PT89837B - Processo para a preparacao de composicoes para aumentar o fluxo transdermico contendo uma 1-alquilazaciclo-heptan-2-ona ou uma cis-olefina - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇOES PARA AUMENTAR

FLUXO TRANSDÉRMICO CONTENDO UMA 1-ALQUILAZACICLO-HEPTAN-2-0NA OU UMA CIS-0LEFINA de uma pró-droga sua, um sistema solvente aquoso compreenden do de cerca de 15 a 75% em volume de um ou mais solventes miscíveis com a agua e um acelerador de penetração seleccionado de entre certas 1-alquilazaciclo-heptan-2-onas e compostos cis-olefínicos de fórmula

CH₃(CH₂)_xCH=CH(CH₂) R³ em que R³ é CH₂0H, CH₂NH₂ ou COR^ e R^ é OH ou alcoxi (C^C^), x e y são cada um inteiro de 3 a 13 e a soma de x e y varia de 10 a 16.

E também referido o método para a sua utilização no tratamento de diversas doenças no homem ou num animal inferior, por administração transdérmica da referida composição.

invento diz respeito a composições farmacêuticas aceleradoras do fluxo para administração transdermica ao homem ou a um animal inferior e a métodos para a sua utilização no tratamento de varias doenças.

As patentes seguintes de

Rajadlyi-ksha publicadas de 1976 a 1984, apresentam métodos e composições empregando 1-a 1qui1azacic1o-heptan-2-onas e homólogos seus para penetração acelerada de agentes activos farmacologicamente, através da pele humana ou animal;

U.S. 3,989,816; U.S. 4,316,893; U.S. 4,405,616 _e 4,444,762.,

Stoughton, Arch. Derm., 1 18, 474-477 ( 1982) diz respeito a 1-dodeci1azacic1o-heptan-2-ona, referida como Azona, e â sua capacidade de acelerar a penetração percutânea.

Cooper, U.S. 4,557,934 e 4, 537,776 , apresenta composições para aplicação tópica de compostos anti-infIamatorios não-esteroidais , de agentes anti-víricos , de anti- tússicos e de outras drogas contendo etanol de certos glicois de pirrolidona, de 1 -(2-hidroxieti1)-aza-cic1opentan-2-ona e de 1-35% de 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona (Azona).

Coper, J. Pharm. Sei, 73, 1 153-1 156 ( 1984 ) revela um método para o transporte aumentado de moléculas não-polares como o ácido salicílico através da pele por adição de álcoois gordos ou ácidos gordos a formulações transdermicas em vários sol ventes g1i cói s .

Akhter e Barry , J. Pharm. Pharmacol. , 36 , 7P (1984), refe-re que o ácido oleico e Azona favorecem a penetração dermica de formulações de flubiprofeno em propi1eno-g1ico1 e outras solventes.

EP 43738 apresenta um veiculo que favorece a penetração dermica binária de agentes anti-inflamatórios contendo diol C^-C^ , éster diólico ou éter diólico e um composto desordenador da membrana celular seleccionado de, inter alia, ésteres de alquilo inferior, de ^C12’^C14 ácidos gordos , ácido oleico, acetato de laurilo e acetato de miristilo.

Patel et a 1 . , Journ. Soc. Cosmetic Chem. 36 , 303-3 1 1 ( 1985) notou que o propileno-glicol , um constituinte comum na fase inicial das formulações farmacêuticas para utilização transdermica, provoca irritação e/ou sensibilização quando a sua concentração ultrapassa os dez para cento.

U.S. 4,572,909 publicada em 25 de Fevereiro de 1986, revela a amlodipina, 2-/~(2-aminoetoxi)metil7-4-(2-cloro-fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarboni1-6-meti1-1 ,4-di-hidro-piridina e seus sais, e a sua utilização como agentes anti-isquémicos e anti-hipertensivos.

U.S. 3,591,584 revela o piroxicam 4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida - 1 ,1-dioxido e a sua utilização como agente antiinflamatorio e analgésico.

Formas pertinentes de prodroga de piroxicam são apresentadas em U.S. 4,309,427 e U.S. 4,563,452 U.S. 4,188,390 revelao o dóxazosino, 4-amino-2-/“4-(1,4-benzodioxan-2-carbonil)piperazin-1-il7-6,7-di -metox iqu i nazolino, e a sua utilização como regulador do sistema cardiovascular, particularmente no tratamento da hipertensão.

A utilização de glipizido, 1-ciclo -hexil-3-/“p-2-(5-metil-pirazinocarboxamido)eti17-fenilsulfonil7ureia como agente anti-diabetica é revelada na U.S. 3,669,966.

presente invento fornece novas composições farmacêuticas favorecedoras de fluxo transdermico, vantajosas, para administração transdermica ao homem ou a um animal inferior. As composições do invento podem incorporar qualquer um de uma larga gama de compostos activos farmacologicamente ou nas prodrogas. Assim, as compos^ ções imediatas abrangem uma quantidade segura e efectiva de um composto activo farmacologicamente ou uma sua prodroga, um sistema solvente aquoso compreendendo de cerca de 15 a 75% em volume de um ou mais solventes misciveios com a agua e de cerca' de 0,01 a 5% (p/v) de fornecedor de penetração seleccionado de 1-alqui lazaciclo-heptan-2-ona em que o referido alquilo tem de 8 a 16 átomos de carbono, e um composto cis-olefina da formula ^CH3^(CH2⁾x^CH=CH(CH2⁾4 ^r3 onde

R³ é CH₂0H, CH₂NH₂ ou COR⁴ e R⁴ é OH ou alcoxi

X e Y são, cada um, um inteiro de 3 a 13 e a soma de x e y é de 10 a 16. Características particularmente, surpreendentes do invento são aquelas em que para um dado composto activo farmacologicamente ou prodroga parece haver uma certa concentração de solvente(s) dentri do intervalo anterior mente referido para a qual o fluxo transdermico, é optimo e em que o sistema solvente utilizado deve ser aquoso.

Assim, uma composição do invento particularmente preferida é uma em que a concentração do solvente ou solventes está 10% no interior da concentração que proporciona fluxo transdermico optimo para aquele composto particular, activo farmacologicamente, ou prodroga. Enquanto o intervalo completo de cerca de 15 a 75% para a concentração do solvente ou dos solventes combinados normalmente dá fluxos transdermicos marcadamente melhorados por comparação com niveis de solvente fora do intervalo, o intervalo mais limitado é uma &janela no interior da qual o fluxo transdermico se processa de uma forma mais vantajosa.

sistema solvente aquoso do invento inclui a água e um ou mais solventes misciveis com a água. Tais solventes misciveis com a agua incluem, mas não estão limitados aos referidos metanol, etanol, alcocol isopropi1ico , propi1eno-g1ico1, polietileno-glicol e glicerina. Solventes preferidos para este invento são aqueles que prejudicam manos a pele e incluem o etanol e a glicerina. Um solvente particularmente preferido por este invento é o etanol .

A água utilizada neste invento é e pode estar tamponizada e o pH ajustado pode optimizar a estabilidade do composto particular activo farmacologicamente ou da prodroga e para reduzir ou eliminar os danos à pele. Se a água for tamponizada, prefere-se que o pH seja da ordem de 6,5 a 7,5. Preferem-se tampões anionicos para este fim. Um tampão anionico aceitavel, farmaceuticamente e apropriado e o tampão de Sorengen (Sorensen's Buffer) que inclui Nal^PO^. H₂0, Na₂HP0₄ e NaCl e que é bem conhecido pelos peritos.

Certas tampões cationicos como o Tris também podem ser utilizados, mas tem-se verificado que o Tris reduz o efeito do acido oleico nos lipidos de stratum corneum de uma forma que depende da concentração A relação entre a quantidade de agua é de solvente ou solventes para o fluxo optimo variará em alguma extensão em função do solvente (s) do fornecedor de penetração e do composto activo farmacológicamente ou da prodroga da com posição especifica.

intervalo das relações água/ solvente (s) abrangidos por este invento é de cerca de 15/85 (% v/v) a cerca de 85/15 (% v/v).

Enquanto que o presente invento é util para composições contendo uma larga variedade de compostos activos farmacologicamente e prodrogas, e particularmente util para composições utilizadas no tratamento do homem ou de animais inferiores que sofram de situações reumáticas ou inflamatórias, isquemia cardíaca particularmente angina, hipertensão ou diabetes.

