CN1172674C - 促进渗透和减少刺激的系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及经皮和局部给药技术。特别是，本发明涉及促进经皮或局部给药的渗透性，及减轻经皮或局部给药常伴有的皮肤刺激。

Description

促进渗透和减少刺激的系统
发明的领域
本发明涉及经皮和局部给药的技术。特别是，本发明涉及促进经皮或局部给药的渗透性和减少常伴随经皮和局部给药而出现的皮肤刺激。
发明的背景
在过去十年中确立了全身给药的经皮途径的可行性。经皮治疗系统包括包含东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、芬太尼、烟碱和雌二醇的系统。但是，施用于皮肤或粘膜的药物有一个缺点，即它们常引起刺激。而且，局部、经皮和经粘膜制剂及给药装置的必需成分中很多成分单独或合用时有刺激性，例如增溶剂、悬浮剂、分散剂、防腐剂、动物和植物脂肪、油类和蜡、稳定剂、增稠剂或胶凝剂、缓冲剂、粘合剂，特别是促渗透剂。但是，在无促渗透剂时，很少药物能以治疗有效浓度渗透皮肤或粘膜。具有代表性的是，用促进渗透的化合物、增加药物渗透的方法或装置来解决这一问题。其中包括化学促进剂、离子电渗透法、超声渗透法和各种给药装置。
在大多数情况下，促进渗透通常引起不希望有的刺激。很多经皮和局部用产品显示皮肤不良反应发生率高，例如脱落、搔痒性红斑及起泡(vesicobollous)刺激和变态反应性接触性皮炎。目前市场上的局部和经皮用睾酮产品尤其如此。由同一类成分组合代替该类型的单一种制成的制剂，如用两种溶剂组合来代替一种溶剂，据报道能减轻刺激而不降低药物的渗透作用。这一方法也被用于促渗透剂。特别是，甘油、聚甘油醚(polyglycerolethers)或泛醇与其它促渗透剂合用减轻刺激已有报道。据报道，用不同极性和作用方式的渗透促进剂混合物能增加药物渗透性而不必使用较高浓度刺激性渗透促进剂。通过再包括非刺激性成分如甘油，这一问题已近于解决。
1998年6月2日授予Thornfeldt等的美国专利No.5,760,096公开了基于使用各种已知促进渗透的赋形剂组合的促进渗透系统。所公开的一类渗透系统将乙醇和一种二元醇合用，该二元醇与乙醇的重量比约为1∶0.1-1∶10，有一种或几种赋形剂，它们归类于表面活性剂、支链脂肪酸酯或膜流化剂。此外，1989年9月5日授予Patel等的美国专利NO.4,863,970公开了一种促进渗透的干扰细胞被膜的混合物和低级醇的二元混合物。该二元混合物可任选地包含溶于促进剂组合物内的惰性成分。Thornfeldt等或Patel等均未教导或揭示油酸的使用有利于油醇。而且，也未揭示胶凝剂与油酸的联合使用。
经皮系统的成功最终依赖于药物以足够量渗透皮肤以得到所需治疗效应的能力。但是，经皮系统的皮肤渗透能力被其可能引起的刺激副作用所减弱。本领域需要一种经皮治疗系统，它渗透性好而极少皮肤和粘膜刺激。本发明满足了这一需求和其它需求。
发明的概述
本发明的组合物涉及一种促进渗透的系统(PES)，它可在多类局部或经皮应用产品中使用，它包括(但不限于)溶液、乳剂、洗剂、软膏、凝胶、气溶胶和贴剂给药装置。在某些方面，本发明涉及具有促进渗透性质的局部使用组合物，该组合物包含活性剂和促进渗透系统，后者包含油酸、C1-4醇和一种二元醇。该组合物可任选地还包含胶凝剂。在优选实施方案中，胶凝剂为聚丙烯酸CARBOPOL。在一些实施例中，较佳的活性成分是睾酮或睾酮衍生物。
本发明的促进渗透系统有效地促进活性物质的经皮和/或局部给药，而惊人地减少刺激性物质施用于皮肤所引起的皮肤刺激。本发明的促进渗透系统还可用于粘膜给药。
另一方面，本发明涉及局部或全身活性剂的给药方法，所述方法包括：对哺乳动物局部给予一种组合物，所述组合物包含a)活性剂和b)促进渗透系统，所述促进渗透系统包含(i)油酸、(ii)C1-4醇和(iii)一种二元醇。所述促进渗透系统还可任选地包含(iv)一种胶凝剂。在某些实施例中，该方法涉及有关睾酮缺乏疾病的治疗。
另一方面，本发明涉及减轻局部使用活性剂所伴随的炎症的方法，所述方法包括：对陆栖哺乳动物局部给予一种组合物，所述组合物包含a)活性剂和b)促进渗透系统，所述促进渗透系统包含(i)油酸、(ii)C1-4醇和(iii)一种二元醇。在某些实施例中，促进渗透系统还可任选地包含(iv)一种胶凝剂。典型的是，炎症与皮肤相关。
