PT2405892E - Formulação farmacêutica compreendendo cetoprofeno e um éster polioxialquileno de um ácido gordo hidroxilado - Google Patents

Description

ΕΡ 2 405 892/ΡΤ DESCRIÇÃO "Formulação farmacêutica compreendendo cetoprofeno e um éster polioxialquileno de um ácido gordo hidroxilado"

CAMPO DO INVENTO 0 presente invento diz respeito a uma formulação farmacêutica compreendendo cetoprofeno.

Mais em particular, o presente invento diz respeito a uma formulação farmacêutica compreendendo cetoprofeno para aplicação tópica com propriedades melhoradas de permeação e biodisponibilidade.

ANTECEDENTES DO INVENTO 0 cetoprofeno é um membro do grupo ácido arilpropiónico dos fármacos anti-inflamatórios não-esteróide ("NSAID"), com o nome quimico de ácido 2-(3-benzoilfenil) propiónico (CAS RN: 22071-15-4), possuindo notáveis propriedades como analgésico, anti-inflamatório, antipirético e anti-reumatismal. A dose habitual para o cetoprofeno, o qual é normalmente administrado na forma ácida, é de duas doses diárias de 100 mg ou três doses diárias de 50 mg. O metabolismo exacto do cetoprofeno é desconhecido, mas, no entanto, determinou—se que é também extensivamente metabolizado no fígado. O cetoprofeno foi introduzido em 1986 e tem vindo a ganhar uma ampla aceitação e é utilizado para o alívio dos sinais e sintomas da artrite reumatóide e da osteoartrite e no tratamento da dismenorreia. O cetoprofeno é utilizado isoladamente ou como um adjuvante no tratamento da cólica biliar aguda, dor devido a cólica renal, dor associada a cirurgia oral, dor pós-parto severa e para a febre. (PDR, 1996 Generics, second edition, Medicai Economics, Montvale, New Jersey, pg 1812). O cetoprofeno pode ser utilizado na regeneração óssea (Alfano, M.C.; Troullos, E.S., Patent US No. 5,902,110). É, no entanto, muito difícil, proporcionar níveis plasmáticos terapeuticamente eficazes deste tipo de fármacos 2 ΕΡ 2 405 892/ΡΤ no hospedeiro através de formulação, devido à taxa lenta de penetração cutânea. 0 cetoprofeno é geralmente administrado oralmente sob a forma de comprimidos normais ou comprimidos revestidos com revestimentos resistentes aos sucos gástricos, ou rectalmente, ou através de injecção, ou por via tópica. A administração oral de cetoprofeno pode causar efeitos adversos graves perturbações especialmente distúrbios gastrointestinais, tais como dispepsia, sangramento gastroduodenal, ulcerações gástricas e gastrites, particularmente após uso prolongado.

Por conseguinte, numa tentativa de minimizar os efeitos adversos associados com a administração oral, a administração não oral do cetoprofeno tem sido extensivamente investigada nos últimos anos.

As formulações tópicas são opções atractivas porque evitam o metabolismo hepático de primeira passagem, reduzem os efeitos colaterais associados com a administração oral, são associados com maior adesão do paciente e, em alguns casos, melhoram a eficácia terapêutica do fármaco.