Os compostos activos farmacologicamente ou prodrogas para as composições do invento incluem salicilato de metilo, ácido salicílico, ibuprofeno piroxicam e prodrogas de piroxicam, e seus sais de adição de ácidos e cationicos aceitáveis farmaceuticamente para o tratamento de situações reumáticas ou inflamatórias. Prodrogas de piroxicam particularmente uties são as da fórmula

e seus sais de adição acida, farmaceuticamente aceitáveis, em que R é alquilo C. a C_fl, que pode ser um alquilo de cadeia linear ou ramificada , CH(R )OCOR , em que R é

H ou alquilo com (/ a C₃ e R é alquilo com (/ a C₄ ou alcoxi com C₁ a C₄.

Outras composições do invento preferidas, utéis no tratamento de isquemia cardíaca, particularmente angina, ou hipertensão no homem ou em animais inferiores com necessidade desse tratamento, são as que utilizam amlodipina, que é apresentada em U.S. 4,572,909 aqui incluída sob a forma de referência.

Composições do invento preferidas, para além destas, são as que incorporam uma quantidade efectiva e segura de glipizido para o tratamento de situações diabéticas. Este composto activo farmaco1ogicamente , e a sua utilização no tratamento de situações diabéticas é conhe eido a partir de U.S. 3,669,966 que se inclui aqui por referencia. Outras composições do invento ainda preferidas são as que utilizam uma quantidade efectiva e segura de doxazosino, útil num processo do invento, preferido para o tratamento da hipertensão.

composto e as suas aplicações anti-hipertensivas são reveladas em U.S. 4,188,390 que 'também aqui se inlcui por referencia.

Prodrogas de éster de piroxicam são reveladas em U.S. 4,309,427; U.S. 4,563,452 revela a anterior oxazino/^_5,6-c7-1 ,2-benzotiazina , formas prodroga de piroxicam. Cada uma das duas patentes anteriores tam bem se incluem aqui por referencia.

Um grupo de aceleradores de penetração particularmente preferidos, util nas composições do invento são os ácidos ci s-monoenoico da formula

CH₃(CH₂)_XCH = CH(CH₂ )_y COOH em que x e y são como se definiu anteriormente, e as anterio res 1-alquilazacido-heptan-2-onas em que o referido alquilo tem de 10 a 14 átomos de carbono. Membros particularmente preferidos pertencentes a este grupo de aceleradores são acido cis-9-tetradecenoico , ácido ci s-6-pentadecenoico , acido cis -6-hexadecenoico , ácido c i s-9Fiexadeceno i co , ácido cis-9-octadecenoico (ácido oleico), acido cis-6-octadecenoi co, ácido c i s-11-octadecenoi co , ácido cis-12-octadecenoico c i s-5-ei cosenoi co , ácido cis-9-eicosenoico , ácido c i s-11 -eicosenoico, ácido cis-14-eicosenoico, 1-deci1azacic1o-heptan-2-ona, 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona e 1-tetradecilazaciclo-heptan-2-ona.

Favorecedores de penetração particularmente mais preferidos devido â sua eficacia e facil disponibilidade spao i acido cis-9-octadecenoico(acido oleico), o ácido cis-11-octadecenoico (acido ci s-vacen i co6 e 1-dodeci1azacic1o-heptan-2-ona , também aqui referida como Azona.

Um intervalo preferido de concentração, do solvente miscivel em água ou de solventes misciveis com água, combinados, para originarem um fluxo transdérmico optimo de compostos activos fisiologicamente e suas prodrogas nas composições do invento é de 20 a 60% em volume. Um intervalo de concentração particularmente preferido para os fornecedores de penetração do invento é de 0,1 a 1% p/v e particulamente de 0,25 a 0,5% p/v por razões de eficiência e falta de irritação.

Como se mencionou anteriormente , o invento também apresenta métodos para o tartamento de situações reumáticas ou inflamatórias, pelo emprego decomposições farmacêuticas do invento abrangendo uma quantidade efectiva de/segura de um composto activo farmacologicamente seleccionado de salicilato de metilo,ácido sal icíli co, ibuprofeno, piroxicam e prodrogas de piroxicam.

invento proporciona, para além disso, métodos para o tratamento de isquemia cardíaca ou hipertensão utilizando as composições do invento contendo uma quantidade efectiva e segura de amlodipina, um método para tratar a diabetes utilizando uma quantidade efectiva e segura de glipizido e um método para o tratamento da hipe tensão utilizando as composições do inevnto contendo uma quantidade efectiva e segura de amlodipina um método para tratar a diabetes utilizando uma quantidade efectiva e segura de glipizido e um método para o tratamento da hipertensão utilizando doxazosino de uma forma aquivalente.

Uma quantidade efectiva e segura de um composto activo farmacologicamente ou prodroga para utilização em composições farmacêuticas do invento signifj_ ca aqui uma quantidade que fornecerá niveis locais e/ou sanguíneos do composto activo pela administração transdermi ca. Os niveis terapêuticos uteis para oscompostos individuais activos farmaceuticamente e prodrogas são aqueles que são reconhecidos como uteis para cada um desses compos tos. As composições farmacêuticas referidas podem assumir uma variedade de formas, ep.uma solução um gel de/ou suspensão do composto activo ou prodroga.

Uma prodroga de um composto acti vo fisio 1ogicamente significa aqui um composto estruturalmente relacionado com um derivado de um composto que é absorvido pelo homem ou animal inferior em, que é convertido no desejado compostos activoi fisiologicamente .

A prodroga propriamente dita pode ter pouca ou nehuma da pretendida actividade.

Dentro do âmbito da avaliação médica equilibrada a quantidade de um determinado composto fisiologicamente activo ou prodroga utilizada variará com a situação particular a ser tratada, a gravidade da situação, a duração do tratamenti, a natureza do composto utili zado, a situação do paciente e outros factores abrangidos pela pericia e conhecimento do médico.

Enquanto que as composições farmacêuticas do invento podem empregar uma grande variedade de compostos activos fisiologicamente ou prodrogas suas, uteis no tratamento de, por exemplo, infecções por bactérias ou fungos, situações inflamatórias, dores, isquemia cardíaca incluindo a angina de peito e a hipertensão, situações aler gicas e diabetes, um grupo preferido de compostos activos fisiologicamente inclui salicilato de metilo, etilo, acido salicilico, ibuprofeno, piroxicam e as prodrogas de piroxi cam anteriormente descritas, sendo todas uteis no tratamento de situações, inflamatórias ou reumáticas; amlodipi na para o tratamento de isquemia cardíaca, especia 1mnete angina ou hipertensão; glipizido para o tratamento de diabetes de doxozosino para o tratamento da hipertensão.

As formas de dosagem para as com posições farmacêuticas do invento podem incluir soluções loções, unguentos, cremes, geis, supositorios , formulações libertação controlada e dispositivos para este fim.

Para além dos solventes necessários, água e acelerador de penetração para as composições do invento as formas tipicas de dosagem podem incluir transportadores inertes como substancias originadoras de gel, óleo mineral, agentes emulsificantes, álcool benzilico e afins. Nos exemplos que a seguir se apresentam, encontram-se varias ilustrações especificas dessas formu1 ações :

Os sais farmaceuticamente aceita veis dos compostos activos fisiologicamente atras menciona dos, incluem quer sais cationicos desses compostos contend um grupo com características acidas como o acido carboxilico, e sais de adição acida desses compostos contendo um átomo de azoto básico.

Por sais cationicos farmacêutica mente aceitáveis pretende-se significar os sais formados po neutralização do grupo acido carboxilico livre dos compostos activos farmacologiacmente , p.e., ácido salicilico e ibriprofeno

A neutralização é levada a cabo fazendo com que os referidos compostos contendo o acido carboxilico entrem em contacto com uma base de um metal farmaceuticamente aceitavel , amoníaco ou amino.

Exemplos desses metais são o sodio potássio, o cálcio, e o magnésio. Exemplos desses animais sao N-meti1g1ucamina e etanolamina.

Pela expressão, sais de adição da acida farmaceuticamente aceitáveis pretende-se significar aqueles sais formados pela reacção do grupo amino livre, dos compostos fisiologicamente activos atras referidos (p.e. piroxicam, amlodipina e doxozosino) com um acido farmaceuticamente aceitavel.

Exemplos desses ácidos são o ace tico, o benzoico, o bromídrico, o clorídrico, o citrico, o fumárico, o maleico, o succinico, o tartárico, o benzenossulfonico , op-toluenossu 1 fonico e o metanossu 1 foni^ co.

