 + 130 182 ± 106 181 ± 112 T„in* (h) 8,0 (0,0-24,1) 11,9 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-23,3) 8,0 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-23,9) índice de ocntoustão (razão) 0,600 ± 0,471 0,699 ± 0,503 0,678 ± 0,580 0,514 ± 0,284 0,576 ±0,341 *Mediana (garra) (3) Dia 1 A FIG. 1 (b) e as Tabelas 6(c)-(d) mostram os perfis farmacocinéticos de todos os três grupos de tratamento iniciais depois da primeira aplicação de testosterona por via transdérmica. Em geral, o tratamento com AndroGel® e o emplastro de testosterona originavam aumentos suficientemente grandes das concentrações em testosterona para trazer os pacientes para a gama normal após algumas horas apenas. No entanto, mesmo no dia 1, os perfis farmacocinéticos eram francamente diferentes para os grupos a AndroGel® e para o do emplastro. A testosterona no soro subia da forma mais rápida no grupo do emplastro de testosterona, alcançando um máximo de concentração (Cmax) passadas cerca de 12 horas (Tmax) . Por outro lado, a testosterona no soro aumento continuamente até à gama normal após a aplicação de AndroGel®, com teores Cmax conseguidos às 22 e às 16 horas, respectivamente para os 34 ΡΕ1315502 grupos a 5,0 g/dia de AndroGel®, e a 10,0 g/dia de AndroGel®.
Tabela 6(c): Parâmetros Farmacocinéticos da Testosterona no Dia 1, por Grupo de tratamento Inicial (Média ± DP) T-Gel a 5,0 g/dia T-gel a 10,0 g/dia Emplastro T N 73 76 74 Cava (ng/dL) 398 ± 156 514 ± 227 482 ± 204 Cmax (ng/dL) 560 ± 269 748 ± 349 645 ± 280 W (h) 22,1 (0,0-25,3) 16,0 (0,0-24,3) 11,8 (1,8-24,0) Cmin (ng/dL) 228 ± 122 250 ± 143 232 ± 132 Tmin* (h) 1,9 (0,0-24,0) 0,0 (0,0-24,2) 1,5 (0,0-24,0) *Mediana (Gama)
Tabela 6(d): Parâmetros Farmacocinéticos de Testosterona no Dia 1, por Grupo de Tratamento Final (Média ± DP)
Doses Rprftíidas Durante as Fases de TcatarEnbo Inicial => PrcOcngarento T-gel 5,0 g/dia T-gel 5,0 *> 7.5 g/dia T-gel 10,0 => 7.5 g/dia T-gel 10,0 g/dia EhpLastro T N 53 20 19 57 74 Qm (ng/dL) 411 + 160 363 + 143 554 + 243 500 + 223 482 + 204 Qbx (ng/dL) 573 + 285 525 + 223 819 + 359 724 + 346 645 + 280 ΪΚ* (h) 23,1 (0,0-25,3) 19,5 (1,8-24,3) 15,7 (3,9-24,0) 23,0 (0,0-24,3) 11,8 (1,8-24,0) C* (ng/dL) 237 + 125 204 + 112 265 + 154 245 + 140 232 + 132 Tran* (h) 1,8 (0,0-24,0) 3,5 (0,0-24,0) 1,9 (0,0-24,2) 0,0 (0,0-23,8) 1,5 (0,0-24,0) írrike de Garfcustão (razão) 0,600 + 0,471 0,699 + 0,503 0,678 + 0,580 0,514 + 0,284 0,576 + 0,341 *lfediana (garra) 35 ΡΕ1315502 (4) Dias 30, 90, e 180
As FIGS. 1 (c) e 1 (d) mostram o perfil farmaco-cinético característico ao longo de 24 horas nos pacientes tratados com AndroGel®, nos dias 30 e 90. Nos grupos a AndroGel®, os teores do soro em testosterona mostravam aumentos pequenos e variáveis pouco tempo depois do doseamento. Os teores voltaram então até a um valor relativamente constante. Em contraste, no grupo a emplastro de testosterona, os pacientes exibiam um aumento durante as primeiras 8 a 12 horas, um valor elevado constante durante mais 8 horas, e depois um declinio até à linha de base do dia anterior. Para além disto, depois das aplicações do gel tanto no dia 30 como no 90, o valor de Cavg para o grupo a 10,0 g/dia de AndroGel®, era 1,4 vezes maior do que o do grupo a 5,0 g/dia de AndroGel® , e 1,9 vezes maior do que o do grupo do emplastro de testosterona. O grupo a emplastro de testosterona exibia também um valor de Cmin substancialmente menor do que o valor da gama normal. No dia 30, a taxa de acumulação era de 0,94 para o grupo a emplastro de testosterona, não evidenciando qualquer acumulação. As taxas de acumulação de 1,54 e 1,9 eram significativamente maiores para, respectivamente, os grupos a 5,0 g/dia de AndroGel®, e a 10,0 g/dia de AndroGel®. As diferenças das taxas de acumulação entre os grupos persistiram no dia 90. Estes dados indicam que as preparações de AndroGel® possuíam uma vida média de eficácia do que o emplastro de testosterona. A FIG. 1 (e) mostra o perfil farmacocinético ao 36 ΡΕ1315502 longo de 24 horas para os grupos de tratamento no dia 180. Em geral, tal como o mostra a Tabela 6(e) , as concentrações em testosterona conseguidas no soro e os parâmetros farmacocinéticos eram similares aos dos dias 30 e 90 naqueles pacientes que continuavam nos seus grupos iniciais de tratamento obtidos por alistamento aleatório. A Tabela 6(f) mostra que os pacientes titulados ao grupo de 7,5 g/dia de AndroGel® não eram homogéneos. Os pacientes que haviam previamente estado no grupo de 10,0 g/dia tendiam a apresentar concentrações de testosterona no soro mais elevadas do que os que haviam previamente integrado o grupo a 5,0 g/dia. No dia 180, o valor de Cavg nos pacientes do grupo a 10,0 g/dia que migraram para o grupo a 7,5 g/dia no dia 90 era de 744 ng/dL, que era 1,7 vezes maior do que o valor de Cavg de 450 ng/dL nos pacientes pertencentes ao grupo a 7,5 g/dia provenientes do de 5,0 g/dia. Apesar de se ajustar a dose aumentando-a de 2,5 g/dia ao passar do grupo de 5,0 para o de 7,5 g/dia, o valor de Cavg permanecia menor do que o daqueles que se mantiveram no grupo de 5,0 g/dia. No grupo que passou de 10,0 para 7,.5 g/dia, o valor de Cavg tornou-se semelhante ao valor obtido para os pacientes que permaneceram no grupo de 10,0 g/dia sem alteração de dose. Estes resultados sugerem que muitos daqueles que respondiam menos bem poderiam ser de facto pacientes que não respeitavam rigorosamente o regime. Por exemplo, quando um paciente não aplica bem o AndroGel® (por exemplo, aplicando preferencialmente do contentor com placebo, ou aplicando pouco antes de tomar banho), então um aumento da dose não proporcionará qualquer beneficio adicional. 37 ΡΕ1315502
Nas FIGS. l(f)-(h) comparam-se os perfis farmacocinéticos para o grupo a 5,0 g/dia de AndroGel®, o grupo a 10,0 g/dia de AndroGel®, e o grupo do emplastro de testosterona, nos dias 0, 1, 30, 90, e 180. Em geral, os teores médios no grupo a emplastro de testosterona permaneciam no limite inferior da gama normal ao longo de todo o periodo de tratamento. Por outro lado, os valores médios dos teores de testosterona no soro permaneciam a cerca de 490-570 ng/dL para o grupo a 5,0 g/dia de AndroGel® e a cerca de 630-860 ng/dL para o grupo a 10,0 g/dia de AndroGel®.
Tabela 6(e): Parâmetros Farmacocinéticos de Testosterona no Dia 1 por Grupo de Tratamento Inicial (Média ± DP) T-Gel a 5,0 g/dia T-Gel a 10,0 g/dia Qrplastro T Dia 30 N=66 N=74 N = 70 (ng/dL) 566 ± 262 792 ± 294 419 ± 163 CW (ng/dL) 876 ± 466 1200 ± 482 576 + 223 1W* (h) 7,9 (0,0-24,0) 7,8 (0,0-24,3) 11.3 (0.0-24.0) dmn (ng/dL) 361 ± 149 505 ± 233 235 + 122 Tnán* <h) 8,0 (0,0-24,1) 8,0 (0,0-25,8) 2.0 (0.0-24.2) índice de combustão (razão) 0,857 ± 0,331 0,895 ± 0,434 0,823 ± 0,289 Razão de Acumulação (razão) 1,529 ± 0,726 1,911 ± 1,588 0,937 + 0,354 Dia 90 N=65 N=73 N=64 Cavg (ng/dL) 553 ± 247 792 ± 276 417 + 157 Obx (ng/dL) 846 ± 444 1204 ± 570 597 + 242 1W* (h) 4,0 (0,0-24,1) 7,9 (0,0-25,2) 8.1 (0.0-25.0) Qdn (ng/dL) 354 ± 147 501 ± 193 213 + 105 Lm* <h) 4,0 (0,0-25,3) 8,0 (0,0-24,8) 2.0 (0.0-24.0) índice de combustão (razão) 0,851 ± 0,402 0,859 ± 0,399 0,937 + 0,442 Razão de Acumulação (razão) 1,615 ± 0,859 1,927 ± 1,310 0,971 + 0,453 ΡΕ1315502 38 (continuação) T-Gel a 5,0 g/dia T-Gel a 10,0 g/dia Enplastro T Dia 180 N=63 N=68 N=45 Cavg (ng/dL) 520 ± 227 722 ± 242 403 + 163 Ο,βχ (ng/dL) 779 ± 359 1091 ± 437 580 + 240 (h) 4,0 (0,0-24,0) 7,9 (0,0-24,0) 10.0 (0.0-24.0) CÇn (ng/dL) 348 ± 164 485 ± 184 223 + 114 Ί/in* (h) 11,9 (0,0-24,0) 11,8 (0,0-27,4) 2.0 (0.0-25.7) índice de combustão (razão) 0,845 ± 0,379 0,829 ± 0,392 0,891 + 0,319 Razão de Acumulação (razão) 1,523 ± 1,024 1,897 ± 2,123 0,954 ± 0,4105 *Mediana (Gama)
Tabela 6(f): Parâmetros Farmacocinéticos de Testosterona no Dia 1 por Grupo de Tratamento Final (Média ± DP)
Dcses Rpryhidris Durante as Eases de Tratamento Inicial => Ga-fciruação 5,0 g/dia T-gel 5,0 *> 7,5 g/dia T-gel 10,0 => 7,5 g/dia T-gel 10,0 g/dia T-gel Ehpl astro T Dia 30 ΪΗΠ 19 N = 19 N= 55 N= 70 CÇg (ng/dL) 604 + 288 472 + 148 946 + 399 739 + 230 419 ± 163 Qac (ng/dL) 941 + 509 716 + 294 1409 + 556 1128 + 436 576 + 223 Tnax* (h) 7,9 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-24,3) 7,8 (0,0-24,3) 11,3 (0,0-24,0) Qm (ng/dL) 387 ± 159 296 ± 97 600 ± 339 471 ± 175 235 ± 122 %dn* (h) 8,1 (0,0-24,1) 1,7 (0,0-24,1) 11,4 (0,0-24,1) 8,0 (0,0-25,8) 2,0 (0,0-24,2) índice de cnrtaustão 0,861 + 0,341 0,846 + 0,315 0,927 + 0,409 0,884 + 0,445 0,823 + 0,289 (razão) Razão de Acunulação 1,543 + 0,747 1,494 + 0,691 2,053 + 1,393 1,864 + 1,657 0,937 + 0,354 (razão) Dia 90 N= 45 O CM II iz; N = 18 N= 55 N = 64 Ckg (ng/dL) 596 ± 266 455 + 164 859 ± 298 771 + 268 417 ± 157 Qb- (ng/dL) 931 ± 455 654 + 359 1398 ± 733 1141 + 498 597 ± 242 tax* (h) 3,8 (0,0-24,1) 7,7 (0,0-24,0) 7,9 (0,0-24,0) 7,9 (0,0-25,2) 8,1 (0,0-25,0) O* (ng/dL) 384 + 147 286 + 125 532 + 181 492 + 197 213 ± 105 W (h) 7,9 (0,0-25,3) 0,0 (0,0-24,0) 12,0 (0,0-24,1) 4,0 (0,0-24,8) 2,0 (0,0-24,0) 39 ΡΕ1315502 _(continuação)_
Doses Recebidas Durartte as Eases de Tratanerito Inicial => Qxtímação 5,0 g/dia T-geL 5,0 =s> 7,5 g/dia T-geL 10,0 => 7,5 g/dia T-geL 10,0 g/dia T-geL EtapLastio T índice de oarfoustão 0,886 ± 0,391 0,771 + 0,425 0,959 + 0,490 0,826 ± 0,363 0,937 ± 0,442 (razão) Razão de Acinnulação 1,593 + 0,813 1,737 ± 1,145 1,752 ± 0,700 1,952 + 1,380 0,971 ± 0,453 (razão) Dia 180 N = 44 N = 18 N = 19 N = 48 N = 41 Qag (ng/dL) 555 + 225 450 + 219 744 + 320 713 ± 209 408 + 165 (ng/dL) 803 + 347 680 + 369 1110 + 468 1083 ± 434 578 + 245 Tnax* (h) 5,8 (0,0-24,0) 2,0 (0,0-24,0) 7,8 (0,0-24,0) 7,7 (0,0-24,0) 10,6 (0,0-24,0) Q* (ng/dL) 371 + 165 302 + 150 505 ± 233 485 ± 156 222 + 116 (h) 11,9 (0,0-24,0) 9,9 (0,0-24,0) 12,0 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-27,4) 2,0 (0,0-25,7) índice de cnrtaustão 0,853 + 0,402 0,833 ± 0,335 0,824 + 0,298 0,818 + 0,421 0,866 + 0,311 (razão) Razão de Acrnulação 1,541 ± 0,917 m m 2,061 ± 2,445 0,969 + 0,415 (]323θ) *tfediara (gana) (5) Proporcionalidade à Dose Para o AndroGel
Na Tabela 6 (g) mostra-se o aumento da ASC0-24 nos dias 30, 90, e 180, em relação à linha de base anterior ao tratamento (ASC0-24 liquida) , tal como calculada utilizando uma média aritmética. Para se avaliar a proporcionalidade em relação à dose, levou-se a cabo a avaliação da bio- equivalência sob as transformadas logarítmicas das curvas de ASC utilizando "o tratamento" como único factor.