从下面的详细描述中，本发明的进一步联合使用、组合物和其它方面将会更明了。
附图的简要描述
图1表示与市售贴剂凝胶相比，从3个局部制剂穿过切下的猪皮传递到接受库中的累积睾酮水平。
图2表示本发明制剂的溶液pH和睾酮浓度的影响。
详细描述和优选实施例
在某些方面，本发明涉及经皮和局部药物传递。特别是，用此药物传递方式，局部用药的促进渗透常发生皮肤刺激。这样，本发明一方面涉及具有促进渗透性质的局部使用的组合物，所述组合物包含：a)活性剂和b)促进渗透系统，所述促进渗透系统包含(i)膜流化剂、(ii)C1-4醇和(iii)一种二元醇。在某些实施例中，组合物还可任选地包含(iv)一种胶凝剂。本发明的这种促进渗透系统增加经皮和局部药物的传递而减少皮肤刺激，从而可达到药物传递水平高，但不引起不可接受的皮肤不良反应。
本发明的活性成分可包括各种类型的治疗药物或其它化合物。活性成分包括全身性活性药剂及局部活性药剂。全身性活性药剂在进入血流后产生生物应答。代表性的活性剂指产生皮肤或粘膜生物应答的化合物。
全身性活性药剂包括(但不限于)抗感染剂(如抗生素和抗病毒剂)镇痛药和镇痛复方、减食欲剂和食欲抑制剂、驱肠虫药、麻醉剂、抗心律失常药、平喘剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止泻药、抗组胺药、抗炎剂、抗偏头痛制剂、抗多动症剂、止恶心剂、抗肿瘤剂、抗帕金森氏症药物、止痒剂、抗精神病药物、解热药、解痉药、抗胆碱药、拟交感药、黄嘌啉衍生物、心血管制剂(包括钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、抗心律失常药、抗高血压药、利尿药、血管扩张剂(全身、冠脉、外周和脑血管))、中枢神经系统刺激剂、咳嗽和感冒制剂、减充血剂、诊断剂、激素、催眠药、免疫抑制剂、肌肉松弛剂、抗副交感药物、拟副交感药物、精神兴奋剂、镇静剂、安定剂、抗氧化剂、维生素、矿物质、其它营养素，及草药提取物或制剂。
局部活性药剂包括(但不限于)抗炎剂、抗感染药、镇痛药、麻醉药、抗组胺药、光保护剂、抗肿瘤药、止痒药、神经肽、通道阻滞剂、烃组合物、激素、维生素、矿物质、抗氧化剂、其它营养素，草药提取物或制剂，及化妆品成分。上面所列的某些药物不但具有全身活性，而且具有皮肤和粘膜活性。
包含在制剂中的全身和/或局部活性剂的量可以是达到促进渗透程度的量。当渗透增加相当大时，可使用较少量的活性剂。有了这些考虑，对于处方的熟练医生和制备制剂用于业外人士的制剂师来说，在任何给定情况下的合适的量或浓度是容易明白的。
在一个较佳实施方案中，活性剂是哺乳动物性激素、激素衍生物或激素类似物。其例子包括(但不限于)睾酮、丙酸睾酮或雌二醇。存在于组合物中的活性成分约为组合物的0.1％-10％(w/w)，较佳约为0.1％-5％(w/w)，更佳约为1％-2％(w/w)。
本发明的组合物包括油酸。油酸(顺-9-十八烯酸)是一元不饱和脂肪酸。油酸在组合物中的量约为0.1％-10％(w/w)，较佳约为0.1％-5％(w/w)。油酸比油醇较大程度地减轻其它促渗透剂引起的刺激，这一能力以前未见描述。将油酸加到本发明的组合物(如睾丸素制剂)中，这些制剂引起的皮肤刺激明显地减少。惊人的是，油酸与胶凝剂(如CARBOPOL，一种聚丙烯酸)和/或其它刺激缓解剂合用，产生了皮肤刺激意外低的制剂。
在本发明出现之前，人们相信，油酸、油醇和油酸酯促进渗透和减轻皮肤刺激的能力相同。现在惊人地发现，油酸减轻皮肤刺激的能力远远优于油醇。当油酸与胶凝剂合用时尤为如此。
除了油酸外，本发明的促进渗透系统包含一种醇。本文所用的术语“醇”指一元醇，较佳为脂肪醇，更佳为饱和一元脂肪醇。其实例为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和辛醇。在本发明中，以C1-4醇为佳。它们包括(但不限于)乙醇、丙醇、异丙醇及其混合物。混合物包括例如乙醇和异丙醇。
本发明的组合物包含醇约5％-55％(w/w)。较佳为含醇约10％-40％(w/w)，更佳为约25％-35％(w/w)。
除了油酸和一种醇外，本发明的促进渗透系统包含多元醇类化合物。本文所用的术语“多元醇类化合物”指多元醇，较佳为二元醇。其例子为乙二醇、丙二醇、丁二醇和甘油。二元醇较佳地为乙二醇、丙二醇、丁二醇及其混合物。