-15Sacrificaram-se por deslocamento cervical, ratos macho, sem pelo, com 8 a 16 semanas de idade. Retira-se cirurgicamente uma secção de pele abdominal com toda a sua espessura e mostrou-se(montou-se) entre (ι } ρ duas meias células de difusão idênticas ^v ' com 1,0 cm de área de superficie. As peles foram então hidratadas, durante cerca de 18 horas, com o tampão isotonico de Sorensen (0,067M de fosfato de sodio, pH 7,38) antes das experiencias serem levadas a cabo. Pele humana, retirada em cirurgia ou autópsia foi dermatada até cerca de 400 micrometros (um) de espessura e hidratada do mesmo modo. Preparam-se lamelas de stratum corneum a partir de pele de penio ou pele humana por tratamento com tripsina. Assim, foram dermatadas até uma espessura de 350-400 um, a_ mostras de pele, esticadas com stratum connum voltado para cima, sobre papel de filtro, saturado com 0,5% de í 2) tripsina bruta ' ' numa solução salina tamponizada com fosfato. Passadas varias horas a 37°C, a camada de stratum connum foi separada das camadas subjacentes, lavada m inibidor de tripsina de soja e diversas vezes passadas por água destilada e esticada sobre uma rede de fio para secar. As amostras foram guaradadas secas à temperatura ambierte até serem utilizadas.

(D

Células lado-a-lado adquiridas à Crown Glass Co, Semerville, New Jersey (2)fipo II da Sigma Chemical ,St. Louis, Mo 63178, USA

Exemplo 1

Estudos do Fluxo Transdermico da amlodipina

Montou-se, numa célula de difusão, pele de rato, sem pelo que fora hidratada durante 18 horas com o tampão isotonico de Sorensen (pH 7,38). As fases receptora e dadora apropriada foram colocadas em substituição da solução hidratante. Cada meia célula foi agitada por barras magnéticas movimentadas por um motor síncrono sintonizado a 300 RPM. As células de difusão foram encamisadas e mantidas a 37°C can um sistema múltiplo de circulação de água durante toda a experiencia. A intervalos de 60 a 90 minutos o receptor, contendo cerca de 3,0 ml era retirado e emsaiado por HPLC para amlodipina. A câmara receptora voltou a ser cheia com solução fresca para substituir a substancia enserida. A quantidade de amlodipina transportada por unidade de tempo foi calculada e registada como o valor do fluxo estacionário.

Soluções Receptor/dador de amlodipina

Utilizam-se em todos os estudos benzenossu1fonato de amlodipina, benzenossu1fonato de 2-(2aminoetoxi)-metil7-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarboni1-6-meti1-1 ,4-di-hidropiridina.

Soluções aquosas de etanol com 55% 30% e 20% de etanol em volume num tampão de acetato 0.01M, pH5, foram as soluções preparadas. A uma quantidade destas soluções adicionou-se suficiente acido c i s-9-odadecenoico (ácido oleico) para dar uma concentração de 0,25% v/v (0 ,224 p/v ) .

A outras, quantidades de Azona adicionaram-se-se até à concentração de 0,5% v/v. A solubilidade do benzenossulfonato de amlodipina a 25°C for deter minada para cada veículo, de tal modo que pode ser utilizada uma solução da droga saturada a 80% como fase dadora.

No compartimento receptor utilizou-se o equivalente da solução dadora, sem droga ou acele rador de penetração (acido cis-9-octadecenoico (ácido oleico) ou Azona ).

Ensaio de Amlodipina

Efectuou-se a analise de amlodipina utilizando cromatografia liquida de alta pressão precisão (HPLC) com detecçao UV a 240 namómetros.

A fase móvel era 1-octano-sulfona to de sodio 6 mmolar, 42% v/v de acetonitrilo e 1% v/v de tetra-hidrofurabo em hidrogeno-ortofosfato de sodio 0,1M tamponizado a pH 3,0 com ácido ortofsofórico 85% (p/v).

débito foi mantido a 1,0 ml /minuto a 32°C. Todas as amostras e padrões foram diluídos pelo menos a 1:1 com a fase móvel antes da injecção,. As alturas das picos das curvas de calibração com um limite de detecçao de aproximadamente 0,05 jug/ml.

Os resultados do estudo estão resumidos na Tabela seguinte:

o > •H

tn cm

Transporte in vitro, de amlodipina (sob a forma de benzenossulfonato) através da pele de ratos, sem pelo, com um solvente de etanol aquosa e Azona ou ácido oleico como aceleradores de

O -p
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ΓΜ CM CM

* Concentração de amlodipina como base livre **0s valores entre parêntesis são os desvios padrão.

Azona é 1-dodeci1azacic1o-heptan-2-ona =4 =/=

Fluxo relativo ao obtido com 30% v/v de etanol sem acelerador de penetração.

Discussão fluxo máximo de amlodipina foi conseguido com o veiculo etanol a 30% com a Azona ou com o ácido cis-9-octadecenoico (ácido oleico) como aceleradores de penetração.

Isto foi verdade apesar do veiculo etanol a 30% conter cerca de dez vezes menos droga do que o veiculo etanol a 55%. As velocidades de fluxo respectivas para a Azona e o ácido cis-9-octadecenoico (acido oleico) contendo como veículos etanol a 30% foram 87 a 58 vezes superiores à do mesmo veículo sem acelerador de penetração. 0 tempo necessário para atingir o fluxo estacionário, i.e., o tempo de atraso para amlodipina dos veículos acido cis-9-octadecenoico (ácido oleico) variou de

3.4 a 5,0 horas. 0 tempo para as veículos de Azona foi apenas

1.5 a 3,2 horas.

A diferença de tempos entre os dois grupos de aceleradores de penetração foi continuado a ser considerado sem significado.

Exemplo 2

Estudos do Fluxo Transdermico de Piroxicam fluxo de piroxicam, i n v i tro foi medido em veículos etano1/tampão contendo 0,25% v/v (0,224% p/v) de acido cis-9-octadecenoico (ácido oleico). 0 tampão utilizado foi o tampão de Sorensen, pH 7,3-7,4^³^ tendo tadas as experiencias sido levadas a cabo a 32°C.

Foram montadas amostras quer de pele de rato, sem pelo, quer de pele humana, entre as duas metades do mesmo sistema de difusão utilizado nos estudos de amlodipina. 0 tampão apenas foi adicionado na câmara (recpetora) em contacto com o lado interior da pele.

(3) tampão foi preparado a partir de 3,68 g do mono-hidra_ to de di-hidrogeno-fosfato de sodio, 15,15 g de hidrogeno -fosfato dissodico, 8,80 g de cloreto de sodio diluídos em 2000ml de água desionizada.

A câmara dadora , em contacto com o lado exterior da pele, foi cheia com o apropriado veiculo etanol/tampão contendo 0,25% v/v de acido c i s-9 -octadecenoico (ácido oleico) e um excesso de piroxicam. A concentração de saturação de piroxicam em cada um dos veicu los etanol/tampão contendo 0,25% v/v de acido c i s-9-octadecenoico (ácido oleico) calculado pelo ensaio de HPLC é apresentada a seguir.

% v/v etano1/tampão contendo 0,25% v/v de acido cis -9-octadecenoico (acido oleico)

Concentração de saturação de piroxicam, mg /ml

0/100

0,04

10/90

0,19

20/80

0,46

30/70

0,71

40/60 ,2

50/50 ,5

100/0 ,2

A quantidade de piroxicam trans portado através de pele com cada veiculo foi determinada para HPLC em amostras colhidas periodicamente de cada recep tor~ durante 72 horas.

Os resultados obtidos com pele de rato sem pelo e com pele humana encontram-se resumidos nas Tabelas I e II que se seguem:

TABELA I

Fluxo de Piroxicam através da pele de Ratos sem pêlo, i n v itro, com vários veículos Etanol/tampão (contendo cada um 0,25% v/v de Acido Oleico) a 32°C % v/v

Etanol/ Tampão

Fllixo de Piroxicam (pg/cm²/hr)

Fluxo Relativo (b)

0/100	0		—
10/90	b7
20/80	7/7	(1,8)	5,1 (1
30/70	16,0		10,7
40/60	24, 0	(36)	16 (24)
50/50	20;0		13,3
100/0	b5		1,0

(a) Média de ensaios em triplicado.

Os valores entre parêntesis referem-se a réplicas (b) Fluxo relativo ao obtido com etanol 100% ácido cis-9-octadecenoico (ácido oleico) a 0,25% v/v.