Compararam-se os valores de ASC depois de se lhes subtrair a contribuição para a ASC proveniente da secreção endógena de testosterona (a ASC no dia 0) e ajustando para a 40 ΡΕ1315502 diferença de singelo a dobrado nas doses aplicadas. A razão entre ASC no dia 30 era de 0,95 (a 90 % C.I.: 0,75-1,19) e no dia 90 era de 0,92 (a 90 % C.I.: 0,73-1,17). Quando se combinaram os dados relativos aos dias 30 e 90, a razão entre ASC era de 0,93 (a 90 % C.I.: 0,79-1,10).
Os dados mostram proporcionalidade à dose para o tratamento com AndroGel®. A média geométrica para o aumento da ASCo-24 do dia 0 ao dia 30 ou ao dia 90 era duas vezes maior para o grupo a 10,0 g/dia do que para o grupo a 5,0 g/dia. Obteve-se aumento médio de 125 ng/dL no teor em testosterona Cavg no soro, por cada 2,5 g/dia de AndroGel®. Por outras palavras, os dados mostram que 0,1 g/dia de AndroGel® produzia, em média, um aumento de 5 ng/dL da concentração em testosterona no soro. Esta proporcionalidade à dose ajuda no ajustamento do doseamento que o médico faz. Uma vez que o AndroGel® é proporcionado em pacotes de 2,5 g (contendo 25 mg de testosterona), cada pacote de 2,5 g produzirá, em média, um aumento de 125 ng/dL do valor de Cavg da testosterona total no soro.
Tabela 6 (g) : Valor liquido da ASC0-24 (nmol*h/L) nos Dias 30, 90, e 180, após Aplicação Transdérmica de Testosterona
Emplastro T T gel a 5,0 g/dia T gel a 10,0 g/dia Dia 30 154 ± 18 268 ± 28 446 ± 30 Dia 90 157 ± 20 263 ± 29 461 ± 28 Dia 180 160 ± 25 250 ± 32 401 ± 27 41 ΡΕ1315502
Os aumentos da ASC0-24 em relação aos valores da linha de base antes do tratamento, que se consegue nos grupos a 10,0 g/dia e a 5,0 g/dia foram aproximadamente 2,7 e 1,7 vezes maiores do que os resultantes da aplicação do emplastro com testosterona. Estas figuras também indicam que um emplastro ANDRODERM®, de que resulta um aumento de cerca de 180 ng/dL na Cavg, é equivalente a cerca de 3,5 g/dia de AndroGel®. b. Farmacocinética da Concentração de Testosterona Livre no Soro (1) Métodos
Mediu-se a testosterona livre no soro por RIA do dialisado, após uma diálise de equilíbrio de um dia para o outro, utilizando os mesmos reagentes para RIA que na determinação da testosterona. Estimou-se por análise linear de LLQ que a quantidade de testosterona livre no soro, utilizando o método da diálise de equilíbrio, era de 22 pmol/L. Quando se adicionavam a soro isento de esteróides doses crescentes e conhecidas de testosterona adentro da gama do indivíduo adulto do sexo masculino, recuperaram-se quantidades crescentes de testosterona livre com um coeficiente de variação que variava entre 11,0 e 18,5 %. Os coeficientes para a testosterona livre, intra-determinação e entre determinações foram, respectivamente, de 15 % e 16,8 %, para valores normais em adultos do sexo masculino. Tal como foram estimadas pelo UCLA-Harbor Medicai Center, 42 ΡΕ1315502 as concentrações em testosterona livre variam na gama de entre 3,48-17,9 ng/dL (121-620 pmol/L) em homens adultos normais. (2) Resultados Farmacocinéticos
Em geral, tal como se mostra na Tabela 7, os parâmetros farmacocinéticos no soro da testosterona livre soro espelham os da testosterona total no soro tal como se descreveram acima. Na linha de base (dia 0), as concentrações médias de testosterona livre no soro (Cavg) eram semelhantes para todos os três grupos e situavam-se no limite inferior da normalidade da gama para adultos. As concentrações máximas de testosterona livre no soro ocorreram entre as 8 e as 10 horas da manhã, e os valores minimos entre cerca de 8 e 16 horas mais tarde. Estes dados são consistentes com a pequena variação da testosterona no soro ao longo do dia. A FIG. 2(a) mostra os perfis farmacocinéticos ao longo de 24 horas para os três grupos de tratamento, no dia 1. Depois de se aplicar o emplastro de testosterona, o máximo dos teores em testosterona livre no sangue ocorre 12 horas depois, cerca de 4 horas mais cedo do que os que ocorrem nos grupos a AndroGel®. Os teores em testosterona livre no soro diminuem em seguida no grupo com emplastro de testosterona, enquanto que, nos grupos a AndroGel®, os teores em testosterona livre no sangue continuam a aumentar. 43 ΡΕ1315502
As FIGS. 2(b) e 2(c) mostram que os perfis farmacocinéticos para a testosterona livre nos grupos tratados com AndroGel® se assemelham aos perfis caracte-risticos de testosterona dos dias 30 e 90. Depois da aplicação do AndroGel®, os teores médios de testosterona total no soro para os três grupos em tratamento estavam adentro da gama normal. À semelhança dos resultados para a testosterona total, os valores de testosterona livre Cavg conseguidos pelo grupo a 10,0 g/dia eram 1,4 vezes maiores que os do grupo a 5,0 g/dia e 1,7 vezes maiores que os do grupo do emplastro de testosterona. Para além disto, a taxa de acumulação para o grupo do emplastro de testosterona era significativamente menor que a do grupo a 5,0 g/dia de AndroGel® e que a do grupo a 10,0 g/dia de AndroGel®. A FIG. 2(mostra as concentrações) em testosterona livre por grupo de tratamento final no dia 180. Em geral, as concentrações em testosterona livre exibem um perfil semelhante ao das concentrações em testosterona no soro. Os parâmetros farmacocinéticos para 24 horas eram similares aos dos dias 30 e 90 nos sujeitos que permaneceram nos três grupos aos quais haviam sido originalmente distribuídos de forma aleatória. Mais uma vez, nos sujeitos que passaram a receber 7,5 g/dia de AndroGel®, o grupo não eram homogéneo. O valor médio da testosterona livre Cavg nos pacientes com doses ajustadas para cima, de 5,0 para 7,5 g/dia permanecia 29 % menor do que o dos sujeitos que permaneceram no grupo a 5,0 g/dia. O valor médio da testosterona livre Cavg nos pacientes cujas doses haviam sido diminuídas de 10,0 para 44 ΡΕ1315502 7,5 g/dia era 11 % maior do que os dos que permaneceram no grupo a 10,0 g/dia.
As FIGS. 2(e)-(g) mostram as concentrações em testosterona livre nos três grupos de sujeitos, ao longo do periodo de tratamento de 180 dias. Mais uma vez, os teores em testosterona livre seguiam os teores em testosterona total. Os teores médios de testosterona livre em todos os três grupos estavam adentro da gama normal mantendo o grupo a 10,0 g/dia teores mais elevados de testosterona livre do que tanto o grupo a 5,0 g/dia e o grupo com emplastro de testosterona.