本发明的组合物包含多元醇类化合物约25％-55％(w/w)。其含量以约30％-40％(w/w)为佳。
此外，本发明的组合物还可任选地包含胶凝剂。对含有胶凝剂和油酸的制剂进行了试验。含有胶凝剂(如CARBOPOL1342，一种聚丙烯酸)的制剂比不含胶凝剂的制剂皮肤刺激性低。这些试验表明，PES中包含胶凝剂使系统保持促进局部和经皮药物传递能力，而减轻局部或经皮施用所伴有的刺激性。这一发现是非常值得注意的，因为人们知道，包含低级醇会引起皮肤过敏，以前确信不适于作施用于皮肤的化合物的溶剂。惊人的是，包含了胶凝剂和油酸比具有油醇和胶凝剂的制剂刺激性低。
本发明的合适的胶凝剂包括(但不限于)Carbopol 1342、Carbopol 940、Klucel和Klucel HF。Carbopol的同义词是carbomer、聚(1-羧基亚乙基)或聚(丙烯酸)。本领域技术人员会知道适用于本发明实践中的其它胶凝剂。组合物中胶凝剂的量约为1％-10％(w/w)。组合物中胶凝剂的量也可约为0.1-5％(w/w)。较佳的是，组合物中胶凝剂的量约为1％-5％(w/w)。更佳的是，组合物中胶凝剂的量约为1％-3％(w/w)。
掺入本发明的组合物的制剂可以是各种各样剂型中的任何一种。其例子为乳剂、洗剂、凝胶、软膏、栓剂、喷雾剂、气溶胶、口腔和舌下片剂，及其用于经皮和经粘膜吸收的各种钝性和活性经皮给药装置。
根据使用何种赋形剂组合物、使用何种系统和/或局部活性剂及所需生物效应的类型，本发明的促进渗透的组合物可构成小量制剂或大量制剂。其量是本领域技术人员容易明白的，因为渗透促进剂的总量与现有技术中的大致相同。例如，当促进渗透组合物的效力大大增加时，可使用较低的量。
除了前述组合物成分外，本发明的组合物还可任选地包含其它成分。例如，可加三乙醇胺作为交联剂。可加防腐剂，如β-羟基甲苯。可加其它刺激减轻剂。这方面，刺激减轻剂包括(但不限于)甘油。有时，可用丙二醇和/或丁二醇作为二元醇万分、乙醇和/或异丙醇作为醇成分来制备半固体睾酮制剂。按照本发明制得的制剂中包括防腐剂、交联剂和外加的刺激减轻剂。刺激减轻剂占本发明组合物的重量百分比可以约为0.1-15％，较佳约为0.1-5％。
用本发明的组合物可治疗、预防或改善各种疾病和紊乱。疾病的例子包括(但不限于)与睾酮缺乏有关的疾病的治疗；干燥性龟头炎的治疗；硬化萎缩苔藓的治疗；停经和停经后综合征和症状；预防和/或减轻与年龄有关的皮肤和粘膜的变化；预防和/或减轻皮肤色素沉着；预防和/或减轻皮肤粗糙、皱纹、沟、脆性和/或萎缩；预防和/或减轻指甲变薄和/或折断；预防和/或减轻头发变稀和/或折断；预防和/或减轻皮肤、粘膜、其它上皮和腺体的瘤形成；预防和/或减轻与年龄有关的骨脱矿质作用；促进头发和/或指甲生长；促进肌肉体积和耐力增加；逆转肌肉消耗；促进反应时间速度的增加和逆转反应时间速度的减少；促进附件和机体作为整体的生长；预防和/或逆转干燥；促进痔疮或肛裂的愈合或作为其治疗剂。
这样，在另一方面，本发明涉及局部或全身活性药剂给药的方法，该方法包括将组合物对哺乳动物局部给药，所述组合物包含：a)活性剂；和b)包括(i)油酸、(ii)C1-4醇和(iii)二元醇的渗透促进系统。在某些实施例中，渗透促进系统还包括：(iv)胶凝剂。在某些优选实施例中，本方法涉及与睾酮缺乏有关的疾病的治疗。
在另一个方面，本发明涉及减轻局部使用活性剂所伴炎症的方法，该方法包括将组合物对哺乳动物局部给药，所述组合物包含：a)活性剂；和b)包括(i)油酸、(ii)C1-4醇和(iii)二元醇的渗透促进系统。在某些实施例中，渗透促进系统还包括：(iv)胶凝剂。
所述制剂的接受治疗者主要是哺乳动物，包括人、宠物、家畜和其它农场动物。本发明的最大兴趣在于施用于人。术语“局部给药”或“局部使用”指直接涂层或播撒在表皮组织上，特别是外部皮肤或粘膜，包括口腔或阴道的皮肤或粘膜。
施用部位取决于很多因素，包括(但不限于)所传递的药量、所需促进作用的程度、出现的刺激反应和施用时间。因此，本发明的另一个重要方面是含有除诸如睾酮外的药物的这些组合物的应用，或这些制剂(或一般来说局部用的产品)特别施用于脚底、手掌或机体的其它免疫特优(immune-privileged)部位。当施用部位渗透性较高时，药物、组合物或产品在白天还可晚些给药或在晚上给药。用各种皮肤扩散杯实验模型可完成对本发明组合物的体外评估(见例如“经皮给药系统”，Jonathan Hadgraft等编著，第9章，Marcel Dekker Inc.，纽约；Bronaugh等，J.Phar.Sci.，75：1094-1097(1986)；和Bronaugh等，同上，74：64-67(1985))。一般来说，体外经皮给药实验在垂直或水平放置的扩散杯上进行。令人满意的是能控制可能影响扩散速率的各种环境因素。这些因素包括例如温度，因为扩散速率会随着温度的升高而提高。重要的是考虑与皮肤表面有关的各种因素，包括皮肤表面被覆、微生物、赋形剂配方和与皮肤接触的时间。