TABELA II

Fluxo de Piroxicam através da Pele Humana, i n v itro, com vários Veiculos (contendo cada um 0,25% v/v de acido oleico) a 32°C % v/v

Etanol /tampão

Ftuxo de piroxicam 2 (jig/cm /hr) ‘Fluxo

Relativo

0/100

20/80

40/60

100/0 . 02

0,18

0,43

0,06

0,3

(C )

Fluxo relativo ao obtido com etanol 100%/acido cis-9-octadecenoico (acido oleico) 0,25% v/v.

ensaio de cromatografia Liquida de Alta Eficácia (HPLC) foi efectuado usando uma coluna de fase reversa ubondapack (Waters Chromatography, Milton, MA 01757).

Fase Movei: 40:40:15:15 v/v

Di-hidrogenofosfato de potássio 0,1M (pH 3,0), metanol, acetonitrilo, tetra-hidrofurano : caudal 1 ml/minuto . ,

Detector: Ultravioleta Comprimento de Onde 313 nanometros.

LDC/Milton Roy Spectromonitor D.

Injector: Autosample / autoinject, injecções de 10ml.

Quando se repetiu o procedimen_ to anterior, mas com soluções, saturadas de piroxicam em etanol, tampão e soluções etanol/tampão contendo 20, 30 40, e 50% v/v de etanol, e cada veiculo contendo 0,25% v/v (0,23% p/v) de 1-dodeci1azacíclo-heptan-2-ona (Azona) os caudais através de áreas da pele rapada de ratinhos são como se mostra na Tabela III.

-27TABELA III

Fluxo de Piroxicam através de ratos in vitro com vários

0,25% veiculos de etanol (contendo cada um v/v de Azona) a 32°C % v/v

Etanol/Tampão

Fluxo de Piroxicam (^g/cm²/hr)

Fluxo

Relativo^

0/100	0; 05	0,2
2 0/80	3/7	5,3
30/70	11 , 0	15z7
40/60	42,8	61
50/50	55,7	90
100/0	°r7	1

Fluxo relativo ao de 100% de etanol/0,25% v/v de Azona.

Exemplo 3

Fluxo Transdermico de Prodrogas de Piroxicam

Preparam-se duas soluções de 4-n-butiri1ox i-2-met i1-Ν-2-ρ i r i d i1-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dioxido (o éster do acido n-butírico de piroxicam) em 55 etanol/45 tampão de Sorensen pH7,3.

Uma das soluções foi ajustada com acido cis-9-octadecenoico (acido oleico) a 0,224% p/v) (0,25% v/v). A velocidade de passagem através da pele de rato, sem pelo, foi medida para as duas soluções por HPLC para piroxicam na célula receptora pelo mesmo método empregue anteriormenete para p i rox i cam .

Os resultados estão resumidos a segu i r :

-29Fluxo através de Pele de Ratos, Sem Pêlo, com

Veiculo 55/45 v/v Etanol /tampão com e Sem Acido

Oleico, a 32°C , in vitro

% de Acido Fluxo de Piroxicam Fluxo

Oleico (jjg/cm /h) Relativo

0,224 p/v 4,10 + 0,40 24

Nenhuma 0,17+0,02 1

Quando se utilizou a 4-n-penta^ no iloxi-2-met il-N-2-piridil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxami-

da-1 ,1-dioxido em vez, do éster n-butirato de piroxicam
atraé referido os	resultados obtidos foram os	segui ntes:
% de Acido	Fluxo de Piroxicam	Fluxo
Oleico	(jjg/cm2/h	Re 1at i vo
0,224 p/v	7,93 + 0,62	14
Nenhuma	0,56 + 0,17	1

Exemplo 4

Correlação dos Efeitos de Vários Ácidos Gordos sobre o

Favorecimento do Fluxo do Acido Salicilico, Espectro Infraver melho . Dados e Calorimetria de Varrimento Diferencial com

Stratum Corneum de Porco

Prepararam-se lamelas de stnatum corneum de pele de porco por tratamento com tripsina. Assim, dermataram-se amostras de espessura integral de pele de porco até 350 pm e esticaram-se, com stratum corneum, para cima sobre papel de filtro, saturado com tripsina bruta a 0,5% numa solução salina tamponada por fosfato a pH 7,4 (tampão de Sorensen).

Passadas varias horas a 37°C o stratum corneum foi separado, lavado com inibidor de tripsina de soja, ágaua e seco ao ar. As amostras foram armaze nadas um ambiente seco até à sua utilização. Antes da utilização as amostras de pele seca de peso conhecido foram incubadas durante duas horas numa solução 0,15M do acido gordo apropriado em etanol, esticadas em rede de fio, secas sobre um dessecador e de novo pesadas após a secagem.

As amostras de stratum corneum foram então mantidas durante vários dias numa câmara a 22θό, com 95% de humidade relativa, sendo as amostras de stratum Corneum equilibradas até um teor de água de 30% (p/p) durante esse periodo.

I

Valores de Espectro Infravermelho

Efectuaram-se os espectros infrá -vermelhos com um Fouriete Transform Infrared Spectmeter (FTIR) (4) equipado com um detector de telureto de cádmio-mercurio arrefecido com azoto liquido. Com o objectivo de evitar perda de água, as amostras foram seladas entre janelas de sulfureto de zinco e mantidas a 22°C e 95% de humidade relativa. As amostras seladas foram colocadas no espectrometro onde se obtiveram, em média 127 imagens em cerca de seis minutos para cada tratamento com ácido gordo. Os valores digitados foram transferidos para um computador (Apple II) e para determinação da frequência e da largura de banda de absorção da deformação antissimétrica do C-H.

Em: consequência da natureza digital do espectrómetro utilizado, os valores de absorção e frequência apenas existem em incrementos discretos. Com os instrumentos utilizados os valores exactos de qualquer frequência apenas podem ser determinados com uma precisão não superior a 2,7 cm^-1.

f 4) Modelo Analect FX-6200, Laser Precision Corp., Irvine

California (5 )

Modelo Microcal MC-1, Microcal Inc, Amherst, Massachus setts.

pico de frequência foi estimado com uma precisão muito maior utilizando um algoritmo de centro de gravidade para valores digitalizados descrito por Cameron et al., Applied Spectr. 36 , 245-250 (1982 ).

Calorimetria de Varrimento Diferencial (CVD)

Utilizou-se o calorimetro de varrimento diferencial com uma evolução de 0,75°C/min , .Combinaram-se amostras duplas de cada uma das experiencias de espectrometria atras referidas para as medições de CVD.

Em alternativa, trataram-se, amostras de stratum corneum de peso conhecido (cerca de 20 mg) com cada acido gordo da forma descrita anteriormente.

As amostras tratadas foram hidratadas durante vários dias a 95% de H.R., 22°C e de novo pesa^ das. Os resultados revelaram uma retenção de agua de aproximadamente 30% (p/p) apesar do acido gordo utilizado.

Metodo de Fluxo

Lamelas de pele de porco, corta^ das com uma espessura de 350 um, foram montadas entre as duas metades de uma célula de difusão com o lado do stratum corneum voltado para o compartimento dador que continha 1,0 ml de uma solução saturada de ácido salicilico em etanol (0,31 mg/ml ) e cerca de 10⁵dpm/ml^⁶^ de acido sali- cilico marcado com C. 0 acido gordo apropriado e para dar uma concentração final de 0,15M. 0 compartimento recep- tor continha 1,0 ml do tampão de Sorensen, pH7,4. Ambos os compartimentos foram agitados com agitadores magnéticos e mantidos a 32°C.

Recolheram-se periodicamente amostras do lado receptor da célula de difusão, misturaram-se com coktail de cintilação (Scintisol, Isolabs, Inc., Akron, OH), e procedeu-se â contagem durante vários minutos num contador de cintilação liquido (MOdelo Mark III-6881 , Tracor Analytical ¹ , E1k Grave Village, IL).

(6) dpm = desintegração por minuto dpm = fotões contados por minuto eficiência da contagem

Após uma esfera de cerca de horas, a quantidade de acido salicilico que surgia no lado receptor tinha uma variação linear com o tempo para o periodo de duração da experiencia (habitua 1 mente de 24 a 48horas). De uma analise pelo método dos mínimos quadrados destes valores determinou-se a velocidade de chegada do acido salicilico no receptor (dpm/hr).

Este valor, quando dividido pe la actividade especifica do acido salicilico na solução saturada (aproximadamente 300 dpm/mg), e a ârea de pele expo^

2 ta (0,2 cm ) , dá o fluxo (mg/cm /hr).

As amostras retiradas do lado dador, no inicio e no fim da experiencia continham, dentro da margem de erro, a mesma quantidade de acido salicilico Assim, manteve-se uma concentração constante de substâncias penetrante no lado dador ao longo da experiencia.