Tabela 7: Parâmetros Farmacocinéticos da Testosterona Livre por Grupo de Tratamento (Média ± DP)
Dobes Rscdacbs cLnzrte as Eases Inicial Eiial 5,0 g/dia 5,0 => 7,5 10,0 => 7,5 10,0 ^dia ^dia g/dia Ehplashm T Pgel T-gáL T-gáL T gáL nia 0 N = 53 N = 20 N = 20 N = 58 N = 76 Qk, (ng/dL) 4,52 ± 3,35 4,27 + 3,45 4,64 + 3,10 4,20 + 3,33 4,82 + 3,64 0« (ng/dL) 5,98 + 4,25 6,06 + 5,05 6,91 + 4,66 5,84 ± 4,36 6,57 + 4,90 Utbx* (h) 4,0 (0,0-24,5) 2,0 (0,0-24,0) 13,5 (0,0-24,2) 2,1 (0,0-24,1) 3,8 (0,0-24,0) Qdn (ng/dL) 3,23 + 2,74 3,10 + 2,62 3,14 + 2,14 3,12 + 2,68 3,56 + 2,88 Άη* <h) 8,0 (0,0-24,2) 9,9 (0,0-16,0) 4,0 (0,0-23,3) 8,0 (0,0-24,0) 7,9 (0,0-24,0) índios de Gorfcustão (razão) 0,604 + 0,342 0,674 + 0,512 0,756 + 0,597 0,634 + 0,420 0,a4 + 0,362 DLa 1 N = 53 O CM II S N = 19 II 3 II -j 0^ Qk, (ng/dL) 7,50 + 4,83 6,80 + 4,82 9,94 + 5,04 8,93 + 6,09 9,04 + 4,81 0« (ng/dL) 10,86 + 7,45 10,10 + 7,79 15,36 + 7,31 13,20 + 8, a 12,02 + 6,14 Utbx* (h) 16,0 (0,0-25,3) 13,9 (0,0-24,3) 15,7 (2,0-24,0) 23,5 (1,8-24,3) 12,0 (1,8-24,0) Qdn (ng/dL) 4,30 + 3,33 3,69 + 3,24 3,88 + 2,73 4,40 + 3,94 4,67 + 3,52 Άη* <h) 0,0 (0,0-24,1) 1,8 (0,0-24,0) 0,0 (0,0-24,2) 0,0 (0,0-23,9) 0,0 (0,0-24,0) 45 ΡΕ1315502 (continuação) rWrvt rfa-ial"<irfaei riiwfra ag E^SSS Trrir*ia1 TPirwl 5,0 g/dia 5,0 => 7,5 10,0 => 7,5 10,0 g/dia g/dia g/dia T-geL T-geL T-geL T geL EhpLastro T Dia 30 N = 47 N= 19 N = 19 N = 55 N = 70 CP, (ng/dL) 11,12 ± 6,22 7,81 ± 3,94 16,18 ± 8,18 13,37 ± 7,13 8,12 ± 4,15 Qk (ng/dL) 16,93 ± 10,47 11,62 ± 6,34 25,14 ± 10,80 19,36 ± 9,75 11,48 ± 5,78 Utbx* (h) 8,0 (0,0-27,8) 8,0 (0,0-26,3) 8,0 (0,0-24,3) 8,0 (0,0-24,3) 8,0 (0,0-24,0) Çnn (ng/dL) 6,99 + 3,82 4,78 ± 3,10 9,99 ± 7,19 8,25 ± 5,22 4,31 ± 3,20 Άη* (h) 4,0 (0,0-24,1) 3,5 (0,0-24,1) 11,4 (0,0-24,1) 7,8 (0,0-25,8) 2,0 (0,0-24,8) índios cte Gorfcustão (razão) 0,853 + 0,331 0,872 ± 0,510 1,05 ± 0,449 0,8a ± 0,412 0,929 ± 0,311 Hea cte iteuniteção razão) 1,635 + 0,820 1,479 ± 0,925 2,065 ± 1,523 1,953 ± 1,626 0,980 ± 0,387 Dia 90 N = 45 N = 20 N = 18 N = 55 N = 64 CP, (ng/dL) 12,12 + 7,78 8,06 ± 3,78 17,65 ± 8,62 13,11 ± 5,97 8,50 ± 5,04 0« (ng/dL) 18,75 + 12,90 10,76 ± 4,48 25,29 ±12,42 18, a ± 8,20 12,04 ± 6,81 Utbx* (h) 4,0 (0,0-24,0) 9,7 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-25,2) 11,6 (0,0-25,0) Çnn (ng/dL) 7,65 ± 4,74 4,75 ± 2,86 10,56 ± 6,07 8,40 ± 4,57 4,38 ± 3,70 Άη* <h) 8,0 (0,0-24,0) 1,9 (0,0-24,0) 5,9 (0,0-24,1) 4,0 (0,0-24,8) 2,0 (0,0-14,1) índios cte Gorfcustão {razão) 0,913 ± 0,492 0,815 ± 0,292 0,870 ± 0,401 0,812 ± 0,335 0,968 ± 0,402 Hea cte iteuniteção razão) 1,755 ± 0,983 1,916 ± 1,816 1,843 ± 0,742 2,075 ± 1,866 1,054 ± 0,498 Dia 180 II N= 18 N = 19 co II N = 41 CÇj (ng/dL) 11,01 ± 5,24 7,80 ± 4,63 14,14 ± 7,73 12,77 ± 5,70 7,25 ±4,90 Qk (ng/dL) 16,21 ±7,32 11,36 ± 6,36 22,56 ± 12,62 18,58 ± 9,31 10,17 ±5,90 Utbx* (h) 7,9 (0,0-24,0) 2,0 (0,0-23,9) 7,8 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-24,0) 11,1 (0,0-24,0) Qdn (ng/dL) 7,18 ± 3,96 5,32 ± 4,06 9,54 ± 6,45 8,23 ± 4,01 3,90 ± 4,20 Άη* (h) 9,9 (0,0-24,2) 7,9 (0,0-24,0) 8,0 (0,0-23,2) 11,8 (0,0-27,4) 2,5 (0,0-25,7) índks cte Gorfcustão {razão) 0,897 ±0,502 0,838 ± 0,378 0,950 ± 0,501 0,81 ± 0,397 0,9a ± 0,370 Hea cte Asmiteção razão) 1,712 ± 1,071 IR IR 2,134 ± 1,989 1,001 ± 0,580 *ttediara (Gàra) c. Concentrações de DHT no Soro
Mediu-se a DHT no soro por RIA após tratamento da amostra com permanganato de potássio, seguindo-se uma 46 ΡΕ1315502 extracção. Os métodos e os reagentes para a determinação da DHT foram obtidos junto da DSL (Webster, TX) . As reactividades cruzadas do anti-soro utilizado no RIA para a DHT eram de 6,5 % para o 3^-androstanodiol, 1,2 % para o 3-a-androstanodiol, 0,4 % para o glucuronido de 3-cx-androstanodiol, e 0,4 % para a testosterona (após tratamento com permanganato de potássio e extracção), e menos do que 0,01 % para os outros esteróides testados. Esta pequena reactividade cruzada para a testosterona foi também confirmada fortificando soro isento de esteróides com 35 nmol/L (1.000 pg/dL) de testosterona e fazendo a determinação da DHT nas amostras. Os resultados, mesmo fortificando com mais do que 35 nmol/L de testosterona foram medidos como sendo menores do que 0,1 nmol/L de DHT.O valor de DHT no soro pelo método do LLQ era de 0,43 nmol/L. A precisão média (recuperação) na determinação da DHT foi determinada fortificando soro isento de esteróides com quantidades variáveis de DHT, de 0,43 nmol/L a 9 nmol/L, era de 101 %, e variava entre 83 e 114 %. Os coeficientes de variação intra-ensaio e entre ensaios na determinação da DHT eram de 7,8 e de 16,6 %, respectivamente, para a gama do indivíduo normal adulto do sexo masculino. A gama do indivíduo normal adulto do sexo masculino para a DHT é de 30,7-193,2 ng/dL (1,06 a 6,66 nmol/L), tal como determinada pelo UCLA-Harbor Medicai Center.
Tal como se mostra na Tabela 8, as concentrações médias em DHT no soro antes do tratamento eram de entre 36 e 42 ng/dL, próximas do limite inferior da gama normal para todos os três grupos de tratamento inicial. Nenhum dos 47 ΡΕ1315502 pacientes apresentava concentrações de DHT acima do limite superior da gama normal no dia anterior ao tratamento, embora quase metade (103 pacientes) apresentassem concentrações inferiores ao limite inferior.
A FIG. 3 mostra que depois de um tratamento, as diferenças entre as concentrações médias em DHT associadas com os diferentes grupos de tratamento eram estatisticamente significativas, apresentando os pacientes que receberam o AndroGel® um valor médio de concentração de DHT maior que os do emplastro, e evidenciando também depen- dência em relação à dose no que toca às concentrações médias em DHT no soro. De forma especifica, depois da aplicação do emplastro de testosterona os valores médios dos teores em DHT no soro aumentaram até cerca de 1,3 vezes acima da linha de base. Em contraste, a DHT no soro aumentou para 3,6 e 4,8 vezes, respectivamente, o valor da linha de base, após aplicação de 5,0 g/dia e de 10,0 g/dia de AndroGel®.
Tabela 8: Concentrações em DHT (ng/dL) em Cada Dia de Observação, por Tratamento Inicial (Média ± DP)
Dia 0 Dia 30 Dia 60 Dia 90 Dia 120 Dia 150 Dia 180 5,0 g/dia N = 73 N = 69 N = 70 N = 67 N= 65 N = 63 N = 65 de T-gel 36,0 + 19,9 117,6 ± 74,9 122,4 + 99,4 130,1 + 99,2 121,8 ± 99,2 144,7 + 110,5 143,7 + 105,9 10,0 g/dia N = 78 N = 78 N = 74 N = 75 N = 68 N = 67 N = 71 de T-gel 42,0 + 29,4 200,4 ± 127,8 222,0 + 126,6 207,7 + 111,0 187,3 ± 97,3 189,1 + 102,4 206,1 + 105,9 Ehplastxo T N = 76 37,4 + 21,4 N = 73 50,8 ± 34,6 N= 68 49,3 + 27,2 N = 66 43,6 ± 26,9 N = 49 53,0 + 52,8 N = 46 54,0 + 42,5 N = 49 52,1 + 34,3 RX Cruzadas 0,6041 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 48 ΡΕ1315502
Os aumentos das concentrações da DHT estão provavelmente atribuídos à concentração e à localização da 5a-reductase na pele. Por exemplo, as grandes quantidades de 5a-reductase na pele do escroto provocam presumivelmente um aumento da concentração em DHT no emplastro TESTODERM®. Por outro lado, os emplastros ANDRODERM® e TESTODERM TTS® provocam pequena alteração dos teores em DHT porque a área superficial destes emplastros é pequena e porque na pele que não seja a do escroto existe uma pequena quantidade de 5a-reductase. 0 AndroGel® provoca presumivelmente um aumento dos teores em DHT porque se aplica o gel sobre uma área relativamente grande de pele e portanto se expõe a testosterona a maiores quantidade do enzima.
Até à data, não foi reportado que teores elevados em DHT tivessem quaisquer efeitos clínicos adversos. Para além disto, há dados que sugerem que um aumento dos teores em DHT pode inibir o cancro da próstata.
d. Razão DHT/T 0 UCLA-Harbor Medicai Center reporta uma razão DHT/T de 0,052-0,328 para homens adultos normais. Neste exemplo, verificou-se que os valores médios destas razões para todos os três grupos de tratamento se encontravam adentro da gama normal no dia 0. Tal como se mostra na FIG. 4 e na Tabela 9, observaram-se aumentos dependentes do tratamento e da concentração, ao longo do período de 180 49 ΡΕ1315502 dias. Especificamente, os grupos tratados com AndroGel® foram os que demonstraram um aumento maior da razão DHT/T. No entanto, os valores médios desta razão permaneceram adentro da gama normal para todos os grupos de tratamento e durante todos os dias em que foram observados.
Tabela 9: Razão DHT/T Ratio em Cada Um dos Doas de Observação, Por Tratamento Inicial (Média ± DP)
Dia 0 Dia 30 Dia 60 Dia 90 Dia 120 Dia 150 Dia 180 T-Gel a N= 73 N = 68 N = 70 N = 67 N= 65 N = 62 N = 64 5,0 g/dia 0,198 ± 0,137 0,230 ± 0,104 0,256 ± 0,132 0,248 + 0,121 0,266 + 0,119 0,290 + 0,145 0,273 + 0,160 T-GáL a 10,0 N= 78 N= 77 N = 74 N = 74 N = 68 N = 67 N = 71 g/di a 0,206 ± 0,163 0,266 ± 0,124 0,313 ± 0,160 0,300 + 0,131 0,308 + 0,145 0,325 + 0,142 0,291 + 0,124 N = 76 N = 73 N = 68 N = 65 N = 49 N = 46 N = 46 EhpLastro T 0,204 + 0,135 0,175 + 0,102 0,175 ± 0,092 0,186 ± 0,134 0,223 ± 0,147 0,212 ± 0,160 0,192 + 0,182 RX Cruzadas 0,7922 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0002 e. Androgénio Total (DHT + T)
Foi determinado no UCLA-Harbor Medicai Center que a concentração total normal em androgénios é de entre 372 e 1.350 ng/dL. Tal como se ilustra na FIG. 5 e na Tabela 10, os valores médios das concentrações totais em androgénios antes de qualquer um dos três tratamentos, antes das doses, no dia 0, eram inferiores ao limite inferior da gama normal. As concentrações em androgénio total para ambos os grupos a AndroGel® estavam compreendidas na gama normal em todos os dias de observação do tratamento. Em contraste, as 50 ΡΕ1315502 concentrações médias para os pacientes que receberam o emplastro de testosterona estava apenas junto ao limite inferior da gama normal nos dias 60 e 120, mas não chegava a atingir o limite normal inferior nos dias 30, 90, 150, e 180.
Tabela 10: Androgénio Total (DHT +T) (ng/dL) em Cada Um dos Dias de Observação, Por Tratamento Inicial (Média ± DP)
Dia 0 Dia 30 Dia 60 Dia 90 Dia 120 Dia 150 Dia 180 T-Gel a N = 73 N = 68 N = 70 N = 67 N = 65 N = 62 N = 64 5,0 g/dia 281 ± 150 659 ± 398 617 ± 429 690 ± 431 574 ± 331 631 ± 384 694 ± 412 T-Gel a N = 78 N = 77 N = 74 N = 74 N = 68 N = 67 N = 71 10,0 g/dia 307 ± 180 974 ± 532 1052 ± 806 921 ± 420 827 ± 361 805 ± 383 944 ± 432 Errplastro T N = 76 282 ± 159 N = 73 369 ± 206 N = 68 392 ± 229 N = 65 330 ± 173 N = 49 378 ± 250 N = 46 364 ± 220 N = 46 355 ± 202 RX Cruzadas 0,7395 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 f. Concentrações em E2
Mediram-se os valores de E2 no soro por uma determinação directa sem extracção com reagentes, da ICN (Costa Mesa, CA) . Os coeficientes de variação dentro do próprio ensaio e entre ensaios de E2 foram, respectiva-mente, de 6,5 e de 7,1 %. O UCLA-Harbor Medicai Center reportou uma concentração média de E2 na gama de entre 7,1 e 46,1 pg/mL (63 a 169 pmol/L) para os seres humanos normais adultos. O valor da concentração de E2 pelo LLQ foi de 18 pmol/L. As reactividades cruzadas para o anticorpo contra E2 eram de 6,9 % para a estrona, 0,4 % para a 51 ΡΕ1315502 equilenina, e menos do que 0,01 % para todos os outros esteróides testados. A precisão da determinação de E2 foi determinada fortificando soro isento de esteróides com quantidades crescentes de E2 (entre 18 e 275 pmol/L). A recuperação média de E2 em comparação com a quantidade adicionada foi de 99, 1 % e variava na gama de entre 95 e 101 %. A FIG. 6 representa a concentração de E2 ao longo do estudo de 180 dias. As concentrações médias em E2 antes do tratamento, para todos os três grupos de tratamento, eram de 23-24 pg/mL . Durante 0 estudo, os teores em e2 aumentaram em média de 9,2 % no grupo a emplastro de testosterona durante 0 periodo de tratamento, de 30,9 % no grupo a 5,0 g/d ia de AndroGel®, e de 45,5 % no grupo a 10 ,0 g/dia de AndroGel®. Todas as concentrações médias se encontravam adentro da gama normal.