将一定量的药物制剂施用于皮肤样本，进行经皮递药实验。将皮肤放在流经渗透杯(flow-through permeation cell)的顶上。一旦受试分子渗透通过角质层，它会将其转运至拟作用部位。对于体外实验来说，机体样品放在生理盐水中。扩散杯包含一个接受室，该接受室典型地制成尽可能小。分子渗透皮肤后，将其收集用于检测。研究经皮递药的最广泛使用的方法是放射活性标记。在渗透过程中有很多方法鉴定渗透物在皮肤内的分布。包括例如揭下条状物，放射自显影和皮肤切片。用上述流经渗透杯实验，本领域技术人员可完成对本发明的制剂的体外评估。
除了体外评估外，本发明的制剂也进行了体内评估。在这些评估中，使用新西兰白兔。每只动物接受100mg/cm2受试物，每天两次，连续5天。每天的第一次剂量后6-8小时，在每只家兔的同一部位给第2次剂量。受试物不经稀释施用于皮肤。
最后一次施用后24、48和72小时，对每一部位作红斑和水肿计分。每个受试动物的平均主要刺激计分(MPI)计算如下。每个观察期，红斑的平均计分系将红斑总分除以动物数而算出。用同样的方法计算水肿计分。红斑和水肿平均计分的总和除以观察期总数，得到MPI计分。
为了阐述的目的，提供如下实施例。它们决非为了以任何方式限定或限制本发明。
实施例
实施例1
下面的实施例阐述用油酸与油醇作为膜流化剂的制剂之间的比较。
将以油酸或油醇作为膜流化剂的睾酮制剂进行体外实验，证明药物传递水平相同。试验睾酮制剂，结果表明，含油醇的制剂比含油酸的睾酮制剂发生的皮肤刺激高得多。这些试验表明，PES中换成油酸作膜流化剂不仅维持系统促进局部和经皮药物传递的能力，而且产生预料不到的减轻皮肤刺激的结果。
表I列出了受试制剂，每一制剂用其成分及重量百分比表示。给出每一制剂的平均睾酮流出和红斑总计分(±标准差)。表中所用缩写如下：
T           睾酮
PG          丙二醇
ET          乙醇
IPA         异丙醇
KH          Klucel HF(羟丙基纤维素：胶凝剂)
O Acd       油酸
O Alc       油醇
C1          Carbopol 1342
TEA         三乙醇胺
SD          标准差
                               表1
制剂   制剂成分   平均睾酮流出±SD     红斑总计分120小时后，±SD
  A   T2、PG37、ET15、IPA15、KH1、O Acd 1.0   21.21±1.87     4.0±0.3
  B   T2、PG37、ET15、IPA15、KH1、O Alc 1.0   15.08±3.96     8.7±0.3
表2列出用油酸和油醇的制剂间的比较。与表1中的比较相似，含油醇的制剂比含油酸的睾酮制剂产生较高程度的皮肤刺激。这些试验表明，PES中用油酸代替，不仅保持系统增加局部和经皮药物传送的能力，而且产生减轻皮肤刺激的预料不到的结果。
                                        表2
制剂 活性剂    二元醇     醇#1     醇#2  Mbr流体 胶凝剂 交联剂 水
545 T 2.0     PG36.6     ET15.0     IPA15.0  OAcd 1.0 C1 0.6 TEA 0.4 29.4
546 T 2.0     PG36.6     ET15.0     IPA15.0  OAlc 1.0 C1 0.6 TEA 0.4 29.4
在此实验中，No.545制剂累积流出为22.63，刺激计分为5.0，而No.546制剂累积流出为18.86，刺激计分为9.3。
实施例2
如下实施例说明本发明凝胶产品的优选组合物。
成分                  范围
乙醇                  0.1-50％
丙二醇                0.1-50％
异丙醇                0.1-50％
油酸                  0.1-50％
胶凝剂                0.01-50％
外加的刺激减轻剂      0.1-50％
防腐剂                0(制剂可自身防腐)-0.1％
药物                  0％至饱和
实施例3
如下实施例说明本发明软膏产品的优选组合物。
成分                  范围
丙二醇                0.1-50％
丁二醇                0.1-50％
肉豆蔻酸异丙酯        0.1-50％
油酸                  0.1-50％
Mygliol               0.1-50％
凡士林                0.1-80％
Polawax               0.1-20％
胶凝剂                0.01-50％
外加的刺激减轻剂      0.1-50％
防腐剂                0(制剂可自身防腐)-0.1％
药物                  0％至饱和
实施例4
如下实施例说明本发明乳剂产品的优选组合物。
成分                  范围
去离子水              10-50％
丙二醇                0.1-50％
丁二醇                0.1-50％
肉豆蔻酸异丙酯        0.1-30％
油酸                  0.1-20％
十六醇                0.1-5％
Mygliol               0.1-30％
凡士林                0.1-80％
胶凝剂                0.1-30％
Polawax               0.1-10％
外加的刺激减轻剂      0.1-50％
防腐剂                0(制剂可自身防腐)-0.1％
药物                  0％至饱和
实施例5
本实施例按成分和每一成分的重量百分率说明本发明的制剂。
                                                 表3
  No.   ET   IPA   PG   O Acd   T   IR   IR   Carb   TEA   水
  J   15.0   15.0   35.6   1.0   2.0   1.0   -   0.6   0.4   29.4
  K   15.0   15.0   35.1   2.5   2.0   -   -   0.6   0.4   29.4
  L   15.0   15.0   34.6   1.0   2.0   1.0   1.0   0.6   0.4   29.4
实施例6
本实施例按成分和每一成分的重量百分率说明本发明的制剂。
                             表4
制剂No.   DAA-97-602   DAA-97-601   DAA-97-600
油醇     15.0     15.0     15.0
异丙醇     15.0     15.0     15.0
丙二醇     35.6     35.1     34.6
油酸     1.0     2.5     2.0
睾酮     2.0     2.0     2.0
刺激减轻剂No.1     1.0     -     1.0
刺激减轻剂No.2     -     -     1.0
CARBOPOL 1342     0.6     0.6     0.6
三乙醇胺     0.4     0.4     0.4
水     29.4     29.4     29.4
参见图1，将从3种局部制剂与市售贴片凝胶比较其经剪下的猪皮传送的接受库中的累积睾酮水平。制剂No.DAA-97-602以三角形表示，制剂No.DAA-97-601以钻石形表示，制剂No.DAA-97-600以以方形表示。园代表市售贴片凝胶。
这些制剂的类似传送特征见于同样的皮肤传送研究中用手术取下的人的皮肤。因此，这些制剂在罹患全身性睾酮缺乏性疾病的人和其它哺乳动物上将会具有实用性。此外，这些制剂可用于局部传送睾酮，从而可用于局部增加睾酮浓度有益的情况。这类疾病的一个例子是外阴苔藓样硬化。
本发明所述睾酮制剂比其它市售睾酮产品刺激性明显地低，使其更易被患者接受，从而改善了顺应性。这些刺激性研究测定红斑(皮肤发红)和水肿(皮肤肿胀)的发生，是皮肤炎症的两个标志性特征。这两个反应可以是皮肤炎症反应的主要临床证据，还可以是更严重病症的先兆，如水疱形成、坏死等。油酸和Carbopol 1342的混和产生刺激性极低的制剂，其它常见减轻剂的掺入可进一步降低刺激性。这些抗刺激的方法可在睾酮传送制剂或任何其它局部产品或剂型中合用、因此，它们在降低所有药物、化妆品或一般皮肤保健制剂刺激性上具有实用性。
实施例8
本实施例用计算机模型调节(1)睾酮浓度和(2)pH使’601制剂最适化。
统计设计：本实施例中，pH范围设在3-6，睾酮浓度范围设在0/5％-2.0％。统计软件Echip按这两个限定处理16个制剂，以鉴定睾酮传送的最适pH和浓度。
制剂组合物：
成分     0.5％     1.00％     1.25％     1.50％     2.00％
  配方#1：6.0配方#2：4.5配方#6：3.0   配方#11：5.0配方#8：3.0配方#14：6.0配方#15：7.0配方#16：8.0   配方#3：6.0   配方#7：3.0   配方#4：6.0配方#5：3.0配方#9：4.0配方#10：5.0配方#12：7.0配方#13：8.0
睾酮USP/NF     0.50     1.00     1.25     1.50     2.00
Carbomer 1342 USP     0.60     0.60     0.60     0.60     0.60
丙二醇USP     35.61     35.44     35.33     35.23     35.05
异丙醇USP     15.24     15.16     15.12     15.08     15.00
无水酒精USP     15.24     15.16     15.12     15.08     15.00
油酸USP     2.50     2.50     2.50     2.50     2.50
三乙醇胺99％NF或HCl 1N     适量至pH     适量至pH     适量至pH     适量至pH     适量至pH
丁化羟基甲苯，NF     0.050     0.050     0.050     0.050     0.050
纯水，USP     29.87     29.72     29.64     29.54     29.40
由于这16个制剂(22次处理)不可能在一个供体的皮肤上全部进行试验，因此，进行4次独立的研究。加了#5研究以进一步研究pH5和6之间的差异。在每次研究中，用从一个供体上得到的皮肤，每个制剂用n＝5-6份、
本试验中，新鲜的人皮从局部整容外科医师处得到，24小时内制成500μm厚度的皮区，冷冻储存于-80℃(1周至8个月)。每次实验前，将皮肤于4℃融化约16小时、室温融化约1小时，置于1cm流通扩散杯(folw-throughdiffusion cell)中。流速设置为3ml/小时，接受相为32℃盐水。所有小杯均不闭塞，0时间时施加10mg制剂(剂量＝10mg/cm2)。每次研究中，所有制剂均加上14C-睾酮(约2,000或20,000DPM/10mg剂量)、得到流出物(6个时间点，每4小时一次，共24小时，分析：HPLC)和皮肤含量数据(表面酒精拭子样品(alcoholic swab)，2个条带，和皮肤标本的其余部分，在NaOH中消化，分析：闪烁计数)。
结果：
结果表明pH约为5至6的制剂是最适制剂。
        制剂          研  睾酮24小时     皮肤上残留量    皮肤上残留量     皮肤中含量
                      究    渗透量       酒精拭子样品        条带         (μg/g组织)
                      #    (μg/cm2)       (μg/cm2)       (g/cm2)