Na tabela IV resumen-se os resultados dos tres estudos.

TABELA IV

Resumo das mudanças espectrais térmicas e de fluxo, que acompanharam o tratamento de stratum corneum de porco, com ácidos gordos com cadeia de átomos de carbono.

Os resultados de IV e CVD obtiveram-se com amostras hidratadas até 30% (p/p) de teor em água. Para os ácidos monossaturados apresentam-se entre parêntesis as formas (cis ou trans) e a posição de cada isomero na cadeia de carbono.

Cada valor corresponde à media de pelo menos duas amostras.

-37Os ácidos oleico e ci s-vacenico deram cada um, um máximo de absorção de 2920 cm¹ enquanto o acido esteárico saturado e os dois ácidos trans deram valores mais baixos (cerca de 2918-2919) , como os controlos Enquanto as diferenças entre os grupos de ácidos grodos e inferior à resolução digital dos instrumentos (2,7 cm¹), a determinação da frequanecia do pico pela técnica do centro de gravidade permite precisão suficiente para facilmente estimar diferenças de menos de 1,0 cm¹, em relação aos dados digita 1izados. Para além disto vários ensaios foram repetidos em triplicado com um desvio padrão de menos de 0,5 cm¹. Assim, apesar de pequenas, as variações de frequência de pico na sequencia de tratamento do stratum corneum com ácido oleico e c i s-vacén i cas , são significantes quando comparadas com as outras.

Dos valores de CVD também se conclui que os dois gordos cis mostram uma descida de temperaturas dos máximos de transição quando comparadas com o acido esteárico. Também se verifica que os ácidos gordos c i s originam um pico mais largo (relação entre a largura e a altura do pico) do que os outros. Os valores também surgiram aumentando a distancia entre a ligação dupla e o grupo carboxilo se provoca uma maior diminuição de Tm.

Os valores de fluxo para o acido cis-9-octadecenoico (acido oleico) também são significantivamente maiores do que os do acido esteárico, do controlo de etanol e do acido elaidico. As diferenças nas ve1ocidadesde fluxo são ainda maiores para o acido cis-vace nico relativamente aos controlos e ao acido trans-racenico

Assim os resultados de CVD e de infravermelho, anteriormente referidos, mostram um elevado grau de correlação com a velocidade de fluxo.

Exemplo 5

Correlação entre a Temperatura de Fusão do Lipido por CVD e a Concentração de Etanol por Veículos Aquosos Contendo Acido Oleico.

Utilizando os procedimentos anteriores para obter a temperatura de transição de lipido das amostras de stratum corneum de porco por calorimetria de varrimento diferencial, determinaram-se as temperaturas de fusão, Tm, do stratum corneum em diversas soluções de etanol/tampão de Sorensen, contendo cada uma 0,25% v/v de acido cis-9-octadecenoico (acido oleico) (0,22% p/v) . Os resultados estão resumidos na tabela seguinte.

i % de Etanol (v/v) em Veículos

Etano1/Tampão * contendo 0,25% v/v de acido oleico

Temperatura de Transição do Lipido de Stratum Corneum de Porco, Tm, 0°C.

0/100	57,5
20/80	54,5
30/70	54;0
40/60	53?2 ± 0?6
50/50	55,1
60/40	5 3, 4
70/30	5 8 f 8
10 0/0	6 6 j 4

* Tampão de Sorensen, pH 7,3.

Sob as mesmas condições, amostras de stratum corneum no tampão de Sorensen (sem etanol ou acido cis-9-octadecenoíco (acido oleico) deram uma Tm, de 64°C. Stratum Corneum num veiculo contendo 40/60 v/v de et£ nol/tampão sem acido cis-9-octadecenoico (ácido oleico) também teve uma Tm de 64°C.

-40Os resulatdos anteriormente apresentados sugerem de uma forma clara que os veiculos com 20-70% de etanol, e, particularmente aqueles com 30-60% de etanol, têm uma capacidade unica de separar o stratum corneum, uma propriedade que é indicativa da favorecimento do fluxo transdermico.

Exemplo 6

Empregando o procedimento do Exemplo 2, mas utilizando soluções saturadas de salicilato de metilo e ibuprofeno, acido 2-(4-isobutilfeni1 )propionico no lugar de piroxicam, em soluções de etano1/tampão de Sorensen, contendo cada uma 0,25% v/v de acido c i s-9-octade cenoico (acido oleico), obtiveram-se os seguintes resultados de fluxo relativo através de pele de rato sem pêlo.

Fluxo Relativo de Ibuprofeno através da Pele de Rato

Sem pelo de Veículos de Etanol/Tampão contendo 0,25% v/v de Acido Oleico

% de EtanoI/Tampão v/v

Fluxo Relativo *

0/100

20/80

30/70

40/60

50/50

60/40

70/30

100/0

Fluxo relativo ao obtido com 0/100 etano1/tampão

-43Exemplo 7

Fluxo Transdermico de Doxazosino Através de Pele de Rato sem Pêlo

Prepararam-se soluções dadoras por dissolução da base livre doxazosino em 30v/v etanol/ tampão (0, 1M de acetato de sodio, pH5) contendo 0,5% v/v de 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona (Azona) e uma quantidade especifica de acido metanossu1fonico (mesilato).

Utilizaram-se quatro concentrações de doxazosino diferentes indo de 2,2 a 8,95 mg/ml em veículos contendo quer de 1,3 ou 2,2 mg/ml de mesilato. Incluiu-se um controlo sem Azona na concentração mais elevada de dador. As soluções receptoras continham 30% v/v de etano1/tampão , sómente.

A analise de doxazosino foi efectuada utilizando cromatografia liquida de alta pressão com detecção UV a 246 nm. A fase movei consistia numa solkução de 1-octano-sulfontao de sodio 6mM, 35% v/v acetonitrilo e 1% v/v, tetra-hidrofurano num tampão 0 , 1M de di-hidrogeno-ontofosfato de sodio. 0 pH final foi ajustado para 3,0 com ácido ortofsofórico 85% (p/v). Durante a analise, a debito foi mantido a 1,3 ml/minuto através de uma coluna C18 Waters Nova-Pak (15 cm, partículas de 3^im), mantida por termostato a 38°C.

Todas as amostras (e padrões) foram diluídas a 1:1 com a fase movei antes de injecção.

As alturas de pico das curvas de calibração foram lineares, com um limite de detecção de aproximadamente 0,05 yug/ml.

Da mesma forma que nos ensaios seguintes com glipizido, os débitos foram calculados a partir dos valores da cromatografia (CLAP). Os resultados estão resumidos na Tabela.

Transporte, in vitro de Doxazosino, através de pele de rato sem pelo utilizando o sal mesilato solúvel em veículos contendo 30% de Etanol e 1/2 % de Azona

Concentração

^mg^mf)	Mes ilato (mg/ml)	π	FluxoC 2 (mq/dia./3Ocm )	Tempo de espera (horas )
Azona % v/v
8 ,95	2.2 /	0.5 1	b3	5 9 r 4 (7,5)	2b
8,55	b2	—	b2	0 6 (0f 1)	< 1.5 /
b31	212	b5	b8	52,1 (15 r2)	b5
6 82	b3	°r5	b6	42,3 (9'7)	b8
b35	b3	b5	b8	30,2 (4,4)	b5
4,24	b3	b5	4>9	28,7	b8
2,24	b3	b5	b1	12,2 (5,6)	b6
z r -1	b3	0r5	5,0	13,8 (6,4)	2,.5

(a) Concentração de doxazosino como base livre.

(b) Ph final fase dadora (o pH inicial foi 5,0 em todos os casos).

(c) Os valores entre parêntesis dizem respeito ao desvio padrão.

(d) 0,5% v/v corresponde a 0,46% p/v.

Di scussão

Os fluxos in vitro, foram de a 59 mg/dia/30 cm dependendo da concantração de doxazosino no dador particular. A relação entre o fluxo e a concentração do dador foi aparentemente linear e independentemente do mesilato. 0 valor mais alto de concentração testado (i.e, 8,95 mg/ml ) representa a solubilidade de saturação de mesilato de doxazosino em 30% etanol/tampão (0,1M acetato de pH 5) e limitando a velocidade de transpor^ te a 25°C.

veiculo de controlo, dador (sem Azona) originou um fluxo de 0,6 mg/dia /30 cm , grosseiramente 100 χ menos que o veiculo correspondente com Azona.