Contudo, a eficácia da administração tópica de cetoprofeno é limitada pela dificuldade deste fármaco em permear a pele e pela sua baixa solubilidade em água. Várias patentes e pedidos de patente tentaram resolver os problemas supra, através de formulações tópicas contendo vários ingredientes para melhorar a permeação do cetoprofeno. A US 5,654,337 divulga uma composição farmacêutica para a administração de um NSAID tal como o ibuprofeno ou cetoprofeno através da pele, a qual compreende um solvente orgânico biocompativel, um lipido polar, um tensioactivo, água, ureia e o NSAID a serem administrados, a um pH de cerca de 6,0 a 8,0, em que o lipido polar é lecitina ou fosfatidilcolina, o solvente orgânico biocompativel é um éster isopropilico, seleccionado a partir do grupo que consiste em miristato de isopropilo e palmitato de isopropilo, e a ureia está presente numa concentração de cerca de 5 a 20% em massa da composição final. 3 ΕΡ 2 405 892/ΡΤ A US 5,885,597 divulga uma composição tópica que compreende um analgésico do tipo ácido arilpropiónico, tal como o ibuprofeno ou cetoprofeno, e uma quantidade eficaz para aumentar a permeabilidade cutânea de pelo menos um fosfolipido, tal como uma lecitina, e pelo menos um copolimero polioxietilenopolioxipropileno. A US 6,083,996 divulga uma composição farmacêutica aquosa com uma consistência semi-sólida para aplicação tópica de NSAIDs, tal como o cetoprofeno, que compreende (i) um potenciador de penetração cutânea não básico polimérico seleccionado a partir de um polímero ácido dispersável em água, uma goma polissacárido, e uma mistura destes e (ii) uma mistura de solventes lipofílicos de um álcool alifático C2 a Os e um éster alifático Cs a C30. A US 6,759,056 e US 6,946,144 divulgam um sistema de administração transdérmica que compreende uma mistura de um NSAID, tal como cetoprofeno, um óleo etoxilado, um álcool e um adjuvante aquoso tal como água ou extractos de Aloe Vera. A EP 756 870 descreve e reivindica uma composição farmacêutica para pulverização de uso tópico que compreende uma solução hidroalcoólica de cetoprofeno, propilenoglicol, poloxâmeros, ou óleo de rícino polioxietilado, polivinilpirrolidona e etanolamina. O óleo de rícino é um óleo triglicérido vegetal compreendendo ácidos gordos insaturados, em que aproximadamente noventa por cento das cadeias de ácidos gordos são ácidos ricinoleíco, com quantidades menores, mas significativas de ácidos oleíco e linoleíco. O óleo de rícino polioxietilado é o produto da reacção do óleo de rícino com óxido de etileno, em que os grupos hidroxilo dos triglicéridos de óleo de rícino foram etoxilados com óxido de etileno, para formar éteres de polietilenoglicol. O óleo de rícino polioxietilado é comercializado com a marca registada Cremophor EL da BASF Corp. A EP 707 847 divulga um gel de lipossoma de cetoprofeno e um processo para a sua preparação, que se distingue por um método simples de preparação através de formação espontânea 4 ΕΡ 2 405 892/ΡΤ de lipossomas contendo cetoprofeno a partir de fosfolípidos ou anfifílicos não iónicos (tal como Cremophor RH 40, um óleo de rícino polioxietilado hidrogenado comercialmente disponível em BASF Corp).

Uma formulação tópica em gel contendo cetoprofeno é vendido em toda a Europa por Cyathus Exquirere PharmaforschungsGmbH sob a designação comercial Ketospray™. A formulação compreende lecitina de soja como agente de solubilização e álcoois e glicóis como co-solventes. Mais pormenores sobre a formulação podem ser encontrados na US 5,958,379, a qual divulga uma composição líquida farmacêutica pulverizável contendo pelo menos uma substância activa, pelo menos um agente formador de gel que consiste num fosfolípido ou uma mistura de fosfolípidos, um álcool ou uma mistura de álcool facilmente vaporizável, e água.

SUMÁRIO DO INVENTO 0 Requerente compreendeu que, apesar das várias tentativas feitas na especialidade, existe ainda a necessidade de desenvolver uma formulação farmacêutica para a administração tópica de cetoprofeno com propriedades melhoradas de permeação e biodisponibilidade. O Requerente compreendeu igualmente que existe ainda a necessidade de uma formulação farmacêutica para administração tópica de cetoprofeno compreendendo uma elevada concentração de cetoprofeno, tal como, por exemplo, superior a 5% p/v, e mesmo tão elevado quanto 10% p/v ou superior, sob a forma de uma formulação líquida capaz de ser pulverizada e/ou nebulizada sobre a pele e/ou na superfície da mucosa a ser tratada. O Requerente verificou que os problemas acima mencionados podem ser ultrapassados através de uma formulação farmacêutica compreendendo (i) cetoprofeno, (ii) pelo menos um éster de polioxialquileno de um ácido gordo hidroxilado, (iii) pelo menos um composto orgânico substituído com hidroxilo seleccionado de entre o grupo que consiste em álcoois, polióis ou uma mistura dos mesmos, e (iv) água. 5 ΕΡ 2 405 892/ΡΤ Ο Requerente verificou surpreendentemente que a formulação farmacêutica do presente invento melhorou as propriedades de permeação e de biodisponibilidade.