Tabela 11: Concentração em Estradiol (pg/mL) em Cada vim dos Dias de Observação, por Tratamento Inicial (Média ± DP)
Dia 0 Dia 30 Dia 60 Dia 90 Dia 120 Dia 150 Dia 180 T-Gal a N = 73 N = 69 N = 68 N = 67 N = 64 N = 65 N = 65 5,0 g/dia 23,0 ± 9,2 29,2 ± 11,0 28,1 ± 10,0 31,4 ± 11,9 28,8 ± 9,9 30,8 ± 12,5 32,3 ± 13,8 T-Gal a N = 78 N = 78 N = 74 N = 75 N = 71 N = 66 N = 71 10,0 g/dia 24,5 ± 9,5 33,7 ± 11,5 36,5 ± 13,5 37,8 ± 13,3 34,6 ± 10,4 35,0 ± 11,1 36,3 ± 13,9 Brplastro N = 76 N = 72 N = 68 N = 66 N = 50 N = 49 N = 49 T 23,8 ± 8,2 25,8 ± 9,8 24,8 ± 8,0 25,7 ± 9,8 25,7+9,4 27,0 ± 9,2 26,9 ± 9,5 RX Cruzadas 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0009 0,0006 52 ΡΕ1315502
Crê-se que o E2 é importante para a manutenção normal dos ossos. Para além disto, ο E2 tem um efeito positivo sobre os perfis lipídicos no soro. g. Concentrações de SHBG no Soro
Mediram-se os teores de SHBG no soro por uma determinação fluoroimunométrica ("FIA") obtida junto da Delfia (Wallac, Gaithersberg, MD) . Os coeficientes de variação dentro do ensaio e entre ensaios foram, respectivamente, de 5 % e de 12 %. 0 valor determinado pelo método do LLQ foi de 0,5 nmol/L. O UCLA-Harbor Medicai Center determinou que a gama normal para indivíduos adultos do sexo masculino na determinação de SHBG era de entre 0,8 e 46,6 nmol/L.
Tal como se ilustra na FIG. 7 e na Tabela 12, os teores em SHBG no soro eram semelhantes e estavam adentro da gama normal para indivíduos adultos do sexo masculino, na linha de base. Nenhum dos grupos de tratamento demonstrou alterações de nota em relação a estes valores de base, em nenhum dos dias de visita ao longo do tratamento. Depois da substituição da testosterona, os teores em SHBG no soro mostraram um pequeno decréscimo em todos os três grupos. A alteração mais marcada ocorreu no grupo a 10,0 g/dia de AndroGel®. 53 ΡΕ1315502
Tabela 12: Concentração em SHBG (nmol/L) em Cada um dos Dias de Observação Por Tratamento Inicial (Média ± DP)
Dia 0 Dia 30 Dia 60 Dia 90 Dia 120 Dia 150 Dia 180 T-GaL a 5,0 N = 73 N = 69 N = 69 N = 67 N = 66 N = 65 N = 65 g/dia 26,2 + 14,9 24,9 ± 14,0 25,9 ± 14,4 25,5 ± 14,7 25,2 ± 14,1 24,9 ± 12,9 24,2 ± 13,6 T-GaL a 10,0 N = 78 N = 78 N = 75 N = 75 N = 72 N = 68 N = 71 g/dia 26,6 + 17,8 24,8 ± 14,5 25,2 ± 15,5 23,6 ± 14,7 25,5 ± 16,5 23,8 ± 12,5 24,0 ± 14,5 Erplastro T N = 76 30,2 + 22,6 N = 72 28,4 ± 21,3 N = 68 28,2 ± 23,8 N = 66 28,0 ± 23,6 N = 50 26,7 ± 16,0 N = 49 26,7 ± 16,4 N = 49 25,8 ± 15,1 FX Cruzadas 0,3565 0,3434 0,5933 0,3459 0,8578 0,5280 0,7668 h. Gonadotropinas
Mediram-se os valores de FSH e de LH por testes FIA altamente sensíveis e específicos, em fase sólida, com reagentes proporcionados pela Delfia (Wallac, Gaithersburg, MD) . Os coeficientes de variação dentro do próprio ensaio para os ensaios fluoroimunométricos de determinação de LH e de FSH eram respectivamente de 4,3 e de 5,2 %; e as variações entre ensaios para LH e FSH eram respectivamente de 11,0 % e 12,0 %. Para ambos os ensaios de LH e de FSH determinou-se o valor de LLQ como sendo 0,2 UI/L. Todas as amostras obtidas a parir de um mesmo sujeito foram medidas num mesmo teste. O UCLA-Harbor Medicai Center reporta que a gama normal para adultos é, para LH, 1,0-8,1 U/L, e para FSH, 1,0-6,9 U/L.
(1) FSH
As Tabelas 13(a)-(d) mostram as concentrações de 54 ΡΕ1315502 FSH ao longo do tratamento de 180 dias consoante a causa do hipogonadismo: (1) primário, (2) secundário, (3) associado à idade, ou (4) desconhecida.
Os pacientes com hipogonadismo primário apresentam um mecanismo intacto de retorno da informação, na medida em que as concentrações pequenas de testosterona no soro se encontram associadas a valores elevados de concentração de FSH e de LH. No entanto, atentas as falhas testiculares ou outras, as concentrações elevadas de LH não são eficazes para estimular a produção de testosterona. O hipogonadismo primário envolve uma deficiência idiopática de gonadotropina ou de hormona de libertação de LH. Uma vez que os pacientes com hipogonadismo secundário não demonstram um caminho intacto de retorno da informação, as concentrações mais pequenas de testosterona não se encontram associadas com os teores mais elevados de LH ou de FSH. Deste modo, estes homens têm teores pequenos de testosterona no soro mas as suas gonadotropinas encontram-se adentro da gama normal a pequena. O hipogonadismo pode estar relacionado com a idade. Os homens estão sujeitos a um declinio lento mas continuo dos valores médios de testosterona no soro a partir de cerca dos 20 a 30 anos de idade. Estas deficiências em testosterona por tratar, em homens de idade mais avançada, podem levar a uma série de alterações fisiológicas. O resultado liquido é o hipogonadismo 55 ΡΕ1315502 geriátrico, a que se faz habitualmente referência como " menopausa masculina".
Tal como se descreveu acima, os pacientes com hipogonadismo primário apresentam um caminho com mecanismo intacto de retorno da informação, mas os seus testículos não segregam testosterona. Em resultado, o aumento dos teores em testosterona no soro deveria levar a uma
diminuição dos teores das concentrações em FSH no soro. Neste exemplo, identificaram-se ao todo 94 pacientes como tendo hipogonadismo primário. Para estes pacientes, as concentrações médias em FSH nos três grupos de tratamento, no dia 0 eram de 21-26 mUI/mL, acima do limite superior da gama normal. Tal como se ilustra na FIG. 8 (a) e na Tabela 13 (a), os valores médios das concentrações em FSH decresceram durante o tratamento em todos os três regimes de tratamento. No entanto, só o grupo a 10,0 g/dia de AndroGel® viu as suas concentrações diminuírem até à gama normal durante os primeiros 90 dias do tratamento. O tratamento do grupo a 10,0 g/dia de AndroGel® precisou de cerca de 120 dias para se atingir o estado estacionário. As concentrações médias em FSH nos pacientes do grupo a 5,0 g/dia de AndroGel® mostraram um declínio inicial que se tinha completado no dia 30 e outra fase de declínio no dia 120 que continuava até ao final do tratamento. As concentrações médias em FSH nos pacientes que receberam o emplastro de testosterona parece atingir o estado estacionário passados 30 dias, mas eram significativamente maiores do que a gama normal. 56 ΡΕ1315502
Tabela 13(a): Concentrações em FSH (mUI/mL) em Cada um dos Dias de Observação por Grupo Inicial de Tratamento, para Pacientes com Hipogonadismo Primário (Média ± DP) N 5 g/dia N 10 g/dia N Emplastro T Dia 0 26 21, 6 ± 21 ,0 33 20, 9 ± 15 9 34 25, 5 ± 25, 5 Dia 30 23 10, 6 ± 15 ,0 34 10, 6 ± 14 1 31 21, 4 ± 24, 6 Dia 60 24 10,8 ± 16 9 32 7,2 ± 12, 6 31 21, 7 ± 23, 4 Dia 90 24 10,4 ± 19 7 31 5,7 ± 10, 1 30 19, 5 ± 20, 0 Dia 120 24 8,1 ± 15, 2 28 4, 6 ± 10, 2 21 25, 3 ± 28, 4 Dia 150 22 6,7 ± 15, 0 29 5,3 ± 11, 0 21 18, 6 ± 24, 0 Dia 180 24 6, 2 ± 11, 3 28 5,3 ± 11, 2 22 24, 5 ± 27, 4
Os pacientes com hipogonadismo secundário apresentam um sistema deficiente de informação negativa a partir do teor em testosterona. Tal como se ilustra na FIG. 8 (b),, de 44 pacientes identificados como portadores de hipogonadismo secundário, as concentrações médias em FSH diminuíram durante o tratamento, embora o decréscimo ao longo do tempo não fosse estatisticamente significativo para o grupo a emplastro de testosterona. Os pacientes no grupo a 5,0 g/dia de AndroGel® mostraram um decréscimo nas concentrações médias em FSH de cerca de 35 % no dia 30, sem qualquer decréscimo adicional evidente até ao dia 60. A partir do dia 90, as concentrações médias em FSH nos pacientes aparentavam voltar lentamente aos valores anteriores ao tratamento. No dia 30, todos os elementos do 57 ΡΕ1315502 grupo a 10,0 g/dia de AndroGel® apresentavam concentrações em FSH inferiores ao limite inferior.
Tabela 13(b): Concentrações em FSH (mUI/mL) em Cada um dos Dias de Observação, por Tratamento Inicial, para Pacientes com Hipogonadismo Secundário (Média ± DP) N 5 g/dia N 10 g/dia N Emplastro T Dia 0 17 4,2 ± 6,6 12 2,1 ± 1,9 15 5,1 ± 9, 0 Dia 30 16 2,8 ± 5,9 12 0,2 ± 0,1 14 4,2 ± 8,0 Dia 60 17 2,8 ± 6,1 12 0,2 ± 0,1 13 4,2 ± 7,4 Dia 90 15 2,9 ± 5,6 12 0,2 ± 0,1 14 4,9 ± 9, 0 Dia 120 14 3,0 ± 6,1 12 0,1 ± 0,1 12 6,1 ± 10,7 Dia 150 14 3,5 ± 7,5 12 0,2 ± 0,2 11 4,6 ± 6, 5 Dia 180 14 3,7 ± 8,6 12 0,1 ± 0,1 12 4,9 ± 7,4
Foi feito a vinte e cinco pacientes um diagnóstico de hipogonadismo associado com a idade. Tal como se ilustra na FIG. 8(c), o grupo a 5,0 g/dia de AndroGel® evidenciava uma concentração média em FSH antes do tratamento que era maior do que a gama normal. A concentração média para este grupo tinha atingido a gama normal no dia 30 e tinha diminuido mais do que 50 % nos dias 90 e 180. A diminuição da concentração média em FSH no grupo a 10,0 g/dia de AndroGel® evidenciava uma resposta mais rápida. As concentrações diminuíram em todos os 6 pacientes a valores inferiores ao limite da gama normal no dia 30 e mantiveram esse comportamento durante todo o estudo. Os seis pacientes 58 ΡΕ1315502 a que se administrou o emplastro de testosterona não exibiram qualquer perfil consistente quanto ao seu teor médio em FSH; no entanto, verificou-se uma tendência global para valores menores de FSH com a continuação do tratamento .