编码    组成和pH         平均值  标准差  平均值  标准差  平均值  标准差  平均值  标准差
#4      2.00％试样    1  24.31   3.98    55.4    15.9    18.7    11.2    409.3   112.5
        pH 6.0
(601)                 2  31.36   6.09    59.8    22.3    19.6    6.6     257.3   71.4
                      3  22.76   4.02    57.2    20.2    15.0    7.2     267.1   63.7
                      4  46.96   14.19   79.3    5.8     21.4    7.0     726.8   111.5
                      5  35.45   5.63    51.2*   13.4*   29.9    6.3     439.0   159.4
*用干拭子后用酒精拭子取的样品
无一制剂传送的睾酮量显著高于601(2℃睾酮，pH 6.0)所传送的量。然而，似乎pH 5.0的制剂倾向于比pH 6.0的相应制剂效果始终较好(虽不显著)。同样的结论在下表中得到进一步定量阐明。计算所有的研究(1-5)相对601的增加比(即制剂X24小时的累积渗透量除以601 24小时的累积渗透量)。从用同样的皮肤供体(即同样研究)所得的数据计算两种浓度睾酮(无浓度校正)在不同pH时的这些比值。
24小时内体外累积渗透量(μg/cm2，均值±SD，N＝5-6)   每天传送5mg所需面积   睾酮总剂量(1g凝胶/100cm2)   24小时后皮肤上的残留量(拭子+条带)   24小时后留在给药皮肤中的睾酮
2.0％凝胶pH 6.0(制剂#4)   47.0±14.2   106cm2+   21.2mg(100％)   10.7mg(49±5％)   2.8mg(13±4％)
1.0％凝胶pH 6.0(制剂#14)   28.0±4.8   178cm2   17.8mg(100％)   5.7mg(32±4％)   2.5mg(14±2％)
实施例9
睾酮局部用凝胶的临床制剂
            成分               ％w/w
    1.0％     2.0％
睾酮，USP/NF     1.00     2.00
乙醇，无水USP     15.00     15.00
2-丙醇，USP     15.00     15.00
丙二醇，USP     35.05     35.05
油酸，NF     2.50     2.50
丁化羟基甲苯，NF     0.05     0.05
Carbomer，USP     0.60     0.60
三乙醇胺，NF，适量至pH 6.0     0.30-0.40     0.30-0.40
纯水，USP，适量     30.00-29.90     29.00-28.90
总量     100.00     100.0
             成分                  G/20kg批量
    1.0％     2.0％
睾酮，USP/NF     200.00     400.00
乙醇，无水3 USP/NF     3000.00     3000.00
2-丙醇，USP     3000.00     3000.00
丙二醇，USP     7010.00     7010.00
油酸，NF     500.00     500.00
丁化羟基甲苯，NF     10.00     10.00
Carbomer4，USP     120.00     120.00
三乙醇胺5，NF，适量至pH 6.0     60.00-80.00     60.00-80.00
纯水6，USP，适量     6000.00-5980.00     5800.00-5780.00
总量     20,000.00     20,000.00
临床制剂的典型制备过程
典型的1.0％或2.0％睾酮局部用凝胶批量制备方法：
(1)在合适的容器中装入95％纯水，USP，搅拌下加入Carbomer，USP。于20-30℃混合该浆状物直至Carbomer完全分散和水合。
(2)向原来的混合容器中加入无水乙醇，USP，2-丙醇，USP，油酸，丁化羟基甲苯，NF，睾酮，USP/NF和丙二醇，USP。加入每种物质后，将混合物搅拌至完全溶解。
(3)在充分搅拌下加全量Carbomer凝胶到混合容器中。在搅拌下缓慢加入三乙醇胺，NF，使凝胶变稠。
(4)检测pH，如果需要，通过外加三乙醇胺，NF，或加1.0N HCl，USP，将pH调节至目标值。然后，用适量纯水，USP，调节至最终量。
(5)从混合容器的顶部、中部和底部取样，用于作睾酮、乙醇和pH的过程中含量检测。
(6)将该大批凝胶分装入容器/瓶中。
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均整体上引入本说明书作为各种目的用的参考。本发明描述了优选实施方案及其实施例，但本发明的范围并不仅仅限于这些被描述的实施方案。本领域技术人员会明了，可对上述发明作修改和适应，而不背离由所附权利要求定义和界定的本发明的精神和范围。

Claims (25)

1.具有促进渗透性质的局部用组合物，包含：
a)占该组合物重量的0.1-5％的活性剂，该活性剂选自睾酮、丙酸睾酮、雌二醇及它们的混合物；和
b)促进渗透系统，所述促进渗透系统包含
(i)占该组合物重量的0.1-5％的油酸、(ii)占该组合物重量的10-40％的C1-4醇；和
(iii)一种二元醇，选自乙二醇、丙二醇、丁二醇及它们的混合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述促进渗透系统还包含(iv)一种胶凝剂。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述活性剂是丙酸睾酮。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述活性剂是睾酮。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述活性剂占所述组合物重量的1％-2％。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述C1-4醇选自乙醇、丙醇、异丙醇及其混合物。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述C1-4醇是乙醇。
8.如权利要求6所述的组合物，其中所述C1-4醇是丙醇。
9.如权利要求6所述的组合物，其中所述C1-4醇是异丙醇。
10.如权利要求6所述的组合物，其中所述C1-4醇是乙醇和异丙醇的混合物。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述C1-4醇占所述组合物重量的25％-35％。
12.如权利要求1所述的组合物，其中所述二元醇是乙二醇。
13.如权利要求1所述的组合物，其中所述二元醇是丁二醇。
14.如权利要求1所述的组合物，其中所述二元醇是丙二醇。
15.如权利要求1所述的组合物，其中所述二元醇是乙二醇和丁二醇的混合物。
16.如权利要求1所述的组合物，其中所述二元醇是丙二醇和丁二醇的混合物。
17.如权利要求1所述的组合物，其中所述二元醇的占所述组合物重量的30％-40％。
18.如权利要求2所述的组合物，其中所述胶凝剂选自Carbopol 1342、Carbopol 940、Klucel和Klucel HF。
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述胶凝剂是Carbopol 1342。
20.如权利要求2所述的组合物，其中所述胶凝剂占所述组合物重量的0.1％-5％。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述胶凝剂占所述组合物重量的1％-3％。
22.如权利要求1所述的组合物，其中还包括刺激减轻剂。
23.如权利要求22所述的组合物，其中所述刺激减轻剂是甘油。
24.如权利要求22所述的组合物，其中所述刺激减轻剂占所述组合物重量的0.1％-15％。
25.如权利要求24所述的组合物，其中所述刺激减轻剂占所述组合物重量的0.1％-5％。
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