Além disso, o Requerente verificou surpreendentemente que a formulação farmacêutica do presente invento permite reduzir a formação de precipitado quando armazenada a baixa temperatura próximo de 0°C.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 apresenta os perfis de difusão das formulações farmacêuticas 1 (linha 1) e 2 (linha 2), descritas nos Exemplos. Os valores nas ordenadas representam a quantidade permeada cumulativa expressa em miligramas por centímetro quadrado (mg/cm2), os valores nas abcissas representam o tempo decorrido expresso em horas (h).

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO A formulação farmacêutica do presente invento pode apresentar uma ou mais das caracteristicas preferidas descritas adiante. A concentração de cetoprofeno na formulação farmacêutica do presente invento encontra-se preferencialmente entre 2% e 15% (p/v), mais preferencialmente entre 5% e 10% (p/v). Vantajosamente, a concentração de cetoprofeno na formulação farmacêutica do presente invento é de cerca de 10% (p/v).

Preferencialmente, o referido pelo menos um éster polioxialquileno de um ácido gordo hidroxilado é obtido a partir da esterificação de um ácido gordo hidroxilado possuindo 8-30 átomos de carbono, preferencialmente de 14 a 24 átomos de carbono, com um polioxialquileno com um peso molecular na gama de 200 a 6.000, preferencialmente de 400 a 1.500.

Vantajosamente, os referidos ácidos gordos hidroxilados são seleccionados a partir do grupo constituído por cadeias saturadas, tais como ácido hidroxicaprílico, ácido hidroxi-cáprico, ácido hidroxiláurico, ácido hidroximirístico, ácido 6 ΕΡ 2 405 892/ΡΤ hidroxipalmítico, ácido hidroxiesteárico, ácido hidroxi-araquídico, ácido hidroxibeénico, ácido hidroxilignocérico, e cadeias insaturadas, tais como o ácido hidroxi-miristoleíco, ácido hidroxipalmitoleico, ácido hidroxi-oleico, ácido hidroxilinoleíco, ácido hidroxilinolénico, hidroxiaraquidónico, ácido hidroxieicosapentaenóico, ácido hidroxierúcico e ácido hidroxidocosahexaenóico. Ácidos gordos hidroxilados particularmente úteis são seleccionados a partir do grupo de ácidos gordos hidroxilados saturados que compreende ácido hidroxiláurico, ácido hidroximirístico, ácido hidroxipalmítico, ácido hidroxiesteárico e ácido hidroxiaraquidíco. O Requerente verificou ser preferível a utilização de ácidos gordos hidroxilados saturados, dado que a presença de insaturação nas cadeias de ácido gordo pode favorecer a degradação por oxidação e reduzir do tempo de vida da formulação farmacêutica. Um ácido gordo hidroxilado particularmente preferido é o ácido hidroxiesteárico.

Vantajosamente, o referido polioxialquileno é seleccionado a partir do grupo que compreende polietilenoglicol 200 (PEG 200), polietilenoglicol 300 (PEG 300), polietilenoglicol 400 (PEG 400), polietilenoglicol 600 (PEG 600), polietilenoglicol 660 (PEG 660), polietilenoglicol 1000 (PEG 1000), polietileno-glicol 1500 (PEG 1500), polietilenoglicol 3000 (PEG 3000), polietileno-glicol 3350 (PEG 3350), polietileno-glicol 4000 (PEG 4000), polietilenoglicol 6000 (PEG 6000), e misturas dos mesmos.

De acordo com uma concretização preferida, o referido polioxialquileno compreende polietilenoglicol 400 (PEG 400), polietilenoglicol 600 (PEG 600), polietilenoglicol 660 (PEG 660), polietileno-glicol 1000 (PEG 1000), polietileno-glicol 1500 (PEG 1500), e misturas dos mesmos.

De acordo com uma concretização preferida do presente invento, o referido pelo menos um éster de polioxialquileno de um ácido gordo hidroxilado é seleccionado a partir do grupo de SolutolMR HS 15 (polietilenoglicol 660 hidroxi estearato - Designação na Ph. Eur. Nome: Macrogol 15 hidroxiestearato) um éster poliglicélico de 7 ΕΡ 2 405 892/ΡΤ polietilenoglicol e ácido 12-hidroxiesteárico, e misturas dos mesmos.