Sob as mesmas condições que anteriormente uma solução dadora de 2,40 mg/ml de base livre doxazosino (sem mesilato) em 55% v/v etano1/tampão 2 contendo 3% v/v de Azona deu um fluxo de 46,2 mg/dia/30cm .

Exemplo 8

Fluxo Transdermico de Glipizido através da pele de rato sem pelo fluxo transdermico de glipizido

1-ciclohexil-3-/~(p - / “ 2 -(5-metilpirazinocarboxamido)eti 17 feni17-su1foni177urea , soluções em 20, 30 e 55% etanol (v/v) utilizando Azona, N-dodeci1 -1-azacic1o-heptan-2-ona , como favorecedor de penetração. Cada veiculo foi testado com e sem 0,5% v/v Azona^⁷^ a pH de cerca de 9 num tampão 0,01M Tris .

A massa especifica da Azona a 25°C é 0,912 mg/ml. Assim as soluções de azona são de 0,46 % p/v.

(7)

-48No compartimento receptor utilizou-se o equivalente à solução de dadora sem glipizido ou Azona.

A analise da glipizido foi efectuada por cromatografia liquida de alta pressão (CLAP) com um detector ultravioleta a 228 nm. A fase móvel era constituída por acetonitrilo a 41% v/v num tampão de di-hidrogeno-fsofato de sodio 0,1M. 0 pH final foi ajustado para

4,0 com ácido fosforico a 1,0 ml/minuto através de uma coluna Waters Novopak (15 cm com partículas de 3 um) a 32°C. Toadas as amostras foram diluídas a, pelo menos 1:1 com a fase movei antes da injecção.

As de ca 1ibração cerca de 0,05 foram lineares, /g/ml .

alturas dos o 1 imte de picos das curvas detecção de foi calculada

Dos a quantidade de da análise de CLAP resultados glipizido transportado através da pele de rato sem pêlo por unidade de tempo e mencionada como fluxo estacionário.

Os resultados estão resumidos na Tabela seguinte.

Transporte de G1ipizido através de pele de Rato sem pêlo, In vitro

Glipizido (mg/ml)	A z o n a (»v/v)	EtOH (%v/v)		Fluxo3 (mg/di a	/3 0 cm 2)	Tempo de espera (hr)
17P	V	55	8f 8	30.8 1	(6 f 5)	3,6
17,9	--	55	V		(0,5)	4,6
8r	°;5	30	8,8	101,4	(10,3)	1 ~ * /
8r2	--	30	8,9	0 6	(0,2)	0 . 4 1
6,8	°r5	20	8,8	55f9	( 3 8 z8)	3 . 3 /
6r7	--	20	8,9	0r4	(0,04)	°/5

a) Os valores entre parêntesis dizem respeito aos desvio padrão da média.

Di scussão transporte i n v itro , de glipizido através da pele de rato sem pêlo variou de 30,8 a 101,4 mg/dia/30 cm . Aumentando a concentração da droga não se provoca necessariamente um aumento de fluxo.

fluxo mais elevado foi observado em etanol a 30% com 0,5% v/v de Azona. Embora a concentração da droga neste veiculo fosse apenas metade da que se encontrava no ' veiculo etanol 55%, a velocidade de transporte foi aproximadamente 3,5 vezes maior.

No Exemplo 1 com amlodipina verificou-se comportamento semelhante.

Exemplo 9

As formulações para as soluções preparam-se do seguinte modo:

A. Acido oleico 0,25 g ou Azona 0,50 g

Benzenossu1fonato de amlodipina 1,0 g

Etanol 30,0 ml

Agua q . b . , para 100 ml

Ajuste de pH a 5,0 cm com hidroxido de sodio

B. Acido oleico 0,25 g ou Azona 0,50 g

Mesilato de doxazosino 0,90 g

Etanol 30,0 ml

Agua , q .b . para 100 ml

NaOH q.b., para ajustar o pH a 5,0

C. Acido oleico 0,25 g ou Azona 0,50 ou ácido c i s- 11 -

-octadecenoico 0,75 g

Pi roxi cam 1,0 g

Etanol 40,0 ml

Agua q.b. para 100 ml

D. Acido oleico 0,25 g ou Azona 0,50 g glipizido 0,80 g

Etanol 30,0 ml

Agua q.b. para 100 ml

NaOH q.b. para pH9

E. Acido cis-9-tetradecenoico 2,0 g

Acido cis -6-pentadecenoico 5,0 g

Acido cis-6-hexadecenoico 1,5 g

Acido cis-9-hexadecenoico 0,1 g

Ingrediente activo 1,0-3,0 g Etanol 15-75 ml

Agua q.b. para perfazer 100 ml

F. Acido oleico 0 ,25 g

Benzenossulfonato de amlodipina 1,0 g

Propileno-glicol 40,0 ml

Agua q.b. para 100 ml

NaOH q.b. para ajustar o pH a 5,0

G. Acido oleico 0 ,25 g

Pi rox i cam	1 ,0 g
G1i ceri na	40,0	ml
Agua q.b.	para	100 ml
NaOH q.b.	para	ajustar o pH a 7,5

H . Azona 0,25 g

Pi roxicam 1,0 g

Etanol 40,0 ml

Agua q.b. para 100 ml

NaOH q.b. para ajustar o pH a 7,5

I. Acido oleico 0,25 g

Piroxicam 1,0 g

Etanol 20,0 ml

Propileno glicol 40,0 ml

Agua q.b. para 100 ml

NaOH q.b., para ajustar o pH a 7,5

J. Acido oleico 0,5 g

Piroxicam 1,0 g

Etanol 20,0 ml

G1 icerina 40,0 ml

Agua q.b. para 100 ml

NaOH q.b. para ajustar o pH a 7,5

K. Acido oleico 0,25 g Piroxicam 1 ,0 g Etanol 20,0 ml

Propileno-glicol 40,0 ml

Acido fosforico 0,1 ml

Agua q.b. para 100 ml

NaOH q.b., para ajustar o pH a 7,5

Exemplo 10

Em seguida apresentam-se formulações representativas para a preparação de geis das compo sições do invento.

A. Acido oleico 0,25 g ou Azona 0,50 g

Carbopol 940^θ^ 0,7 g

Álcool benzilico 1,0 g

Di-isopropanolamina 1,1 g

Hidroxi-etilcelulose 0,4 g

Piroxicam 1,0 g

Etanol 30,0 ml

Agua q.b., para perfazer 100 ml

(θ) Carbopol 940 é um polímero acido poliacrílico que pode ser adquirido a B.F. Goodrich Co, Inc . ,

J. Acido oleico 0,5 g

Piroxicam 1 ,0 g

Etanol 20,0 ml

G1i cer i na 40,0 ml

Agua q.b., para 100 ml

NaOH q.b., para ajustar o pH a 7,5.

K. Acido oleico 0,25 g

Piroxicam 1 ,0 g

Etanol 20,0 ml

Propi1eno-g1icol 40,0 ml

Acido fosfórico 0,1 ml

Agua q.b. para 100 ml

NaOH q.b., para ajustar o pH a 7,5

Exemplo 10

Em seguida apresentam-se formu lações representativas para a preparação de geis das composições do invento.

A. Acido oleico 0,25 g ou Azona 0,50 g

Carbopol 940 0,7 g

Álcool benzi1i co 1,0 g

Di-isopropanolamina 1,1 g

Hidroxi-eti1ce1u1ose 0,4 g

Piroxicam 1,0 g

Etanol 30,0 ml

Agua q.b. para perfazer 100 ml

Misturam-se os ingredientes aquecem-se com agitação para promover a dispersão e deixa-se arrefecer à temperatura ambiente.

Carbopol 940 é um polímero acido poliacrilico que pode ser adquirido a B.F. Goodrich Co, Inc., (8)

B. Acido oleico 0,25 g ou Azona 0,50 g Carbopol 94,0 0,7 g

Alco1 benz i1i co 1,0 g

Di-isopropano1amina 1,1 g

Hidroxi-eti1ce1u1ose 0,4 g

Benzenossu1fonato de amlodipina 1,0 g Etanol 35 ml

Agua q.b., para perfazer 100 ml

Os ingredientes foram sujeitos ao mesmo tratamento que na situação A anteriormente apreseji tada para formar o gel pretendido.

Quando se utilizam 0,8 g de glipizido ou 1,0 g de ibuprofeno, 3,0 g de acido salicilico, 0,9 g de mesilato de doxazosino em vez do benzenossulfonato utilizado na formulação anterior, obtêm-se geis da mesma forma .