Tabela 13(c): Concentrações em FSH (mUI/mL) em Cada um dos Dias de Observação, por Grupo de Tratamento Inicial, para Pacientes com Hipogonadismo Relacionado com a Idade (Média ± DP) N 5 g/dia N 10 g/dia N Emplastro T Dia 0 13 8,0 ± 9,1 6 5,2 ± 1,9 6 4,7 ± 1,7 Dia 30 12 03 1+ 6 00 o +1 o 6 3,7 ± 2,0 Dia 60 12 3,9 ± 6,6 6 0,3 ± 0,3 4 4,3 ± 3,3 Dia 90 11 3,8 ± 7,0 6 0,4 ± 0,7 4 3,5 ± 1,9 Dia 120 11 4,2 ± 8,3 6 0,4 ± 0,7 4 4,2 ± 3,3 Dia 150 11 4,3 ± 8,1 5 CM O +1 CM O 4 3,4 ± 2,7 Dia 180 11 4,0 ± 7,2 6 CM O +1 CM O 4 2,7 ± 2,1
Sessenta e quatro pacientes deste estudo sofriam de hipogonadismo sem classificação. Tal como se ilustra na FIG. 8(d), os pacientes evidenciaram uma diminuição de concentrações em FSH notável e comparavelmente rápida e todos os três grupos, observando-se a maior diminuição para o grupo a 10,0 g/dia de AndroGel®. O grupo a 10,0 g/dia de AndroGel® manifestou uma diminuição de cerca de 90 % nas suas concentrações em FSH no dia 30, mantendo esse efeito até ao dia 180. O grupo a 5,0 g/dia de AndroGel® manifestou 59 ΡΕ1315502 uma diminuição de cerca de 75 % da valor médio de concentrações em FSH no dia 30, que se manteve a esse teor durante o resto do tratamento. Os 21 pacientes que recebem o emplastro de testosterona apresentavam uma diminuição de 50 % na concentração média em FSH no dia 30, uma tendência que continuou até ao dia 90, quando a concentração era de um terço do seu valor anterior ao tratamento.
Tabela 13(d): Concentrações (mUI/mL) em FSH em Cada um dos Dias de Observação por Grupo de Tratamento Inicial, para Pacientes que Têm Hipogonadismo sem Causa Conhecida (Média ± DP) N 5 g/dia N 10 g/dia N Emplastro T Dia 0 17 4,0 ± 1 ,8 26 4,1 ± 1,6 21 3,7 ± 1,4 Dia 30 17 1,1 ± 1,0 26 0,5 ± 0,5 21 1,8 ± 0,8 Dia 60 16 1,1 ± 1,1 26 0,3 ± 0,3 18 1,6 ± 1,0 Dia 90 17 1,1 ± 1,1 25 0,4 ± 0,7 18 1,2 ± 0,9 Dia 120 16 1,2 ± 1,4 26 0,4 ± 0,6 12 1,4 ± 1,0 Dia 150 17 1,4 ± 1,4 23 0,3 ± 0,5 13 1,4 ± 1,2 Dia 180 16 1,0 ± 0,9 24 0,4 ± 0,4 11 1,3 ± 0,9
Estes dados mostram que a inibição da secreção de FSH por retorno de informação funcionava em certa medida em todas as quatro subpopulações. A população hipogonadal primária mostrava uma dependência em relação à dose, tanto no que toca à extensão como à taxa de declinio dos teores em FSH. A sensibilidade do processo de retorno de 60 ΡΕ1315502 informação parecia ser menor nos grupos com hipogonadismo secundário e relacionado com a idade, na medida em que apenas as doses maiores de testosterona pareciam ter um efeito prolongado e significativo sobre a secreção de FSH. Em contraste, o caminho de inibição por retorno de informação nos pacientes do grupo sem classificação apresentava uma resposta bastante razoável, mesmo à menor dose de testosterona exógena.
(2) LH A reacção da LH à testosterona também foi examinada em separado para as quatro subpopulações. As Tabelas 14(a)-(d) listam as concentrações em LH ao longo do periodo de tratamento.
Tal como se ilustra na FIG. 9 (a) e na Tabela 14 (a) , as concentrações em LH antes do tratamento eram de cerca de 175 % do limite superior da gama normal, nos pacientes com hipogonadismo primário. Os valores médios das concentrações em LH diminuiram durante o tratamento, em todos os grupos. No entanto, só nos grupos a AndroGel® a concentração média em LH diminuiu o suficiente para atingir a gama normal. Tal como para a FSH, os homens com hipogonadismo primário que receberam AndroGel® denotavam uma dependência em relação à dose, tanto na extensão como na taxa de resposta em termos de LH. 61 ΡΕ1315502
Tabela 14(a): Concentrações em LH (mUI/mL) em Cada um dos Dias de Observação, para Pacientes com Hipogonadismo Primário (Resumo da Médias ± DP) N 5 g/dia N 10 g/dia N Emplastro T Dia 0 26 12,2 ± 12,1 33 13,9 ± 14,9 33 13,3 ± 14,3 Dia 30 23 5,6 ± 7,6 34 5,9 ± 8,1 31 10,9 ± 12,9 Dia 60 24 6,8 ± 9,0 32 4,8 ± 10,0 31 10,8 ± 11,8 Dia 90 24 5,9 ± 9, 5 31 4,2 ± 11,0 30 10,0 ± 11,7 Dia 120 24 6,4 ± 11,9 28 3,8 ± 10,4 21 11,5 ± 11,5 Dia 150 22 4,4 ± 8,5 29 4,0 ± 11,3 21 7,4 ± 6,0 Dia 180 24 4,8 ± 6, 8 28 4,0 ± 11,9 22 11,2 ± 10,5
Os homens com hipogonadismo secundário eram menos sensíveis à testosterona exógena. Para os 44 pacientes identificados como sofrendo de hipogonadismo secundário, as concentrações médias antes do tratamento eram todas de próximas das do limite inferior da gama normal. As concentrações médias em LH diminuíram durante o tratamento sob qualquer um dos três regimes, tal como se ilustra na FIG. 9(b) e na Tabela 14 (b) .
Tabela 14(b): Concentrações em LH (mUI/mL) em cada Dia de Observação, para Pacientes com Hipogonadismo Secundário (Resumo de Média ± DP) N 5 g/dia N 10 g/dia N Emplastro T Dia 0 17 1,8 ± 2,6 12 1,4 ± 1,8 15 1,6 ± 3,1 Dia 30 16 1,1 ± 2,2 12 0,2 ± 0,2 14 O 1+ o 62 ΡΕ1315502 (continuação) N 5 g/dia N 10 g/dia N Emplastro T Dia 60 17 1,4 ± 3,8 12 0,2 ± 0,2 13 0,6 ± 0,5 Dia 90 15 1,2 ± 2,4 12 0,2 ± 0,2 14 0,7 ± 1,0 Dia 120 14 1,6 ± 4,0 12 0,2 ± 0,2 12 0,8 ± 0,8 Dia 150 14 1,6 ± 3,5 12 0,2 ± 0,2 11 1,2 ± 2,0 Dia 180 14 1,5 ± 3,7 12 0,2 ± 0,2 12 1,4 ± 2,1
Nenhum dos 25 pacientes que sofriam de hipo-gonadismo associado à idade apresentava concentrações em LH antes do tratamento fora das da gama normal, tal como se ilustra na FIG. 9 (c) e na Tabela 14 (c) . Os efeitos globais do tempo e do tratamento foram significativos para os pacientes a AndroGel®, mas não para os pacientes que utilizavam o emplastro de testosterona.
Tabela 14(c): Concentrações em LH (mUI/mL) em Cada um dos Dias de Observação, para Pacientes com Hipogonadismo Associado à Idade (Resumo das Médias ± DP) N 5 g/dia N 10 g/dia N Emplastro T Dia 0 13 3,2 ± 1,1 6 2,4 ± 1,8 6 2,9 ± 0,6 Dia 30 12 1,1 ± 1,0 6 O o -hl \—1 o 6 1,8 ± 1,1 Dia 60 12 0,8 ± 0,7 6 0,2 ± 0,3 5 3,4 ± 2,8 Dia 90 11 0,9 ± 1,2 6 O o -hl \—1 o 4 2,3 ± 1,4 Dia 120 11 1,0 ± 1,4 6 o o -hl \—1 o 4 2,2 ± 1,4 Dia 150 11 1,3 ± 1,5 5 o o -hl \—1 o 4 1,9 ± 1,2 Dia 180 11 1,8 ± 2,1 6 o o -hl \—1 o 4 1,4 ± 1,0 63 ΡΕ1315502
Dos 64 pacientes que sofriam de um hipogonadismo não classificado, nenhum apresentava uma concentração em LH antes dos tratamento maior do que a do limite. Quinze porcento, no entanto, apresentavam concentrações antes do tratamento inferiores às do limite normal. Os pacientes não classificados apresentaram uma diminuição da concentração em LH comparativamente rápidas, em todos os grupos de tratamento, tal como se ilustra na FIG. 9 (d) e na Tabela 14(d).
Tabela 14(d): Concentrações em LH (mUI/mL) em Cada um dos Dias de Observação, para Pacientes com Hipogonadismo sem Causa Conhecida (Resumo de Média ± DP) N 5 g/dia N 10 g/dia N Emplastro T Dia 0 17 1,8 ± 1,2 26 2,5 ± 1,5 21 2,5 ± 1,5 Dia 30 17 0,3 ± 0,3 26 0,3 ± 0,3 21 1,3 ± 1,3 Dia 60 17 0,4 ± 0,5 26 0,3 ± 0,3 18 1,2 ± 1,4 Dia 90 17 0,5 ± 0,5 26 0,3 ± 0,4 18 \—1 +1 o V \—1 Dia 120 17 0,4 ± 0,4 26 0,4 ± 0,5 12 1,2 ± 1,1 Dia 150 17 0,8 ± 1,1 23 0,3 ± 0,4 13 1,1 ± 1,1 Dia 180 15 o +1 PO o 25 0,4 ± 0,4 11 1,5 ± 1,3
(3) Resumo: LH e FSH
Os pacientes que receberam tratamento com Andro-Gel® ou com o emplastro de testosterona só atingem um "estado estacionário hormonal" depois de um tratamento a 64 ΡΕ1315502 longo termo. Especificamente, os dados envolvendo a FSH e a LH denotam que estas hormonas não atingem os estado estacionário senão muitas semanas depois do inicio do tratamento. Uma vez que as concentrações em testosterona sofrem inibição negativa pela FSH e pela LH, os teores em testosterona não dão estado estacionário verdadeiro até estas outras hormonas também chegarem a um estado estacionário. No entanto, uma vez que estas hormonas regulam apenas a testosterona endógena (que nos homens hipogonadais começa por ser um valor pequeno), quando o mecanismo de retorno da informação está intacto (que pode não estar presente, consoante a causa do hipogonadismo) , o teor em FSH e/ou em LH pode apresentar um efeito pequeno sobre os valores de testosterona que de facto se consigam. 0 resultado liquido é que os pacientes não conseguem atingir um "estado estacionário hormonal" para a testosterona embora os valores de Cavg, Cm±n, e Cmax para a testosterona permaneça relativamente constante após alguns dias de tratamento. 2. Libido e Desempenho Sexual
Avaliaram-se a libido e a função sexual através de questionários aos quais os pacientes respondiam diariamente ao logo de sete dias consecutivos antes das visitas à clinica no dia 0 e nos dias 30, 60, 90, 120, 150, e 180, durante a aplicação do gel e do emplastro. Os sujeitos anotavam se tinham tido sonhos diurnos sexuais, a 65 ΡΕ1315502 expectativa do sexo, namoros, interacções sexuais (por exemplo, os parâmetros de motivação sexual) e orgasmos, erecção, masturbação, ejaculação, relações sexuais (por exemplo, os parâmetros de desempenho sexual), em cada um dos sete dias. Registava-se o valor como 0 (nenhum/a) ou 1 (qualguer) para efeito das análises, e somava-se o parâmetro para o total dos sete dias. Tomou-se a média dos quatro parâmetros de motivação sexual como sendo a classificação da motivação sexual e a média dos cinco parâmetros de desempenho sexual como média da classificação do desempenho sexual (0 a 7).
Os sujeitos também avaliavam o seu teor de desejo sexual, prazer sexual, e satisfação com a erecção utilizando uma escala do tipo da de Likert com sete pontos (0 a 7) e a percentagem da erecção complete entre 0 e 100 %. Os sujeitos classificaram o seu estado temperamental utilizando uma classificação de entre 0 e 7. Calcularam-se classificações médias semanais. Os pormenores deste questionário já haviam sido descritos. Veja-se Wang et al., Testosterone Replacement Therapy Improves Mood in Hypogonadal Men - A Clinicai Research Center Study, J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 81, 3578-3583 (1996). a. Libido
Tal como se ilustra na FIG. 10 (a) , na linha de base, a motivação sexual era idêntica para todos os grupos 66 ΡΕ1315502 de tratamento. Depois de um tratamento transdérmico com testosterona, a motivação sexual global demonstrava uma melhoria significativa. A alteração da classificação resumida em relação à linha de base, no entanto, não era diferente dentre os três grupos de tratamento.
Também se avaliou a libido a partir das respostas, numa escala linear, acerca de: (1) desejo sexual global, (2) prazer na actividade sexual sem parceiro, e (3) prazer na actividade sexual com um parceiro. Tal como se ilustra na FIG. 10 (b) e na Tabela 15, e como grupo, o desejo sexual global aumentava depois de um tratamento transdérmico com testosterona, sem diferença entre grupos de tratamento. O prazer sexual com e sem um parceiro (FIG. 10 (c) e Tabelas 16 e 17) também aumentou sob a forma de um grupo.