Solutol HS 15 é um polietilenoglicol 660 hidroxiestearato fabricado por BASF (Parsippany, NJ) . Para além de polietilenoglicol livre e os seus monoésteres, são igualmente detectáveis diésteres. De acordo com o fabricante, um lote típico de Solutol HS 15 contém aproximadamente 30% de polietilenoglicol livre e 70% de ésteres de polietilenoglicol. A concentração do referido pelo menos um éster de polioxialquileno de um ácido gordo hidroxilado da formulação farmacêutica do presente invento é preferencialmente de 1% a 20% (p/v), mais preferencialmente de 2% a 15% (p/v), e ainda mais preferencialmente de 5% a 15% (p/v). Vantajosamente, a concentração do éster de polioxialquileno de ácido gordo hidroxilado é de cerca de 5% a cerca de 10% (p/v).

Vantajosamente, a formulação farmacêutica do presente invento compreende pelo menos um álcool, ou pelo menos um poliol ou uma mistura destes.

Preferencialmente, o referido pelo menos um álcool é seleccionado a partir do grupo constituído por álcoois farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, etanol, 1-propanol, 2-propanol, e suas misturas.

Preferencialmente, o referido pelo menos um poliol é seleccionado a partir do grupo que compreende polióis farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol e suas misturas.

Vantajosamente, a formulação farmacêutica do presente invento compreende uma mistura de 2-propanol e glicerol. Mais preferencialmente, a formulação farmacêutica do presente invento compreende uma mistura de 2-propanol e propilenoglicol. A concentração do referido pelo menos um álcool na formulação farmacêutica do presente invento é preferencialmente de 1% a 30% (p/v), mais preferencialmente de 2% a 20% (p/v). 8 ΕΡ 2 405 892/ΡΤ A concentração do referido pelo menos um poliol na formulação farmacêutica do presente invento é de preferência de 1% a 30% (p/v), mais preferencialmente de 2% a 20% (p/v).

Vantajosamente, a formulação farmacêutica do presente invento compreende uma mistura de pelo menos um álcool e pelo menos um poliol. Quando misturados em conjunto, a concentração total do referido pelo menos um álcool e pelo menos um poliol na formulação farmacêutica do presente invento é preferencialmente de 1% a 30% (p/v), mais preferencialmente de 10% a 30% (p/v) . Em tal caso, de forma vantajosa, a concentração do referido pelo menos um álcool varia de 5% a 15% (p/v) e a concentração do referido pelo menos um poliol varia de 5% a 15% (p/v). 0 pH da formulação farmacêutica do presente invento encontra-se preferencialmente na gama de 6,5 a 8,5, mais preferencialmente de 7,0 a 8,0. Vantajosamente, o pH da formulação farmacêutica do presente invento está compreendido entre 7,3 a 7,6. A formulação farmacêutica do presente invento pode ainda compreender vários aditivos geralmente conhecidos e utilizados na técnica. Tais aditivos não essenciais da formulação farmacêutica de acordo com o invento são, por exemplo, estabilizantes, antioxidantes, correctores de pH, tampões, tensioactivos, corantes e/ou perfumes. A formulação farmacêutica de acordo com o presente invento podem ser formulada numa forma de preparação, que seja comumente utilizada como forma de preparação para aplicação tópica. Vantajosamente as formas de preparação úteis incluem, mas não se encontram especificamente limitadas a, soluções várias, unguentos, cremes, pulverizações, cataplasmas, emplastros, e similares. São particularmente preferidas as preparações tópicas na forma de solução e pulverização. A formulação farmacêutica do presente invento pode ser utilizada como analgésico para o tratamento de vários tipos de dor, incluindo ambos os episódios de dor crónica e aguda, 9 ΕΡ 2 405 892/ΡΤ tais como, por exemplo, para o tratamento de perturbações músculo-esqueléticas e articulares, tal como a artrite reumatóide, osteoartrite, e espondilite anquilosante; distúrbios periarticulares, tal como bursite e tendinite; distúrbios de tecidos moles, tal como entorses e distensões; e outros estados dolorosos tal como aqueles posteriores a alguns procedimentos cirúrgicos.

Os exemplos que se seguem ilustrarão pelo menos uma concretização do invento, sem, no entanto, de qualquer forma restringirem a matéria para a qual se requer protecção a qual é definida pelas reivindicações anexas.

Exemplo 1 A formulação farmacêutica 1 de referência era uma formulação farmacêutica comercial comercializada por Cyathus Exquirere PharmaforschungsGmbH sob a designação comercial KetosprayMR. A formulação farmacêutica 2 de acordo com o invento continha os ingredientes da Tabela 1 seguinte. TABELA 1

Ingrediente Quantidade Cetoprofeno 10,0 g Solutol HS 15 7,5 g Propilenoglicol 9,6 ml Álcool isopropílico 13,3 ml NaH2P04* H20 0,25 Na2HP04* 12H20 0,57 NaOH 10N 3,9 ml Óleo de hortelã-pimenta 0,15 ml Água purificada qb 100 ml pH Final 7,4 A segue. formulação farmacêutica 2 foi preparada tal como se 10 ΕΡ 2 405 892/ΡΤ

Num recipiente equipado com agitação magnética foram introduzidos cetoprofeno, Solutol HS 15, propilenoglicol e álcool isopropilico. A mistura foi agitada durante cerca de 20 minutos obtendo-se uma massa homogénea (mistura A).

Num recipiente separado equipado com um agitador magnético foram introduzidos NaH2P04* H20, Na2HP04* 12H20 e água. A mistura foi agitada durante cerca de 20 minutos obtendo-se uma solução límpida e incolor (mistura B).

Em seguida, a mistura B foi adicionada lentamente, sob agitação, à mistura A. Continuou-se a agitar durante cerca de 10 minutos obtendo-se uma solução leitosa com um pH de cerca de 4,7. O pH foi corrigido para 7,4 com NaOH 10N para se obter uma solução límpida. Finalmente foi adicionado óleo de hortelã-pimenta à solução e o volume foi completado a 100 ml com água purificada.

Para comparação da permeabilidade na pele do cetoprofeno, foram realizadas experiências de difusão padrão com células de difusão do tipo Franz através de pele porcina.

Análise por HPLC

Para a quantificação de cetoprofeno foi utilizado o método descrito em C. Valenta, M. Wanka, and J. Heidlas, "Evaluation of novel-soja lecithin formulations for dermal use containing ketoprofen as a model drug", J. Contr. Rei. 63, 165-173 (2000) . A análise foi realizada num HPLC (Perkin Elmer, US), que consiste num amostrador automático ISS-200, uma bomba e um detector de fotodíodos UV. A coluna (240 mm x 4 mm) com enchimento Nucleosil 100 - 5C18 foi eluída a 45°C, com uma fase móvel consistindo em acetonitrilo e tampão fosfato, pH 5 (40:60 v/v) a um fluxo de 1,0 ml/min. A concentração de cetoprofeno foi determinada comparando a área do pico do desconhecido com uma curva de calibração padrão. As soluções padrão continham entre 0,052 e 0,0065 mg/ml de cetoprofeno. A análise de regressão linear das áreas dos picos deu origem a um coeficiente de correlação de 0,9965. As amostras (20 Dl) foram retiradas da câmara receptora e injectadas directamente pelo amostrador automático. 11 ΕΡ 2 405 892/ΡΤ

Parâmetros

Solução mãe: 1,042 mg/ml em metanol Coluna: Nucleosil C18

Fase móvel: acetonitrilo tampão fosfato pH = 5 (40:60/ v:v) Detecção por UV Qmax: 260 nm Fluxo: 1,0 ml/min

Tempo de retenção cerca de 5,5 min Preparação da pele

Pele abdominal de suíno foi raspada e posteriormente preparada com um dermátomo (GB 228R, Aesculap), fixado a 1,1 mm. A pele foi armazenada num congelador a -20°C até à sua utilização. Duas horas antes da experiência, as amostras foram descongeladas.

Preparação de célula de difusão

Foram realizadas experiências padrão de difusão usando células de difusão do tipo Franz (Permegear, USA) com cerca de 1 cm2 da área de permeação e pele porcina. O compartimento receptor foi cheio com 2 ml de tampão fosfato 0,012 M (pH 7,4) . Pele excisada foi montada na célula, na parte superior do stratum corneum, com o lado dermal voltado para o compartimento receptor. As células de difusão foram termostatizadas à temperatura da superfície da pele de 32°C e agitadas por barras magnéticas. Em intervalos de tempo definidos (2, 4, 6, 8 e 24 h) , o meio de aceitador foi removido para análise e substituído com meio fresco aceitador. Se necessário, foi adicionalmente executada uma diluição adequada com o meio aceitador. Cada quantidade de formulação aplicada foi equivalente a 65 mg de cetoprofeno. Foram realizados três testes paralelos para cada produto. As Tabelas seguintes e a Fig. 1 ilustram os resultados médios e desvio padrão dos testes. 12 ΕΡ 2 405 892/ΡΤ 12 ΕΡ 2 405 892/ΡΤ TABELA 2 Formulação 1 (Referência) Horas Média Desvio Média Desvio (mg/cm2) Padrão (%) Padrão 0 n. d. n. d. n. d. n. d. 2 3,292 0,392 5,117 0,643 4 5,957 1,564 9,283 2,537 6 8,521 2,508 13,291 4, 078 8 10,768 2,689 16,790 4, 461 24 22,685 2,756 35,305 4,938 TABELA 3 Formulação 2 (Invento) Horas Média Desvio Média Desvio (mg/cm2) Padrão (%) Padrão 0 n.d. n.d. n.d. n.d. 2 3,988 1,737 6,215 2,735 4 6,948 0,671 10,798 0,984 6 10,243 0,890 15,909 1,110 8 14,550 1,919 22,588 2,629 24 32,460 2,230 50,426 2,630

Os dados das Tabelas 2 e 3 mostram claramente que a formulação 2 do presente invento demonstrou uma permeação melhorada, em particular, após 8 e 24 horas de difusão, em que a quantidade de cetoprofeno permeado da formulação 2 é de cerca de 140% da quantidade da formulação de referência 1.

Duas amostras de 10 ml das formulações farmacêuticas 1 e 2 foram armazenadas a 4°C para promover a precipitação. O precipitado resultante foi filtrado e pesado após secagem . A formulação farmacêutica 1 deu origem a 134 mg de precipitado, enquanto a formulação farmacêutica 2 só deu origem a 94 mg de precipitado com uma redução de cerca de 30% p/p.

Exemplo 2 a 7 continham os

As formulações farmacêuticas 3 ingredientes do Tabela 2 seguinte. 13 ΕΡ 2 405 892/ΡΤ TABELA 2

Formulação Ingrediente 3 4 5 6 7 Cetoprofeno (g) 10,0 10,0 10,0 10,0 10, 0 Solutol HS 15 (g) 10,0 7,5 7,5 15, 0 5 Propilenoglicol (ml) 9,6 9,6 9,6 9,6 9,6 Álcool etílico (ml) - - 3,1 3,1 3,1 Álcool isopropílico (ml) 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 NaH2P04* H20 (g) 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Na2HP04* 12H20 (g) 0,57 0,57 0,57 0,57 0,57 NaOH 10N (ml) 3,5 3,5 3,9 3,6 3,6 Óleo de hortelã-pimenta (ml) 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 Água purificada (ml) q.b. para 100 pH final 7,4 7,4 7,4 7,6 7,4

As formulações farmacêuticas de 3 a 7 foram submetidas à mesma avaliação de permeação na pele que o exemplo 1 em comparação com a formulação farmacêutica 1. Os resultados mostraram uma melhoria da permeação na pele das formulações farmacêuticas 3 a 7 em relação à formulação farmacêutica 1.

Exemplo 3

As formulações farmacêuticas 8 a 10 continham os ingredientes da Tabela 3 seguinte. TABELA 3

Ingrediente Formulação 8 9 10 Cetoprofeno (g) 10,0 10,0 10,0 Solutol HS 15 (g) 7,5 7,5 7,5 Propilenoglicol (ml) 9,6 19,8 - Álcool etílico (ml) 13,0 - - Álcool isopropílico (ml) - - 26,0 NaH2P04* H20 (g) 0,25 0,25 0,25 Na2HP04* 12H20 (g) 0,57 0,57 0,57 NaOH 10N (ml) 2, 0 3,9 3,9 Óleo de hortelã-pimenta (ml) LO i—1 O 0,15 0,15 Água purificada (ml) q.b. para 100 pH final 7,4 7, 4 7,4 14 ΕΡ 2 405 892/ΡΤ

As formulações farmacêuticas 8 a 10 foram submetidas à mesma avaliação de permeação na pele que o exemplo 1 em comparação com a formulação farmacêutica 1. Os resultados mostraram uma melhoria da permeação na pele das formulações farmacêuticas 8 a 10 em relação à formulação farmacêutica 1.

Lisboa, 2013-04-08

Claims (15)

1. ΕΡ 2 405 892/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica compreendendo (i) cetoprofeno, (ii) pelo menos um éster polioxialquileno, de um ácido gordo hidroxilado, (iii) pelo menos um composto orgânico substituído com hidroxilo seleccionado a partir do grupo que consiste em pelo menos um álcool, pelo menos um poliol e misturas dos mesmos, e (iv) água.
2. 2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido pelo menos um éster de polioxialquileno de um ácido gordo hidroxilado ser obtido a partir da esterificação de um ácido gordo hidroxilado possuindo de 8 a 30 átomos de carbono com um polioxialquileno com um peso molecular que varia de 200 a 6.000.
3. 3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido ácido gordo hidroxilado possuir entre 14 e 24 átomos de carbono, e o referido polioxialquileno ter um peso molecular que varia de 400 a 1.500.
4. 4. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 e 3, caracterizada por o referido ácido gordo hidroxilado ser um ácido gordo hidroxilado saturado ou insaturado seleccionado a partir do grupo que consiste em ácido hidroxicaprílico, hidroxiláurico, ácido hidroxipalmítico, ácido hidroxiaraquidíco, ácido hidroxilignocérico, ácido hidroxipalmitoleíco, ácido hidroxilinoleíco, ácido hidroxiaraquidónico, ácido hidroxicáprico, ácido hidroximirístico, ácido hidroxiesteárico, ácido hidroxibeénico, ácido hidroximiristoleíco, ácido hidroxioleico, ácido hidroxilinolénico, ácido ácido hidroxieicosapentaenóico, hidroxierúcico e ácido hidroxidocosahexaenóico. ácido
5. 5. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o referido ácido gordo hidroxilado ser um ácido gordo hidroxilado saturado seleccionado a partir do grupo que consiste em ácido hidroxiláurico, ácido hidroximirístico, ácido hidroxipalmítico, ácido hidroxiesteárico e ácido hidroxiaraquidíco. ΕΡ 2 405 892/ΡΤ 2/3 1000 (PEG 1000), polietilenoglicol 3000 3350 (PEG 3350), polietilenoglicol 6000
6. 6. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizada por o referido polioxialquileno ser seleccionado a partir do qrupo constituído por polietilenoqlicol 200 (PEG 200), polietilenoqlicol 300 (PEG 300), polietilenoqlicol 400 (PEG 400), polietilenoglicol 600 (PEG 600), polietilenoglicol 660 (PEG 660), polietilenoglicol polietilenoglicol 1500 (PEG 1500) (PEG 3000), polietilenoglicol polietilenoglicol 4000 (PEG 4000) (PEG 6000), e suas misturas.
7. 7. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizada por o referido pelo menos um éster de polioxialquileno de um ácido gordo hidroxilado ser seleccionado a partir do grupo de SolutolMR HS 15 (polietilenoglicol 660 hidroxi estearato), éster poliglicólico de polietilenoglicol e ácido 12-hidroxiesteárico, e misturas dos mesmos.
8. 8. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o referido pelo menos um álcool ser seleccionado a partir do grupo que compreende etanol, 1-propanol, 2-propanol, e suas misturas.
9. 9. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o referido pelo menos um poliol ser seleccionado a partir do grupo que compreende glicerol, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, e suas misturas.
10. 10. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a referida formulação compreender uma quantidade de cetoprofeno que varia de 2% a 15% (p/v), preferencialmente entre 5% e 10% (p/v), e mais preferencialmente de cerca de 10% (p/v).
11. 11. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a referida formulação compreender uma quantidade do referido pelo menos um éster de polioxialquileno de um ácido gordo hidroxilado que varia de 1% a 20% (p/v), preferencialmente de 2% a 15% ΕΡ 2 405 892/ΡΤ 3/3 (ρ/ν) , mais preferencialmente de 5% a 15 % (p/v), e o mais preferencial de cerca de 5% a cerca de 10% (p/v).
12. 12. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a referida formulação compreender uma quantidade do referido pelo menos um álcool que varia de 1% a 30% (p/v) , preferencialmente de 2% a 20% (p/v).
13. 13. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a referida formulação compreender uma quantidade do referido pelo menos um poliol que varia de 1% a 30% (p/v) , preferencialmente de 2% a 20% (p/v).
14. 14. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a referida formulação compreender uma mistura de pelo menos um álcool e pelo menos um poliol, em que a concentração do referido pelo menos um álcool varia de 5% a 15% (p/v) e a concentração do referido pelo menos um poliol varia de 5% a 15% (p/v).
15. 15. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a referida formulação ter um valor de pH que varia de 6,5 a 8,5, preferencialmente de 7,0 a 8,0. Lisboa, 2013-04-08