C. Acelerador de penetração 0,01 a 5,0 g

Carbopol 940 1 ,0 g

Álcool benzilico 1,0 g

Di-isopropanolamina 1,0 g

Hidroxi-eti1ce1u1ose 0,5 g

Um ou mais solventes miscíveis com agua a 75 ml

Sal icilato de metilo 10 g

Agua q.b., para perfazer 100 ml

-57D.

Acido oleico 0,25 g

Carbopol 940 0,70 g

Álcool benzilico 1,0 g

Di-isopropanolamina 1,0 g

Hidroxi-etilcelulose 1,0 g

Piroxicam 0,5 g

Etanol 25,0 ml

Propileno glicol 20,0 ml

Agua q.b . , para 100 ml

Os ingredientes são sujeitos ao mesmo tratamento que em A, atrás referido, para originarem o gel pretendido.

(9) Os aceleradores de penetração incluem os ácidos cis-9-octadecenoico (acido oleico), c i s-6-octadecenoico, c i s- 1 1-octadecenoico, c i s - 12-octadecenoico, c i s- 5-eicosenoico, cis-9-eicosenoico-11-eicosenoico e c i s- 14-eicosenoico; 1-decilazaciclo-heptan-2-ona;

1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona; cis-9-octadecenilamina, c i s- 11-octadecenilamina, cis-14-eicosenilamina, c i s-9-tetradecen i1 álcool, oleato de etilo, c i s-5-e i cosenoato de etilo, cis-12-octadecenoico de metilo, cis-9-hexadecenoato de isopropilo e cis-9-tetradecenoato de n-butilo.

(10)

Os solventes misciveis com água incluem metanol, etanol, álcool isopropi1ico, propileno-glicol, polietileno-glicol e glicerina.

E . Acido oleico 0,25 g

Carbopol 934 0,70 g

Alcool benz i1i co 1,0 g Trietanolamina 1,1 g

Hidroxi-eti1ce1u1ose 0,4 g

Piroxicam 1 ,0 g

G1icerina 30,0 ml

Agua q.b, para 100 ml

Os ingredientes são sujeitos ao tratamento atras referido em A para dar origem ao gel pretendido .

Exemplo 11

As formulações seguintes ilustram os unguentos hidrofilicos como formas de dosagem para as composições do invento.

A. Acido oleico 0,25 g ou Azona 0,50 g

PEG 4000^{1 1} 17,2 g

PEG 400^{1 1} 17,2 g

Piroxicam -4-(1-etoxicarboniletil )prodroga de ester de carbonilo 1,2 g Etanol 30 ml

Agua q.b. para perfazer 100 ml (11) PEG 200 é um polietileno-glicol comercial,de peso, molecular 190-210.

PEG 400 é um po1ieti1eno-g1ico1 comercial de peso molecular 380-420.

PEG 4000 é um polientileno-glicol comercial de

P.M. 3000-3700.

Β . Acido oleico 0,25 g (12)

Ingrediente activo ^v ' 1-5 g

PEG 4000 17,0 g

PEG 400 17,0 g

Um ou mais so 1 ventes^{12 13}miscíveis com a água 15-55 ml

Agua q.b., para perfazer 100 ml

C. Acido oleico 0,25 g Piroxicam 1,0 g PEG 4000 17,2 g

PEG 200⁽¹¹17,2 g

Propileno-g1icol 30,0 ml

Agua q.b, para perfazer 100 ml

Acido oleico 0,25 g ou Azona 0,5 g
Piroxicam	1 ,0 g
PEG 4000	17,2 g
PEG 200	17,2 g
Etanol	30,0 ml
Agua q.b,	para perfazer 100 ml

(12) Os ingredientes activos incluem salicilato de metilo ácido salicilico, ibuprofeno, piroxicam, benzenossu^ fonato de amlodipina, mesilato de doxazosino e g 1 i p i z i do.

(13) Os solventes miscíveis com água, incluem metanol, etanol álcool isopropi1ico , propileno-glicol , polietileno-glicol e glicerina.

-61Exemplo 12

Correlação entre a temperatura de Fusão do Lipido, por CVD, e a Concentração em Glicerina de Veiculos Aquosos Contendo

Acido Oleico

Utilizando os procedimentos do Exemplo 4, atras apresentado para a obtenção de temperatura de transição do lipido das amostras de stratum corneum de porco por calorimetria de vaerimento diferencial, determinaram-se as temperaturas e de fusão, Tm, para o stratum corneum em diversas soluções de glicerina/Tampão Tris 0,1M (pH 6,8-7,3) contendo cada 0,25% v/v de acido c i s-9-octadecenoico (ácido oleico) (0,22% p/v). Os resultados estão resumidos na Tabela seguinte.

% de glicerina (v/v) em Veiculos Tampão Tris 0,1M (pH 6,8-7,3) con tendo 0,25% v/v de Acido Oleico

Temperatura de Transição do Lipido de Stratum Corneum de porco, Tm, 0°C

0/100	58
20/80	62 1 5
40/60	57
60/40	54
80/20	59

Sob condições idênticas, as amostras de stratum corneum no tampão Tris 0,1M (pH 6,8-7,3) apenas (sem glicerina ou acido cis-9-octadecenoico (ácido oleico) deram uma Tm de 61°C.

Os resultados anteriores demons tram que os veiculos com cerca de 40-60% de glicerina tem a capacidade de desagregar o stratum corneum, uma propriedade que, com se discutiu no Exemplo 5, é indicadora da capacidade de aceleração do fluxo transdermico.

Exemplo 13

Correlação entre a Temperatura de Fusão do Lipido, por

CVD, e a concentração de Etanol Veiculos aquosos Contendo

Acido Oleico e o Tampão Tris

Utilizando os procedimentos do Exemplo 4, atrás apresentado, para a obtenção da temperatura de transição de lipidos de amostras de stratum corneum de porco por calorimetria de varrimento diferencial, obtiveram-se as temperaturas de fusão, Tm, de stratum corneum em varias soluções etanol/tampão Tris 0,1M (pH 6,8-7,3). contendo cada uma 0,25% v/v de acido cis-9-octadecenoico (acido oleico) (0,22% p/v). Os resultados estão resumidos na Tabela seguinte:

-63% de Etanol (v/v) em Veículos Tampão Tris , 1M (pH 6,8-7,3) con tendo 0,25% v/v de Acido 01e ico

Temperatura de Transição do Lipido de Stratum Corneum de Porco, Tm, 0°C.

0/100	58
20/80	59
40/60	55
60/40	59
80/20	61

Sob condições idênticas, amostras de stratum corneum apenas em tampão Tris 0,1M (pH 6,8-7,3) (sem etanol ou acido cis-9-octadecenoico (acido oleico) deram uma Tm de 61°C.

Os resultados anteriores, quando comparados com os obtidos no Exemplo 5, demonstram que, enquanto os veículos contendo cerca de 40% de etanol em tampão Tris 0,1M (pH-6,8-7 ,3) , desagregam o stratum corneum sendo o efeito de alguma forma reduzido em comparação com veículos similares em tampão de Sorensen (Exemplo 5).

Exemplo 14

Correlação entre a Temperatura de Fusão, por CVD, de Lipido e a concentração de polietileno-glicol 200 (PEG 200) de Veículos Aquosos Contendo Acido Oleico

Utilizando o procedimento de Exemplo 4, atras referido, para a obtenção da temperatura de transição do lipido das amostras de stratum corneum, de porco por calorimetria de varrimento diferencial, obteve-se a temperatura de fusão, Tm, para o stratum Corneum em varias soluções PEG 200/Tampão Tris 0,1M (pH 6,8-7,3), contendo cada uma 0,25% v/v de acido c i s-9-octade cenoico (ácido oleico) (0,22 p/v).

Os resultados estão resumidos na Tabela seguinte .

% de PEG-200 (v/v) em Veiculo Tampão Tris 0,1M (pH 6,8-7,3) Contendo

0,25% v/v de Acido Oleico

0/100

20/80

40/60

60/40

80/20

Temperatura de Transição do Lipido de Stratum Corneum de Porco , Tm , 0°C

-65Amostras de Stratum Corneum em Tampão Tris 0,1M (pH 6,8-7,3) somente (SEM PEG 200 ou ácido cis-9-octadecenoico (ácido oleico) deu, sob as mesmas condições, uma Tm, de 61°C.

Os resultados anteriores demonstram que os veículos contendo cerca de 40-60% de PEG 200 tem a capacidade de desagregar o Stratum Corneum, uma propriedade de que, como se discutiu no Exemplo 5, é indicativo do favorecimento do fluxo transdermico .