Tabela 15: Alterações do Desejo Sexual Entre o Dia 0 e o Dia ISO, por Grupo de Tratamento Inicial (Média ± DP)
Grupo de Tratamento Inicial N Dia 0 N Dia 180 N Alteração do Dia 0 ao Dia 180 Valor de p Dentro do Grupo T-Gel a 5,0 g/dia 69 2,1 ± 1,6 63 3,5 ± 1,6 60 1,4 ± 1,9 0,0001 T-Gel a 10,0 g/dia 77 2,0 ± 1,4 68 3,6 ± 1,6 67 1,5 ± 1,9 0,0001 Emplastro T 72 2,0 ± 1,6 47 3,1 ± 1,9 45 1,6 ± 2,1 0,0001 Valor de P Entre Grupos 0,8955 0,2247 0,8579 67 ΡΕ1315502
Tabela 16: Alterações do Nível de Prazer Sexual Sem Parceiro do Dia 0 ao Dia 180, Por Grupo de Tratamento
Inicial (Média ± DP)
Grupo de Tratamento Inicial N Dia 0 N Dia 180 N Alteração do Dia 0 ao Dia 180 Valor de p Dentro do Grupo T-Gel a 5,0 g/dia 60 1,5 ± 1,9 51 1,9 ± 1,9 44 0,8 ± 1,4 0,0051 T-Gel a 10,0 g/dia 63 1,2 ± 1,4 53 2,2 ± 1,9 48 1,1 ± 1,6 0,0001 Emplastro T 66 1,4 ± 1,8 44 2,2 ± 2,3 40 1,0 ± 1,9 0,0026 Valor de P Entre Grupos 0,6506 0,7461 0,6126
Tabela 17: Alteração do Nível de Prazer Sexual com um Parceiro do Dia 0 ao Dia 180, por Grupo de Tratamento
Inicial (Média ± DP)
Grupo de Tratamento Inicial N Dia 0 N Dia 180 N Alteração do Dia 0 ao Dia 180 Valor de p Dentro do Grupo T-Gel a 5,0 g/dia 64 2,1 ± 2,1 55 2,6 ± 2,2 48 0,4 ± 2,2 0,0148 T-Gel a 10,0 g/dia 66 1,8 ± 1,7 58 3,0 ± 2,2 52 1,0 ± 2,3 0,0053 Emplastro T 61 1,5 ± 1,7 40 2,2 ± 2,4 35 0,7 ± 2,3 0,1170 Valor de P Entre Grupos 0,2914 0,1738 0,3911 b. Desempenho Sexual um lado todos os classificação no a classificação A FIG. 11 (a) mostra que se por grupos de tratamento possuíam a mesma desempenho sexual em linha de base, melhorava com o tratamento transdérmico com testosterona em 68 ΡΕ1315502 todos os grupos. Para além disto, e como grupo, a auto avaliação dos sujeitos do grau de satisfação com a erecção (FIG. 11(b) e Tabela 18) e a percentagem de erecção completa (FIG. 11(c) e Tabela 19) também aumentaram com a substituição da testosterona sem diferenças significativas entre grupos. A melhoria da função sexual não estava relacionada com a dose nem com o método de veiculação da testosterona. Nem a melhoria se relacionava com os teores de testosterona no sangue que eram conseguidos com as diversas preparações de testosterona. Os dados sugerem que uma vez que seja ultrapassado um limiar (de teor em testosterona no soro provavelmente adentro da gama normal inferior), ocorre a normalização da função sexual. Aumentar os teores em testosterona no soro para valores mais elevados na gama normal superior não melhora ainda mais a motivação sexual nem o desempenho.
Tabela 18: Alterações da Satisfação com a Duração da
Erecção do Dia 0 ao Dia 180, por Grupo de Tratamento
Inicial (Média ± DP)
Grupo de Tratamento Inicial N Dia 0 N Dia 180 N Alteração do Dia 0 ao Dia 180 Valor de p Dentro do Grupo T-Gel a 5,0 g/dia 55 2,5 ± 2,1 57 4,3 ± 1,8 44 1,9 ± 2,0 0,0001 T-Gel a 10,0 g/dia 64 2,9 ± 1,9 58 4,5 ± 1,7 53 1,5 ± 2,0 0,0001 Emplastro T 45 3,4 ± 2,1 34 4,5 ± 2,0 20 1,3 ± 2,1 0,0524 Valor de P Entre Grupos 0,1117 0,7093 0,5090 69 ΡΕ1315502
Tabela 19: Alteração da Percentagem da Erecção Completa do Dia 0 ao Dia 180, por Grupo de Tratamento Inicial (Média ± DP)
Grupo de Tratamento Inicial N Dia 0 N Dia 180 N Alteração do Dia 0 ao Dia 180 Valor de p Dentro do Grupo T-Gel a 5,0 g/dia 53 53,1 ± 24,1 57 67,4 ± 22,5 43 18,7 ± 22,1 0,0001 T-Gel a 10,0 g/dia 62 59,6 ± 22,1 59 72,0 ± 20,2 52 10,4 ± 23,4 0,0001 Emplastro T 47 56,5 ± 24,7 33 66,7 ± 26,7 19 12,7 ± 20,3 0,0064 Valor de P Entre Grupos 0,3360 0,4360 0,1947
Exemplo de Referência 2: Aumento da Libido em Homens Eugonadais Possuindo uma Libido Diminuída
Tal como se descreveu acima, a aplicação trans-dérmica de testosterona a homens hipogonadais utilizando AndroGel® resulta numa libido e num comportamento sexual melhorados. Os investigadores verificaram que homens eugonadais com uma libido diminuida apresentam um aumento significativo do seu interesse sexual depois de receberem injecções de testosterona. Veja-se 0'Carrol & Bancroft, Testosterone Therapy for Low Sexual Interest and Erectile Dysfunction in Men: A Controlled Study, Brit. J. Psychiatry 145:146-151 (1984). Deste modo, o exemplo presente descreve um método para tratar uma libido diminuida em homens eugonadais, pela aplicação transdérmica de um gel hidroalcoólico de testosterona a esses homens. Numa concretização, aplica-se AndroGel® no corpo de acordo com o 70 ΡΕ1315502 protocolo resumido para o Exemplo 1. Mede-se a libido tal como no Exemplo 1. Espera-se que os homens que recebem AndroGel® sintam um aumento da sua libido.
Exemplo de Referência 3: Aumento da Libido de Homens Eugonadais com uma Libido Normal
Tal como se descreveu acima, a aplicação transdérmica de testosterona a homens hipogonadais utilizando AndroGel®, resulta em libido e desempenho sexual melhores. Demonstrou-se através de estudos que doses de testosterona superiores às fisiológicas, administradas a homens eugonadais com uma libido normal, resultavam em aumentos significativos da libido. Veja-se Anderson et al., The Effect of Exogenous Testosterone on Sexuality and Mood of Normal Men, J. CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 75:1505-1507 (1992); Bagatel et al., Metabolic & Behavioral Effects of High-Dose, Exogenous Testosterone in Healthy Men, J. CLINICAL METABOLISM & ENDOCRINOLOGY 79:561-567 (1994). Deste modo, este exemplo diz respeito a um método para se aumentar a libido de homens eugonadais normais por aplicação de um gel hidroalcoólico de testosterona por via transdérmica . Numa concretização, aplica-se AndroGel® no corpo de acordo com o protocolo que se resumiu no Exemplo 1. Mede-se a libido tal como no Exemplo 1. Espera—se que os homens que recebem AndroGel® mostrem um aumento da sua libido. 71 ΡΕ1315502
Exemplo de Referência 4: Melhoria do Desempenho Sexual de Homens Euqonadais com Disfunção Eréctil
Num exemplo profético, distribuir-se-ão 10 indivíduos eugonadais do sexo masculino com 18 anos de idade e mais velhos e que apresentem disfunção eréctil, de modo a receberem: (a) 5,0 g/dia de AndroGel® (que liberta 50 mg/dia de testosterona para a pele, dos quais cerca de 10 %, ou 5 mg, são absorvidos) durante 30 dias, ou (b) 10,0 g/dia de AndroGel® (que liberta 100 mg/dia de testosterona para a pele, dos quais cerca de 10 %, ou 10 mg, são absorvidos) durante 30 dias; ou (c) nada. Avaliar-se-á a eficácia do AndroGel® na melhoria do desempenho sexual e no tratamento da disfunção eréctil utilizando diversos instrumentos de avaliação. A medida primária resultará de um questionário sobre a função sexual, o International Index of Erectile Function ("IIEF"). Dias das questões do IIEF servirão como pontos terminais do estudo primário; serão procuradas respostas categóricas a questões acerca de (1) a capacidade de se atingirem erecções suficiente para relações sexuais e (2) a manutenção das erecções após a penetração. As respostas categóricas possíveis a estas questões serão (0) relações sexuais não tentadas, (1) nunca ou quase nunca, (2) algumas vezes, (3) de vez em quando, (4) a maior parte das vezes, e (5)quase sempre ou sempre. Também será recolhida integrando o IIEF informação acerca de outros aspectos da função sexual, incluindo informação acerca da função eréctil, do orgasmo, do desejo, da satisfação com as relações, e da satisfação sexual global. 72 ΡΕ1315502
Os pacientes também registarão dados acerca da função sexual num diário com entradas diárias. Para além disto, far-se-á aos pacientes uma questão acerca da eficácia global e administrar-se-á opcionalmente um questionário para o parceiro. Para além disto, a melhoria da disfunção eréctil será avaliada através de uma medição objectiva da dureza e da duração das erecções (RigiScan®) aquando do tratamento com AndroGel®, em comparação com placebo. A entidade postulante espera que todos os parâmetros neste teste mostrem a melhoria em relação ao placebo.
Exemplo de Referência 5: Melhoria do Desempenho Sexual em Homens Eugonadais com Erecções Normais
Num exemplo profético, distribuir-se-ão 10 indivíduos eugonadais do sexo masculino com 18 anos de idade e mais velhos com erecções normais (isto é, sem diagnóstico de disfunção eréctil) de modo a receberem: (a) 5,0 g/dia de AndroGel® (que liberta 50 mg/dia de testosterona para a pele, dos quais cerca de 10 %, ou 5 mg, são absorvidos) durante 30 dias, ou (b) 10,0 g/dia de AndroGel® (que liberta 100 mg/dia de testosterona para a pele, dos quais cerca de 10 %, ou 10 mg, são absorvidos) durante 30 dias; ou (c) nada. Avaliar-se-á a eficácia do AndroGel® utilizando diversos instrumentos de avaliação, tais como os descritos nos Exemplo 4. A entidade postulante espera que todos os parâmetros neste teste mostrem a melhoria em relação ao placebo. A entidade postulante espera portanto que o AndroGel® possa ser aplicado a homens 73 ΡΕ1315502 normais para aumentar o seu desempenho sexual acima do da sua linha de base normal.
Exemplo 6: Tratamento de Homens Apresentando Disfunção Eréctil, em Conjunto com Outros Fármacos
Tal como se descreveu acima, a aplicação transdérmica de testosterona recorrendo ao AndroGel® a homens hipogonadais resulta numa melhor libido e na melhoria do desempenho sexual. Este exemplo diz respeito à utilização do AndroGel® em conjunto com fármacos, para tratar a disfunção eréctil. Incluem-se nestes fármacos todos os agentes que sejam eficazes para inibir a acção de uma fosfodiesterase. Incluem-se nos inibidores de fosfodiesterase adequados, os inibidores de fosfodiesterase do tipo III (forma inibivel cAMP-especifica-cGMP), os inibidores de fosfodiesterase do tipo (forma com elevada afinidade e elevada especificidade para cAMP) e os inibidores de fosfodiesterase do tipo V (forma especifica para cGMP). Incluem-se nos inibidores adicionais que se podem utilizar em conjunto com a invenção presente os inibidores de fosfodiesterase específicos para cGMP que não sejam inibidores do tipo V.
Incluem-se nos exemplos dos inibidores de fosfodiesterase do tipo III que se podem administrar, bipiridinas tais como a milrinona e a amirinona, imida-zolonas tais como a piroximona e a enoximona, di-hidro- 5-metil-imazodan imazodan como piridazinonas tais 74 ΡΕ1315502 indolidan e ICI1118233, compostos de quinolinona tais como cilostamida, cilostazol e vesnarinona, e outras moléculas tais como bemoradan, anergrelido, siguazodano, trequinsina, pimobendan, SKF-94120, SKF-95654, lixazinona e isomazole.