Exemplo 15

Correlação entre a temperatura de Fusão do Lipido por CVD e as Concentrações de Etanol e Propielno glicol (PG) de veículos Aquosos contendo Acido Oleico

Utilizando o procedimento do Exemplo 4, anterior, para a obtenção da temperatura de traiq sição, do lipido de amostras de stratum corneum de porco por calorimetria de varrimento diferencial, obtiveram-se as temperaturas de fusão, Tm, de stratum corneum em diversas soluções de etanol/PG/tampão Tris 0,1M (pH 6,8-7,3), contendo cada uma 0,25% v/v de acido cis-9-octadecenoíco (acido oleico) (0,22 p/v). Os resultados estão resumidos na Tabela seguinte.

Ί> de Etanol e PEG (v/v/v) eti veículos Tampão Tris 0 , 1M (pH 6,8-7,3) contendo 0,25 % v/v de Acido

Oleico

Temperatura de transição do Lipido Corneum de Porco , Tm , 0°C.

40/20/40	58,5
33/33/34	59
66/34/0	60
20/40/40	55
40/40/20	60
34/66/0	61

Sob as mesmas condições, amostras de stratum Corneum, em tampão Tris 0,1M (pH 6,8-7,3), somen te (sem etanol ou PG ou acido cis-9-octadecenoico (acido oleico) deu uma Tm de 62,5°C.

Os resultados anteriores demonstram que os veículos aquosos tendo dois solventes misciveis têm a capacidade de desagregar o stratum corneum e o grau de desagregação pode variar com a razão entre as quantidades de cada um dos solventes, (comparar 40/20/40 com um Tm de 58,5°C com 20/40/40 com uma Tm de 55°C.)

-67Exemplo 16

As seguintes formulações ilustram a utilização de cremes/a 1godões com formas de dosagem de composições deste invento.

A. Acidooleico 0,1 g

Piroxicam 0,1 g

Lauri1o-su1fato de sodio 1,0 ml

Etanol 30,0 ml

Álcool cetilico 15,0 ml

Agua q.b, para perfazer 100 ml

B. Acido oleico 1 ,0 g

Carbopol 943 (solução aquosa a 2% /10,0 ml)

Parafina liquida (70) 25,0 ml

Cera Jojoba 10,0 g

Ceresinp 2,0 g

Cera de Abelha 8,0 g

Glipizido 1,0 g

Mono-etanolamina 0,5 g

Estearato de glicerilo 3,5 g

Etanol 30,0 ml

Agua q.b., até 100 ml

Claims (8)

1. REIVINDICAÇOES

   13.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, que aumentam o fluxo transdérmico, para administração transdermica, a um ser humano ou animal inferior caracterizado por compreender a mistura de :

   a) uma quantidade segura e eficaz de um composto activo farmacológicamente ou de uma pró-droga sua,

   b) um sistema solvente aquoso contendo cerca de 15% a 75% em volume de um ou mais solventes miscíveis com água, e

   c) cerca de 0,01 a 5% (p/v) de um agente que aumenta a penetração, seleccionado de entre uma 1-alquilazaciclo-heptan-2-ona, tendo o referido alquilo de 8 a 16 átomos de carbono e um composto cis-olefínico da fórmula ^ch3(^ch2)_x ^ch=^ch(^ch ₂)_yR³ onde R^ é CE^OH, CH₂NH₂ ou COR^ e é OH ou alcoxi (C^-C^) , x e y são um inteiro, cada um, de 3 a 13 e a soma de x e y é de 10 a 16;

   em que em (b) o conteúdo de solvente ou dos solventes combinados é até 10% da que fornece fluxo transdermico óptimo para o referido composto ou pró-droga com a ressalva de gue quando o sistema solventes aquoso compreender um solvente miscivel com a água, esse solvente não seja etanol .
2. 2®.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que aumenta o fluxo transdermico para administração transdermica a um ser humano ou animal caracterizado por compreender a mistura de:

   (a) uma quantidade segura e eficaz de um composto activo farmacologicamente seleccionado do grupo constituído por salicilato de metilo, acido salicílico, ibuprofeno, amlodipina, glipizida, dóxazosina, piroxicamo, ou uma pró-droga de piroxicamo, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis de adição de ácidos e cationicos.

   (b) um sistema solvente aquoso compreendendo de 15 a 75%, em volume, de um ou mais solventes misciveis com água; e (c) de 0,01 a 5% (p/v) de um agente que aumenta a penetração seleccionado de uma 1-alqui1azacic1o-heptan-2-ona, tendo o referido alquilo de 8 a 16 átomos de carbono, e uma cis-olefina de formula

   CH₃(CH₂)_xCH=CH(CH₂)_yR^{3 *} em qu-e R³ é CH₂OH, CH₂NH₂ ou COR^ e / é OH ou alcoxi (C^-C^), χ e y são inteiros de 3 a 13 e a soma de χ e y varia de 10 a 16 com a ressalva de que quando o sistema sol^ vente aquoso compreender um solvente miscível com água, esse solvente não seja etanol.
3. 3⁵.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por (b) o sistema solvente aquoso compreender de 20 a 60% em volume de um ou mais solventes misciveis com água.

   -704⁵.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que aumenta o fluxo transdermico caracterizado por compreender a mistura de (a) uma quantidade segura e eficaz de um composto activo farmaco1ogicamente seleccionado do grupo constituído por salicilato de metilo, ácido salicílico, ibuprofeno, amlo dipina, glipizida, doxazosina, piroxicamo, uma pró-droga de piroxicamo de fórmula e os seus sais de adição de ácidos e catiónicos farmaceutj_ camente aceitáveis, onde

   R é um alquilo C₁ a Cg ramificado ou de cadeia linear, CHÍR^OCOR² e R¹ é H ou alquilo C_rC₃ e R² é alquilo C.,ou alcoxi C.| -C^ .

   (b) um sistema solvente aquoso compreendendo de 15 a cerca de 75% em volume de 1 ou mais solventes miscíveis com água; e (c) de 0,01 a 5% (p/v) de um agente que aumenta a penetração seleccionado de entre o grupo constituído por uma 1-alquilazacic1o-hepten-2-ona tendo o referido alquilo de 8 a 16 átomos de carbono, e um composto c i s-o 1ef i na de formula

   CH₃(CH₂)_xCH=CH(CH₂)R³ onde R³ é CH₂0H, CH₂NH₂ ou COR^ e R^é OH ou alcoxi (C^-C^) , x e y são inteiros de 3 a 13 e a soma de χ e y varia de 10 a 16 com a ressalva de que quando o sistema solvente aquoso compreender um solvente miscivel com água, esse solven te não seja etanol .
4. 5^â.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a pró-droga de piroxicamo ter a formula o u onde R é alquilo a Cg, CH₂OCO(CH₃)₃ ou ch(ch₃)ococ(ch₃)₃.
5. 6³.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 caracterizado por (c) o agente que aumenta a penetração ser um ácido c i s-monoenó_i co de fórmula

   CH₃(CH₂ ) _xCH = CH(CH₂)COOH em que χ e y sao como se defeniu previamente ou uma 1-alquilazaciclo-heptan-2-ona , tendo o referido alquilo de 10 a 14 átomos de carbono.
6. 7^S.~ Processo de acordo com a reivin dicação 6, caracterizada por (c) o agente que aumenta a penetração ser o ácido cis-9-tetradecenoico, o ácido ci s -6-pentadecenoisco, o acido cis-6-hexadecenoico, o ácido cis-94hexadecenoico, o acido cis-9-octadecenoico (ácido oleico), o ácido cis-6-octadecenoico, o ácido cis-11 -octadecenoico , o ácido cis-12-octadecenoico , o acido cis-5-eicosenoico , o ácido cis-9-eicosenoico , o ácido cis-11-eicosenoico , o acido cis-14-eicosenoico , a 1-decij_ azaciclo-heptan-2-ona , a 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona , ou 1-tetradecilazaciclo-heptan-2-ona.

   -738^a.- Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por o agente que aumenta a penetração ser o ácido cis-9-octadecenoico (ácido oleico), o ácido cis-11-octadecenoico ou a 1-dodeci1azacic1o-heptan-2-ona.
7. 9^a.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 caracterizado por (b) os solventes miscíveis com a agua serem se 1eccionados a partir do grupo formado por metanol, etanol, álcool, isopropi1icp , propileno-glicol, polietileno-glicol e glicerina.
8. 10^a.- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por os solventes misciveis com a água serem se 1eccionados do grupo formado por etanol e g1i ceri na .