Incluem-se nos exemplos de inibidores de fosfo-diesterase do tipo IV adequados para este efeito, rolipram e derivados de rolipram tais como RO20-1724, nitraquazona e derivados de nitraquazona tais como CP-77059 e RS-25344-00, derivados de xantina tais como denbufilina e ICI63197, e outros compostos tais como EMD54622, LAS-31025 e etazolato.
Incluem-se nos exemplos de inibidores de fosfo-diesterase do tipo V, zaprinast, MY5445, dipiridamole, e sildenafil. São descritos outros inibidores de fosfodies-terase do tipo nas publicações de PCT Nos. WO 94/28.902 e WO 96/16.644. Na concretização preferida, utiliza-se um inibidor de fosfodiesterase do tipo 5 ("PDE5"), tal como o VIAGRA® (citrato de sildenafil USP).
Os compostos descritos na publicação de PCT N°. WO 94/28.902 são pirazolopirimidinonas. Incluem-se nos exemplos dos compostos inibidores 5-(2-etoxi-5-morfolino-acetilfenil)-l-metil-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoxi-fenil)-l-metil-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3— d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-metil-l-piperazinil- sulfonil)-fenil]l-metil-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazo-lo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-aliloxi-5-(4-metil-l-pipe- 75 ΡΕ1315502 razinilsulfonil)-fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5 - [2-etoxi-5-[4-(2-propil)-1-piperazinilsulfonil)-fenil]-l-metil-3-n-propil-l, 6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-η-propil-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5- [5-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilsulfonil]-2-n-propoxi-fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5[2-etoxi-5-(4-metil-l-piperazinilcar-bonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-ona, e 5-[2-etoxi-5-(l-metil-2-imidazo-lil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.
Os inibidores de fosfodiesterase descritos na Publicação de PCT N°. WO 96/16.644 incluem derivados de ácido griseólico, derivados de 2-fenilpurinona, derivados de fenilpiridona, pirimidinas fundidas e condensadas, derivados de pirimidopirimidina, compostos de purina, compostos de quinazolina, derivados de fenilpirimidinona, derivados de imidazoquinoxalinona ou os seus análogos aza, derivados de fenilpiridona, e outros. Incluem-se nos exemplos específicos dos inibidores de fosfodiesterase descritos no WO 96/16.644 1,3-dimetil-5-benzilpirazolo[4,3-d]pirimidina-7-ona, 2-(2-propoxifenil)-6-purinona, 6 — (2 — propoxifenil)-1,2-di-hidro-2-oxipiridina-3-carboxamida, 2-(2-propoxifenil)-pirido[2,3-d]pirimid-4(3H)-ona, 7-metil-tio-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-di-hidro-pirimido[4,5— d]pirimidina, 6-hidroxi-2-(2-propoxifenil)pirimidina-4- 76 ΡΕ1315502 carboxamida, l-etil-3-metilimidazo[1,5a]quinoxalin-4(5H)-ona, 4-fenilmetilamino-6-cloro-2-(1-imidazoloil)quinazo-lina, 5-etil-8-[3- (N-ciclo-hexil-N-metilcarbamoí1)-propilo-xi]-4,5-di-hidro-4-oxo-pirido[3,2-e]-pirrolo[1,2-a]pirazi-na, 5 '-metil-3 ' - (fenilmetil)-espiro [ciclopentano-1,7 ' (8Ή)-(3Ή)-imidazo[2,lb]purin]4'(5'H)-ona, ácido 1-[6-cloro-4-(3,4-metilenodioxibenzil)-aminoquinazolin-2-il)piperidina-4-carboxílico, (6R,9S)-2-(4-trifluorometilfenil)metil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octa-hidrociclopent[4,5]-imidazo-[2,1—b]-purin-4-ona, l-t-butil-3-fenilmetil-6-(4-piridil)-pirazolo[3,4-d]-pirimid-4-ona, l-ciclopentil-3-metil-6-(4-piridil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-d]pirimid-4-ona, 2-butil-1-(2-clorobenzil)6-etoxi-carbonilbenzimidazole, e 2-(4-carboxipiperidino)-4-(3,4-metilenodioxi-benzil)amino-6-nitroquinazolina, e 2-fenil-8-etoxiciclo-heptimidazole.
Ainda outro tipo de inibidores de fosfodiesterase de tipo V úteis em conjunto com a invenção presente inclui: IC-351 (ICOS); 4-bromo-5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-cloro-fenil)propoxi]-3(2H)piridazinona; ácido 1-[4-[(1,3-benzo-dioxol-5-ilmetil)amiono]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-pipe-ridina-carboxílico, sal mono-sódico; (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciclo-pent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)ona; furazlocilina; cis-2-hexil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octa-hidrociclopent[4,5]— imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-l-(2-clorobenzil)-2-propilindole-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilami-no)-6- (3-(4-clorofenil)propoxi)-3-(2H)piridazinona; 1-me-til-5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-l, 6- 77 ΡΕ1315502 di-hidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona; ácido 1—[4 — [(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal mono-sódico; Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects No. 5051 (Bayer); Pharmaprojects No. 5064 (Kiowa Hakko; veja-se o WO 96/26.940); Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); e Sc-51866.
Incluem-se noutros inibidores de fosfodiesterase que se podem utilizar no método desta invenção os inibidores de fosfodiesterase não específicos tais como a teofilina, o IBMX, a pentoxifilina e a papaverina, bem como vasodilatadores directos como a hidralazina.
Os agentes activos podem ser administrados, caso tal se pretenda, sob a forma dos seus sais, ésteres, amidas, precursores, derivados, e outras semelhantes, desde que o sal, éster, amida, precursor ou derivado seja farmacologicamente adequado, isto é, seja eficaz no método presente. Os sais, ésteres, amidas, precursores e outros derivados dos agentes activos podem ser preparados utilizando processos habituais conhecidos dos especialistas da técnica da síntese química orgânica, e descritos, por exemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4a Ed. (New York: Wiley-Inter-science, 1992). Por exemplo, preparam-se os sais de adição a ácidos a partir da base livre utilizando metodologia convencional, que envolve a reacção da base com um ácido adequado. Em geral, a forma de base do fármaco é dissolvida 78 ΡΕ1315502
num solvente orgânico polar tal como o metanol ou o etanol, e adiciona-se o ácido à solução. 0 sal resultante, ou precipita ou pode ser retirado da solução por adição de um solvente menos polar. Incluem-se nos ácidos adequados para a preparação de sais de adição a ácidos, tanto ácidos orgânicos, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succinico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanos-sulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenos-sulfónico, ácido salicílico, e outros semelhantes, como ácidos inorgânicos, por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros semelhantes. Pode voltar a transformar-se um sal de adição a um ácido na base livre por tratamento com uma base adequada. São sais de adição a ácidos especialmente preferidos dos agentes activos neste documento, os sais de halogeneto, tais como se podem preparar utilizando ácido clorídrico ou ácido bromidrico. Por outro lado, a preparação de sais com bases a partir de espécies ácidas que podem estar presentes numa molécula de um inibidor de fosfodiesterase, é feita de um modo semelhante, utilizando uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amónio, hidróxido de cálcio, trimetilamina, ou outros semelhantes. São sais com bases especialmente preferidos neste documento os sais de metais alcalinos, por exemplo o sal sódico, e os sais de cobre. A 79 ΡΕ1315502 preparação dos ésteres envolve a funcionalização de grupos hidroxilo e/ou carboxilo que podem estar presentes na estrutura molecular do fármaco. Os ésteres são tipicamente derivados substituídos com um acilo dos grupos álcool livres, isto é, espécies que são derivadas dos ácidos carboxilicos com a fórmula RCOOH em que R seja alquilo, e preferivelmente seja alquilo inferior. Podem transformar-se de novo os ésteres nos ácidos livres, caso tal se pretenda, recorrendo às metodologias de hidrogenólise ou de hidrólise habituais. Também se podem preparar as amidas e os precursores recorrendo a processos que são conhecidos dos especialistas da técnica, ou se encontram descritas na literatura pertinente. Por exemplo, podem preparar-se amidas a partir dos ésteres, utilizando reagente amina adequados, ou podem preparar-se a partir de um anidrido ou de um cloreto de acilo, por reacção com amoníaco ou com uma amina inferior. Preparam-se tipicamente os precursores por ligação covalente de uma espécie, resultando um composto que não é activo do ponto de vista terapêutico até ser modificado pelo sistema metabólico do indivíduo.
Podem também utilizar-se outros compostos úteis para o tratamento da disfunção eréctil. nestes se incluem: (a) pentoxifilina (TRENTAL®) ; (b) cloridrato de iohimbina (ACTIBINE®, YOCON®, YOHIMEX®) ; (c) apomorfina (UPRIMA®) ; (d) alprostadil (o sistema MUSE®, TOPIGLAN®, CAVERJECT®) ; (e) papaverina (PAVABID®, CERESPAN®) ; (f) fentolamina (VASOMAX®, REGITINE®) , e misturas, sais, derivados e enantiómeros de todos os citados. 80 ΡΕ1315502
Administra-se um gel contendo testosterona, tal como o AndroGel®, para aumentar e potenciar a eficácia terapêutica de tais fármacos, quer em homens hipogonadais, que eugonadais, que apresentem disfunção eréctil. Enquanto os fármacos tais como o VIAGRA® funcionam principalmente por diversos mecanismos fisiológicos de iniciação e manutenção da erecção, o gel com testosterona utilizado de acordo com a invenção presente desempenha um papel benéfico do ponto de vista fisiológico, e estimula tanto a motivação sexual (isto é, a libido) como o desempenho sexual. A testosterona controla a expressão do gene da óxido nítrico sintase. Veja-se Reilly et al., Androgenic Regulation of NO Availability in Rat Penile Erection, J. ANDROLOGY 18, 110 (1997); Park et al., Effects of Androgens on the Expression of Nitric Oxide Synthase mRNAs in Rat Corpous Cavernosum, BJU INT'L. 83, 327 (1999). Deste modo, a testosterona e outros androgénios desempenham claramente um papel na disfunção eréctil. Veja-se Lugg et al., The Role of Nitric Oxide in Erectile Function, J. ANDROLOGY 16, 2 (1995); Penson et al., Androgen and Pituitary Control of Penile Nitric Oxide Synthase and Erectile Function In the Rat, BIOLOGY OF REPRODUCTION 55, 576 (1996); Traish et al., Effects of Castration and Androgen Replacement on Erectile Function in a Rabbit Model, ENDOCRINOLOGY 140, 1861 (1999). Para além disto, a substituição da testosterona restaura a actividade do óxido nítrico. Veja-se Baba et al., Delayed Testosterone Replacement Restores Nitric Oxide Synthase Containing Nerve Fibres and the Erectile Response in Rat 81 ΡΕ1315502
Penis, BJU INT' L 953 (2000); Garban et ai., Restoration of Normal Adult Penile Erectile Response in Aged Rats by Long-Term Treatment with Androgens, BIOLOGY OF REPRODUCTION 53, 1365 (1995); Marin et al., Androgen-dependent Nitric Oxide Release in Rat Penis Correlates with Leveis of Constitutive Nitric Oxide Synthase Isoenzymes, BIOLOGY OF REPRODUCTION 61, 1012 (1999).
Tal como se descreve neste documento, a existência de teores adequados de testosterona no sangue pode ser importante para a erecção. Numa concretização, aplica-se AndroGel® sobre o corpo de acordo com o protocolo que se resumiu no Exemplo 1. Toma (m) o(s9 fármaco(s) para a disfunção eréctil de acordo com as indicações da receita médica. Por exemplo, toma-se em geral o VIAGRA® 20-40 minutos antes das relações sexuais, em doses de 50 mg. Esta combinação de terapias é especialmente útil em homens hipogonadais que necessitam de teores em testosterona incrementados para optimizar os efeitos do VIAGRA® e o acontecimento sexual no seu todo. Obtém-se essencialmente um efeito de sinergia. O AndroGel® é aplicado preferivelmente sobre o corpo durante um número suficiente de dias para se atingirem os teores do estado estacionário em testosterona.
Num exemplo profético, 10 indivíduos do sexo masculino com 18 e mais anos de idade serão distribuídos de forma aleatória para receberem: (a) 5,0 g/dia de AndroGel® (que liberta 50 mg/dia de testosterona para a pele) durante 82 ΡΕ1315502 30 dias, mais 50 g de citrato de sildenafil 1 hora antes das relações sexuais, após pelo menos 1 dia da terapia com o Androgel®, ou (b) 10,0 g/dia de AndroGel® (que liberta 100 mg/dia de testosterona para a pele) durante 30 dias, mais 50 g de citrato de sildenafil 1 hora antes das relações sexuais, após pelo menos 1 dia da terapia com o Androgel®; ou (c) 5,0 g/dia de AndroGel® (que liberta 50 mg/dia de testosterona para a pele, dos quais cerca de 10 %, ou 5 mg, são absorvidos) durante 30 dias, e nada antes das relações sexuais. Estudar-se-ão a libido, as erecções e o desempenho sexual tal como nos Exemplos anteriores. A entidade postulante espera que todos os parâmetros em teste configurem uma melhoria e uma sinergia provenientes da combinação.
Noutra concretização, a terapia de combinação assume a forma de estojos contendo tanto o gel de testosterona como um fármaco para tratar a disfunção eréctil, em quantidades suficientes para um doseamento adequado dos fármacos. os estojos contêm também um conjunto de instruções para o paciente.
Lisboa, 30 de Abril de 2010

Claims (18)

  1. ΡΕ1315502 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um gel hidroalcoólico que inclua um esteróide do percurso sintético da testosterona, um ou mais álcoois em Ci-C4, um agente incrementador da penetração, um espessante e água, para o fabrico de um medicamento para melhorar a eficácia de um fármaco útil para tratar a disfunção eréctil num sujeito do sexo masculino, em que o medicamento seja administrado por via percutânea a um sujeito, em que o fármaco seja um inibidor de fosfodiesterase do tipo 5.
  2. 2. A utilização da reivindicação 1, em que o esteróide no percurso sintético da testosterona seja seleccionado de entre o conjuntos constituído por testosterona, androstenodiona, androstenodiol, desidroepiandros-terona, pregnenolona e di-hidrotestosterona.
  3. 3. A utilização da reivindicação 1, na qual o esteróide do percurso sintético da testosterona seja a testosterona.
  4. 4. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, na qual os álcoois sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por etanol e isopropanol.
  5. 5. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, na qual o álcool seja o etanol. 2 ΡΕ1315502
  6. 6. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, na qual o agente incrementador da penetração inclua pelo menos um de entre os ácidos gordos em C8-C22·
  7. 7. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, na qual o agente incrementador da penetração seja o miristato de isopropilo.
  8. 8. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, na qual o agente incrementador da penetração seja o ácido isoesteárico.
  9. 9. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, na qual o agente espessante seja um poli(ácido acrílico).
  10. 10. A utilização da reivindicação 1, na qual o esteróide do percurso sintético da testosterona seja a testosterona, o álcool em C1-C4 seja o etanol, o agente incrementador da penetração seja o miristato de isopropilo e o agente espessante seja um poli(ácido acrílico).
  11. 11. Uma utilização de acordo com a reivindicação 10, na qual o gel hidroalcoólico contenha: (a) 0,1 % a 10 % de testosterona; (b) 0,1 % a 5 % de miristato de isopropilo; 3 ΡΕ1315502 (c) 0,1 % a 5 % de poli(ácido acrílico); e (d) 30 % a 98 % de etanol; em que as percentagens estejam numa base ponderai (peso em peso) do gel hidroalcoólico.
  12. 12. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 11, na qual o fármaco seja o citrato de silde-nafil, um seu sal ou um seu enantiómero.
  13. 13. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na qual o sujeito seja hipogonadal.
  14. 14. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na qual o sujeito sofra de hipogonadismo primário.
  15. 15. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na qual o sujeito seja eugonadal.
  16. 16. A utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 15, na qual o gel hidroalcoólico seja administrado sobre os braços/ombros direito7esquerdo e nos lados direi-to/esquerdo do abdómen, uma vez ao dia, em dias alternados.
  17. 17. Um estojo para tratar a disfunção eréctil, que inclua um fármaco útil para tratar a disfunção eréctil 4 ΡΕ1315502 num homem, e um gel hidroalcoólico tal como se descreveu em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o fármaco seja um inibidor de fosfodiesterase do tipo 5.
  18. 18. 0 estojo da reivindicação 17, no qual o fármaco seja o citrato de sildenafil, um seu sal ou um seu enantiómero. Lisboa, 30 de Abril de 2010
PT01966486T 2000-08-30 2001-08-29 Método para tratar a disfunção eréctil e para aumentar a líbido em homens PT1315502E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/651,777 US6503894B1 (en) 2000-08-30 2000-08-30 Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US70375300A 2000-11-01 2000-11-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1315502E true PT1315502E (pt) 2010-05-06

Family

ID=27096141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT01966486T PT1315502E (pt) 2000-08-30 2001-08-29 Método para tratar a disfunção eréctil e para aumentar a líbido em homens

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20050054623A1 (pt)
EP (2) EP2283865A1 (pt)
JP (1) JP2004524267A (pt)
KR (1) KR100861603B1 (pt)
CN (1) CN1473047A (pt)
AT (1) ATE460939T1 (pt)
AU (2) AU2001286995B2 (pt)
BR (1) BR0113651A (pt)
CA (2) CA2746787A1 (pt)
CY (1) CY1110085T1 (pt)
DE (1) DE60141587D1 (pt)
DK (1) DK1315502T3 (pt)
ES (1) ES2341090T3 (pt)
IL (1) IL154692A0 (pt)
MX (1) MXPA03001858A (pt)
NO (1) NO332649B1 (pt)
NZ (1) NZ524601A (pt)
PL (1) PL205279B1 (pt)
PT (1) PT1315502E (pt)
SI (1) SI1315502T1 (pt)
TR (1) TR200300776T2 (pt)
WO (1) WO2002017927A1 (pt)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20030139384A1 (en) * 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
JP5039252B2 (ja) * 2000-08-31 2012-10-03 ユニメッド ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 性機能低下を治療するための医薬組成物及び方法
MY139721A (en) 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
NZ537360A (en) 2002-06-25 2006-09-29 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions
AUPS317302A0 (en) * 2002-06-25 2002-07-18 Drug Delivery Solutions Pty Ltd Metastable pharmaceutical compositions
IL152573A (en) 2002-10-31 2009-11-18 Transpharma Medical Ltd A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea
IL152575A (en) 2002-10-31 2008-12-29 Transpharma Medical Ltd A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs
US8883769B2 (en) 2003-06-18 2014-11-11 White Mountain Pharma, Inc. Methods for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20040259852A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
PT1750766E (pt) 2004-05-11 2013-09-30 Emotional Brain Bv Formulações farmacêuticas e suas utilizações no tratamento de disfunção sexual feminina
EP1634583A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-15 Laboratoires Besins International Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
ES2607454T3 (es) 2005-06-03 2017-03-31 Acrux Dds Pty Ltd Método y composición para el suministro transdérmico de testosterona
CA2610708C (en) * 2005-06-03 2013-10-08 Acrux Dds Pty Ltd Method and composition for transdermal drug delivery
US20070065494A1 (en) * 2005-08-03 2007-03-22 Watson Laboratories, Inc. Formulations and Methods for Enhancing the Transdermal Penetration of a Drug
TR201815853T4 (tr) 2005-10-12 2018-11-21 Besins Healthcare Sarl Hipogonadizmin tedavisinde kullanıma yönelik geliştirilmiş testosteron jeli.
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US8613360B2 (en) 2006-09-29 2013-12-24 M-I L.L.C. Shaker and degasser combination
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
GB2461725B (en) 2008-07-10 2012-06-13 United Wire Ltd Improved sifting screen
US20100022487A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method, device, and kit for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject
US20110190201A1 (en) * 2008-07-24 2011-08-04 Searete Llc Method, device, and kit for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject
US20100022497A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing a cardiovascular disease or condition utilizing estrogen receptor modulators based on APOE allelic profile of a mammalian subject
US20100061976A1 (en) * 2008-07-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject
US20100022494A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method, device, and kit for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject
MY169998A (en) 2010-05-12 2019-06-19 Pomerleau Mech Inc Systems and methods for drying drill cuttings
RU2474424C2 (ru) * 2010-09-24 2013-02-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ коррекции гиперэстрадиолемии и нормогонадотропного гипогонадизма у мужчин
US9642862B2 (en) 2010-11-18 2017-05-09 White Mountain Pharma, Inc. Methods for treating chronic or unresolvable pain and/or increasing the pain threshold in a subject and pharmaceutical compositions for use therein
US9795639B1 (en) * 2013-03-16 2017-10-24 BioDlogics, LLC Methods for the treatment of erectile dysfunction by human birth tissue material compostion
US8785426B1 (en) 2013-12-13 2014-07-22 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Testosterone gel compositions and related methods
AU2019215163A1 (en) * 2018-02-02 2020-08-20 Acerus Biopharma Inc. Methods of testosterone therapy
AU2020379828A1 (en) 2019-11-06 2022-04-28 Smartech Topical, Inc. Topical formulations of cyclooxygenase inhibitors and their use

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4496556A (en) * 1982-08-16 1985-01-29 Norman Orentreich Topical applications for preventing dry skin
US4855305A (en) * 1987-03-23 1989-08-08 Applied Medical Research Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin
US5152997A (en) * 1990-12-11 1992-10-06 Theratech, Inc. Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels
TW224048B (pt) * 1992-03-30 1994-05-21 Hoechst Roussel Pharma
JPH08501529A (ja) * 1992-06-11 1996-02-20 セラテック・インコーポレイテッド 皮膚透過薬剤投与緩和のグリセリン使用
US5776923A (en) * 1993-01-19 1998-07-07 Endorecherche, Inc. Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone
US5698589A (en) * 1993-06-01 1997-12-16 International Medical Innovations, Inc. Water-based topical cream containing nitroglycerin and method of preparation and use thereof
JP4036496B2 (ja) * 1995-10-24 2008-01-23 リンテック株式会社 ゲル製剤の製造方法
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US5730987A (en) * 1996-06-10 1998-03-24 Omar; Lotfy Ismail Medication for impotence containing lyophilized roe and a powdered extract of Ginkgo biloba
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
GB9700878D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Scherer Ltd R P Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
CA2280033A1 (en) * 1997-02-07 1998-08-13 Susan Rako Composition and method for supplementing testosterone in women with symptoms of testosterone deficiency
US6037346A (en) * 1997-10-28 2000-03-14 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
CN1172674C (zh) * 1997-11-10 2004-10-27 赛勒吉药物股份有限公司 促进渗透和减少刺激的系统
HUP0103206A3 (en) * 1998-06-25 2002-11-28 Lavipharm Lab Inc Piscataway A device and method for the treatment of erectile dysfunction and for its making
JP2000225116A (ja) * 1998-12-04 2000-08-15 Eisai Co Ltd 陰茎径の測定法
JP2000212080A (ja) * 1999-01-26 2000-08-02 Hiroshi Azuma 勃起機能不全改善剤
DE19903087A1 (de) * 1999-01-27 2000-08-10 Forssmann Wolf Georg Behandlung von erektilen Dysfunktionen mit C-Typ Natriuretischem Polypeptid (CNP) als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterasehemmern
NZ513208A (en) * 1999-02-05 2003-05-30 Cipla Ltd Topical sprays comprising a film forming composition
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition

Also Published As

Publication number Publication date
CY1110085T1 (el) 2015-01-14
EP1315502B1 (en) 2010-03-17
IL154692A0 (en) 2003-09-17
US20050054623A1 (en) 2005-03-10
NO20030955L (no) 2003-04-28
PL366037A1 (en) 2005-01-24
CA2420895C (en) 2007-03-13
AU2001286995B2 (en) 2006-11-30
CA2420895A1 (en) 2002-03-07
JP2004524267A (ja) 2004-08-12
BR0113651A (pt) 2004-11-09
KR100861603B1 (ko) 2008-10-07
AU8699501A (en) 2002-03-13
NO332649B1 (no) 2012-11-26
CA2746787A1 (en) 2002-03-07
EP1315502A1 (en) 2003-06-04
TR200300776T2 (tr) 2005-10-21
ATE460939T1 (de) 2010-04-15
WO2002017927A1 (en) 2002-03-07
EP2283865A1 (en) 2011-02-16
NZ524601A (en) 2006-04-28
DE60141587D1 (de) 2010-04-29
KR20030043949A (ko) 2003-06-02
DK1315502T3 (da) 2010-07-19
NO20030955D0 (no) 2003-02-28
SI1315502T1 (sl) 2010-07-30
MXPA03001858A (es) 2004-05-21
ES2341090T3 (es) 2010-06-15
PL205279B1 (pl) 2010-03-31
CN1473047A (zh) 2004-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1315502E (pt) Método para tratar a disfunção eréctil e para aumentar a líbido em homens
US20030139384A1 (en) Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
CA2451725C (en) Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
ZA200301687B (en) Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men.
US20150250801A1 (en) Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
AU2001286995A1 (en) Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US20090318398A1 (en) Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
ES2354829T3 (es) Procedimiento para tratar la diabetes tipo 2.
KR20050074896A (ko) 우울증 치료용 안드로겐 제약 조성물 및 방법
RU2303981C2 (ru) Способ лечения эректильной дисфункции и повышения либидо у мужчин
CA2498267C (en) Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
CA2501846A1 (en) Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies