ES2470367T3 - Preparaciones farmacéuticas para uso transd�rmico - Google Patents

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ES2470367T3
ES2470367T3 ES07734379.6T ES07734379T ES2470367T3 ES 2470367 T3 ES2470367 T3 ES 2470367T3 ES 07734379 T ES07734379 T ES 07734379T ES 2470367 T3 ES2470367 T3 ES 2470367T3
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Cristina Cavallari
Barbara Luppi
Anna Maria Di Pietra
Lorenzo Rodriguez
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Universita di Bologna
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Abstract

Formulación para uso transdérmico que comprende un emulgel, tiocolchicósido y un compuesto sustancialmente lipófilo, que tiene una actividad farmacológica, que está seleccionado del grupo que consiste en: ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno y sulindaco.

Description

Preparaciones farmacéuticas para uso transd�rmico
Campo técnico
La presente invención se refiere a una formulación para uso transd�rmico que comprende un emulgel, tiocolchic�sido y un compuesto sustancialmente lip�filo, que tiene una actividad farmacol�gica, que est� seleccionado del grupo que consiste en: ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno y sulindaco.
Adem�s, la presente invención se refiere a una formulación para uso transd�rmico que comprende tiocolchic�sido, ibuprofeno y un vehículo farmac�uticamente aceptable adecuado para uso transd�rmico.
Las formulaciones reivindicadas en la presente memoria se usan como productos farmacéuticos en el tratamiento de dolor y/o inflamación.
T�cnica anterior
Normalmente, en la mayoría de los casos, las medicinas se administran por vía oral o por las vías parenteral o transd�rmica.
La administración parenteral de medicinas puede implicar la contaminación de tejidos internos con sustancias extra�as
o bacterias.
La administración de muchas medicinas por vía oral es algunas veces imposible o no deseable, ya que algunas medicinas pueden descomponerse, ser insuficientemente absorbidas o dañadas en el tubo gastrointestinal. Además, el mantenimiento de concentraciones hem�ticas constantes y óptimas de las medicinas administradas por vía oral es frecuentemente difícilmente obtenible.
La administración transd�rmica de medicinas puede usarse para conseguir una acción local, además de una sist�mica; la acción sist�mica se determina por la absorción en la circulación sanguínea de las medicinas.
Aunque la administración típica de medicinas no implica todos los inconvenientes de las administraciones oral y parenteral, relativamente pocas medicinas se administran por la vía transd�rmica. Esto es principalmente debido al hecho de que la piel tiene una impermeabilidad que no permite que muchas medicinas alcancen el nivel subcutáneo en cantidad suficiente.
De los argumentos anteriormente mencionados también puede deducirse que todavía hay una necesidad notable de poner a disposición nuevas formulaciones para uso transd�rmico que puedan vencer, al menos en parte, los inconvenientes anteriormente mencionados, que sean fáciles y baratas de implementar y que permitan la penetraci�n al nivel subcutáneo de medicinas relativamente difíciles de permear en el estrato c�rneo.
El documento US6399093 desvela una combinación de colchicina y etodolaco en una composición de gel t�pico. La combinación transd�rmica de colchicina e ibuprofeno también se desvela, pero no en forma de un gel t�pico. Las combinaciones típicas se usan para el tratamiento de inflamación y dolor.
El documento WO96/41635 desvela una combinación de tiocolchic�sido y diclofenaco en forma de un gel t�pico. La composición se usa para el tratamiento de inflamación y dolor.
El documento FR 2 725 134 desvela una administración por vía oral de tiocolchic�sido e ibuprofeno.
PIFFERI G: “COMPATIBILITA CHIMICO-FISICA TRA TIOCOLCHICOSIDE E FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI. - Compatibilidad químico-física de tiocolchic�sido con fármacos antiinflamatorios no esteroideos”, BOLLETTINO CHIMICO FARMACEUTICO, SOCIETA EDITORIALE FARMACEUTICA, MILANO, IT, vol. 132, n� 6, 1 de junio de 1993 (), páginas 203-209, desvela una formulación inyectable que comprende tiocolchic�sido y ketoprofeno.
Divulgaci�n de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar formulaciones para la administración transd�rmica y para su uso en terapia.
A menos que no especifique expresamente lo contrario, en el presente texto los siguientes términos se introducen con el siguiente significado.
Por “vehículo farmac�uticamente aceptable” est� prevista una composición de una o más sustancias (excipientes, diluyentes, etc.) adecuadas para administrarse a seres humanos y a mamíferos. Particularmente, las sustancias incluidas en el vehículo farmac�uticamente aceptable tienen que ser adecuadas para mezclarse con los principios activos contenidos en la formulación de manera que se evite la reducción de la eficacia de tales principios activos; las sustancias incluidas en el vehículo también tienen que ser suficientemente puras y su toxicidad tiene que ser suficientemente baja para permitir la administración a seres humanos y a mamíferos. Ejemplos de las sustancias contenidas en el vehículo son: etilenglicol, propilenglicol, glicerol, parafina líquida, etanol, agua, antioxidantes, conservantes, emulsionantes, materiales gelificantes.
En el presente texto, por “emulgel” est� prevista una composición con una estructura coloidal y que comprende un agente tensioactivo. En particular, las composiciones que contienen una fase aceitosa, una fase acuosa, un tensioactivo (o emulsionante) y un agente gelificante, que tienen la función de gelificar la fase acuosa, se consideran “emulgeles”. El tensioactivo tiene la función de emulsionar la fase aceitosa en la fase acuosa. Preferentemente, el agente gelificante contiene Sepigel, particularmente Sepigel 305 (SEPPIC).
Sepigel 305 tiene tanto una actividad gelificante como emulsionante y comprende: poliacrilamida e isoparafina C13-14 y lauril éter-7 (alcohol l�urico 7 etoxilado).
En el presente texto, por “componente sustancialmente lip�filo” est� previsto un compuesto que puede disolverse más fácilmente en una base lip�dica (en particular, parafina líquida) que en una acuosa (en particular, agua).
En el presente texto “logP” significa el logaritmo en base diez del coeficiente de reparto de octanol/agua de un componente. El logP se define y se calcula como se describe en el artículo de La Rotonda, M. I., Amato, G., Barbato, F., Silipo, C., Vittoria, A., Quant. Struct. Act., Relat. (1983) 2, 168, cuyo contenido se incluye en el presente documento para completitud de la descripción.
En el presente texto, por “sal farmac�uticamente aceptable” de un compuesto est� prevista una coordinación del compuesto con otro derivado químico que genera en disolución dos iones de signo opuesto, incluso no unidos entre ellos.
Ejemplos de procedimientos para la preparación de tales sales incluyen los siguientes: adición de ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido sulfúrico, ácido fosf�rico) o ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido ox�lico, ácido maleico, ácido metanosulf�nico, ácido salicílico, ácido succ�nico, ácido cítrico) al compuesto; sustitución de un protón ácido del compuesto con un cati�n met�lico (por ejemplo, un cati�n de un metal alcalino o aluminio); transferencia de un protón ácido del compuesto a una base orgánica (por ejemplo, dimetilamina, trietilamina) y coordinación con tal base orgánica. Los compuestos (tiocolchic�sido, derivados sustancialmente lip�filos, ibuprofeno) contenidos en las formulaciones objeto de la presente invención deben considerarse, a menos que se especifique lo contrario, como moléculas en su forma neutra y/o como iones de sales farmac�uticamente aceptables.
En el presente texto, “h” significa horas (tiempo).
Breve descripción del dibujo
Se describirán varias realizaciones de la presente invención a modo de ejemplo con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
-
la Figura 1 ilustra esquemáticamente una celda de Franz usada para llevar a cabo pruebas in vitro de permeaci�n transd�rmica.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
Seg�n un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación para uso transd�rmico que comprende un emulgel, tiocolchic�sido y un compuesto sustancialmente lip�filo, que tiene una actividad farmacol�gica, que est� seleccionado del grupo que consiste en: ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno y sulindaco.
Es importante indicar que puede observarse experimentalmente que, sorprendentemente, la acción del tiocolchic�sido y del emulgel mejora sustancialmente la penetraci�n al nivel subcutáneo de los compuestos sustancialmente lip�filos.
El compuesto sustancialmente lip�filo tiene un valor de logP: entre 1,5 y 4,5, entre 1,5 y 3,8, entre 3,1 y 3,7, entre 3,4 y 3,6.
Seg�n realizaciones cada vez más preferidas, el emulgel comprende un aceite o una mezcla de aceites, en el que la solubilidad en peso/peso del compuesto lip�filo est� entre el 5 % y el 20 %, entre el 8,2 % y el 14,5 %, y aproximadamente entre el 8,3 % y aproximadamente el 11,5 %.
Seg�n algunas realizaciones, el compuesto sustancialmente lip�filo est� seleccionado del grupo de: ibuprofeno (logP = 3,5), ketoprofeno (logP = 3,12), naproxeno (logP = 3,34), sulindaco (logP = 3,42).
Preferentemente, el compuesto sustancialmente lip�filo es ibuprofeno.
Seg�n realizaciones cada vez más preferidas, la concentración en peso/peso (peso/peso) del compuesto lip�filo est� entre aproximadamente el 2 % y aproximadamente el 16 %, entre aproximadamente el 3 % y aproximadamente el 15 %, entre aproximadamente el 4 % y aproximadamente el 12 %, entre aproximadamente el 9 % y aproximadamente el 11 %, de aproximadamente el 10 %.
Seg�n otro aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación para uso transd�rmico que comprende tiocolchic�sido, ibuprofeno y un vehículo farmac�uticamente aceptable adecuado para uso transd�rmico.
Es importante indicar que los presentes inventores han observado experimentalmente que las acciones del ibuprofeno y tiocolchic�sido se combinan sorprendentemente de manera que mejora la penetraci�n subcutánea.
Seg�n realizaciones preferidas, el vehículo farmac�uticamente aceptable comprende un emulgel; el emulgel se define, más preferentemente, como antes.
Preferentemente, las formulaciones que se han mencionado anteriormente comprenden al menos un potenciador de la absorción. Según realizaciones preferidas, las formulaciones que se han definido anteriormente comprenden uno o más de los siguientes derivados: urea, etanol, Escine, dietilamina y dimetilaminoetanol. Preferentemente, la urea est� a una concentración en peso/peso entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 40 %; más preferentemente, la concentración en peso/peso de urea est� entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 20 %. Preferentemente, el etanol est� a una concentración en peso/peso entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 20 %. Preferentemente, Escine est� a una concentración en peso/peso entre aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 2 %, más preferentemente a aproximadamente el 1 %. Preferentemente, la dietilamina est� a una concentración en peso/peso entre aproximadamente el 0,5 y aproximadamente el 2 %, más preferentemente aproximadamente el 1 %. Preferentemente, el dimetilaminoetanol se introduce a una concentración en peso/peso entre aproximadamente el 0,5 y el 2 %, más preferentemente a aproximadamente el 1 %.
En las formulaciones que se han definido anteriormente, el derivado de colchicina es tiocolchic�sido:
Seg�n algunas formulaciones, el emulgel comprende uno o más de los siguientes componentes: poliacrilamida, isoparafina C13-C14 y lauril éter-7.
Seg�n algunas realizaciones, el emulgel comprende uno o más de los siguientes componentes: Sepigel 305, Mygliol 812, Cremophor RH40, agua y propilenglicol.
Preferentemente, la formulación tiene un porcentaje en peso/peso de Sepigel 305 entre el 2 % y el 11 %, más preferentemente entre el 2,5 % y el 3 %. Preferentemente, la formulación tiene un porcentaje en peso/peso de agua entre el 44 % y el 65 %. Preferentemente, la formulación tiene un porcentaje en peso/peso de propilenglicol (que actúa de humectante) de aproximadamente el 5 %. Preferentemente, la formulación tiene un porcentaje en peso/peso de Mygliol 812 entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 13 %, más preferentemente entre aproximadamente el 6 % y aproximadamente el 12 %, incluso más preferentemente entre aproximadamente el 11,7 % y aproximadamente el 6,3 %. Preferentemente, la formulación tiene un porcentaje en peso/peso de Cremophor RH40 entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 8 %, más preferentemente entre aproximadamente el 6 % y aproximadamente el 12 %, incluso más preferentemente de aproximadamente el 6,3 %.
Seg�n realizaciones preferidas, en las formulaciones que se han mencionado anteriormente, la concentración de tiocolchic�sido est� entre aproximadamente el 0,03 % y aproximadamente el 0,25 %.
Seg�n realizaciones cada vez más preferidas, la formulación tiene una concentración en peso/peso de ibuprofeno: entre aproximadamente el 2 % y aproximadamente el 16 %, entre aproximadamente el 3 % y aproximadamente el 15 %, entre aproximadamente el 4 % y aproximadamente el 12 %, entre aproximadamente el 9 % y aproximadamente el 11 %, de aproximadamente el 10 %.
Seg�n otro aspecto de la presente invención, se proporcionan las formulaciones que se han definido anteriormente para su uso como productos farmacéuticos; preferentemente, para su uso en el tratamiento de dolor e inflamación.
Seg�n otro aspecto de la presente invención, se proporcionan usos de formulaciones que se han definido anteriormente para la preparación de productos farmacéuticos antiinflamatorios; particularmente, para la preparación de productos farmacéuticos que van a administrarse a mamíferos para tratar dolor e inflamación.
Seg�n otro aspecto de la presente invención, se proporcionan formulaciones que se han definido anteriormente para su 5 uso en el tratamiento de dolor e inflamación, en las que la formulación se administra típicamente a mamíferos.
Caracter�sticas adicionales de la presente invención resultarán a partir de la descripción de los siguientes ejemplos:
Ejemplo 1
Se han llevado a cabo pruebas para verificar la solubilidad de ibuprofeno en diferentes aceites; los resultados de estas pruebas se resumen en la Tabla 1
10 Tabla 1
ACEITES
almendras Parafina Parafina Cremoph Miristato de isopropilo Isopropilo Cremophor Mygliol 812 Mygliol 812 Cremophor
[ ] p/p
1,9 2,0 2,7 6,5 8,3 10,7 11,5
En la primera línea se informan los tipos de aceites o mezclas de aceites usados. Las solubilidades se informan como porcentajes en peso/peso (soluto/disolvente).
Mygliol 812 (SASOL) es un triglic�rido sintético que contiene 75 % de ácido octanoico (ácido capr�lico) y 25 % de ácido 15 decanoico (ácido c�prico).
Cremophor significa Cremophor RH 40 (BASF), que es un agente que mejora la solubilidad y un emulsionante obtenido mediante una reacción entre 45 moles de óxido de etileno y un mol de aceite de ricino hidrogenado.
Ejemplo 2
El presente ejemplo describe realizaciones alternativas de la formulación y una metodología para obtenerla.
20 Un recipiente de 50 ml que contiene parafina líquida y Cremophor RH (aceite de ricino hidrogenado etoxilado) pesado exactamente se colocó en un baño termostatizado. A la mezcla aceitosa agitada se a�adi� ibuprofeno en pequeñas porciones evitando cuidadosamente superar la temperatura de 60 �C a la que empieza la degradación del principio activo. La fase aceitosa obtenida se dej� en el termostato durante la preparación de la fase acuosa.
La fase acuosa se prepar� vertiendo en un mortero el agente gelificante (Sepigel 305) y añadiendo a él disolución de
25 tiocolchic�sido en una mezcla de agua y propilenglicol (humectante). La disolución se a�adi� en pequeñas cantidades bajo mezcla lenta continua.
La formulación final se obtuvo entonces añadiendo la fase aceitosa a la acuosa. Entonces, la formulación se puso dentro de un tubo y se guard� en el frigorífico.
FORMULACI�N 1
Ibuprofeno
10,00 %
Tiocolchic�sido
0,05 %
Sepigel 305
2,70 %
Cremophor RH40
6,30 %
Aceite de parafina
11,70 %
Propilenglicol
5,00 %
Agua
64,25 %
FORMULACI�N 2
Ibuprofeno
10,00 %
Tiocolchic�sido
0,05 %
Sepigel 305
2,70 %
Cremophor RH40
6,30 %
Aceite de parafina
11,70 %
Propilenglicol
5,00 %
Agua
59,25 %
Urea
5,00 %
FORMULACI�N 3
Ibuprofeno
10,00 %
Tiocolchic�sido
0,05 %
Sepigel 305
2,70 %
Cremophor RH40
6,30 %
Miristato de isopropilo
11,70 %
Propilenglicol
5,00 %
Agua
59,25 %
Urea
5,00 %
FORMULACI�N 4
Ibuprofeno
10,00 %
Tiocolchic�sido
0,05 %
Sepigel 305
2,70 %
Cremophor RH40
6,30 %
Mygliol 812
11,70 %
Propilenglicol
5,00 %
Agua
44,25 %
Urea
20,00 %
Seg�n las formulaciones 2 a 4, debe señalarse que la urea es un agente humectante que favorece aflojar los enlaces intermoleculares que mantienen juntas las estructuras de proteínas de la epidermis; como consecuencia se logra un suavizado del estrato c�rneo y una mejora de la permeabilidad de los fármacos contenidos en la formulación. La urea puede incluirse hasta el 40 % en las formulaciones farmacéuticas.
FORMULACI�N 5
Ibuprofeno
10,00 %
Tiocolchic�sido
0,05 %
Sepigel 305
2,70 %
Cremophor RH40
6,30 %
Aceite de parafina
6,70 %
�cido oleico
5,00 %
Propilenglicol
5,00 %
Agua
64,25 %
El ácido oleico aumenta la fluidez, alterando la estructura regular del estrato c�rneo, reduciendo de esta forma su función de barrera.
FORMULACI�N 6
Ibuprofeno
10,00 %
Tiocolchic�sido
0,05 %
Sepigel 305
2,70 %
Cremophor RH40
6,30 %
Mygliol 812
6,70 %
Etanol
5,00 %
Propilenglicol
5,00 %
Agua
64,25 %
FORMULACI�N 7
Ibuprofeno
10,00 %
Tiocolchic�sido
0,05 %
Sepigel 305
2,70 %
Cremophor RH40
6,30 %
Mygliol 812
6,70 %
Etanol
20,00 %
Propilenglicol
5,00 %
Agua
49,25 %
Relativamente a las formulaciones 6 y 7, debe señalarse que el etanol aumenta la solubilidad del principio activo (ibuprofeno) en las membranas biológicas y en el vehículo, penetra en el estrato c�rneo y tiene la capacidad de reducir la función de barrera del estrato c�rneo extrayendo los lípidos contenidos en su interior.
FORMULACI�N 8
Ibuprofeno
10,00 %
Tiocolchic�sido
0,05 %
Sepigel 305
2,70 %
Cremophor RH40
6,30 %
Mygliol 812
11,70 %
Escine
1,00 %
Propilenglicol
5,00 %
Agua
63,25 %
Puede señalarse que Escine aumenta la tonicidad venosa y es evidente la fuerte actividad antiinflamatoria; actúa en la fase inicial de la inflamación antagonizando la formación del edema, normaliza la permeabilidad de la pared vascular alterada por la inflamación. Además, Escine tiene una actividad analgésica y antiflog�stica.
FORMULACI�N 9
Ibuprofeno
10,00 %
Tiocolchic�sido
0,05 %
Sepigel 305
2,70 %
Cremophor RH40
6,30 %
Mygliol 812
11,70 %
DEA
1,00 %
Propilenglicol
5,00 %
Agua
63,25 %
DEA significa dietilamina, que aumenta la solubilidad del ibuprofeno en el vehículo y la permeaci�n a través del mismo a través del estrato c�rneo.
Formulaci�n 10
Ibuprofeno
10,00 %
Tiocolchic�sido
0,05 %
Sepigel 305
2,70 %
Cremophor RH40
6,30 %
Mygliol 812
11,70 %
DMEA
1,00 %
Propilenglicol
5,00 %
Agua
63,25 %
permeaci�n del mismo a través del estrato c�rneo. Aunque la función biológica del DMEA no se ha aclarado todavía de una forma unívoca, varios estudios parecen indicar que es un precursor del neurotransmisor acetilcolina (Ach), que ayuda en el control de los mecanismos cognitivos más elevados y de todas las funciones motoras.
Formulaci�n 11
Ibuprofeno
10,00 %
Tiocolchic�sido
0,05 %
Sepigel 305
4,00 %
Cremophor RH40
6,30 %
Mygliol 812
11,70 %
Escine
1,00 %
Propilenglicol
5,00 %
Agua
60,95 %
DEA
1,00 %
Formulaci�n 12
Ibuprofeno
10,00 %
Tiocolchic�sido
0,05 %
Sepigel 305
4,00 %
Cremophor RH40
6,30 %
Mygliol 812
11,70 %
Escine
1,00 %
Propilenglicol
5,00 %
Agua
60,95 %
DMEA
1,00 %
Formulaci�n 13
Ibuprofeno
10,00 %
Tiocolchic�sido
0,05 %
Sepigel 305
10,00 %
Cremophor RH40
6,30 %
Mygliol 812
11,70 %
Escine
1,00 %
Propilenglicol
5,00 %
Agua
54,95 %
DMEA
1,00 %
Formulaci�n 14
Ibuprofeno
10,00 %
Tiocolchic�sido
0,05 %
Sepigel 305
2,70 %
Cremophor RH40
6,30 %
Miristato de isopropilo
11,70 %
Propilenglicol
5,00 %
Agua
64,25 %
Formulaci�n 15
Ibuprofeno
10,00 %
Tiocolchic�sido
0,05 %
Sepigel 305
2,70 %
Cremophor RH40
6,30 %
Mygliol 812
11,70 %
Propilenglicol
5,00 %
Agua
64,25 %
Ejemplo 3
El presente ejemplo describe pruebas in vitro de la permeaci�n de tiocolchic�sido e ibuprofeno a través del estrato 5 c�rneo.
En la Figura 1 se muestra una celda de Franz. Al igual que la mayoría de las celdas de liberación, est� hecha de dos compartimentos de vidrio: un compartimento 2 donante con forma de un cilindro, que contiene la fase donante semis�lida, y un compartimento 3 aceptor, que contiene la fase líquida receptora. Un puerto 4 de muestreo est� conectado al fondo del compartimento 3. Una membrana 5 de separación entre la formulación y el aceptor de líquido
10 separa los dos compartimentos. Varias gomas 6 elásticas mantienen los compartimentos del aceptor 2 y donante 3 en contacto. También puede incluirse un segundo puerto de manera que se obtenga una celda de flujo.
Las pruebas de permeaci�n se hicieron usando la celda 1 y, como membrana 5, la piel obtenida de la oreja de un cerdo.
El compartimento 3 receptor, en el que se ha introducido una barra magnética, de la celda 1 se ha llenado previamente 15 con 100 ml de una disolución de tampón fosfato a pH 7,4. Sobre la superficie del compartimento 2 donante se aplicó una barrera de piel, distribuyendo uniformemente sobre ella 1 g de formulación exactamente pesada.
El sistema, cerrado en la parte superior con una película transparente, se colocó dentro de un baño termostático durante 6 horas a 37 �C y se agit� continuamente.
A intervalos regulares de una h se extrajo una muestra de 1 ml a través del puerto 4 de las celdas; el mismo volumen, 1 20 ml, de la fase receptora, tampón fosfato a pH 7,4, se a�adi� a la célula con una pipeta graduada.
Las muestras recogidas se analizaron por medio de HPLC. Los análisis cromatogr�ficos se realizaron a temperatura ambiente usando una columna Phenomenex Luna C18 (250 x 4,60 mm, D.I. 5. μm). Las separaciones se consiguieron a condiciones isocr�ticas empleando una fase móvil constituida de una mezcla de tampón fosfato a pH 7 (0,025 M) - acetonitrilo-metanol (50:25:25 v/v/v) a velocidad de flujo de 1 ml/min. El detector de UV se fij� a las siguientes 25 longitudes de onda: 224 nm y 260 nm, para ibuprofeno y tiocolchic�sido, respectivamente. Las curvas de calibración de tiocolchic�sido e ibuprofeno se consiguieron informando en una gráfica de las áreas de los picos de operación en
funci�n de las concentraciones correspondientes del compuesto analizado.
Las disoluciones patrón de ibuprofeno dentro del intervalo de la linealidad (0,0036-0,0144 mg/ml) se prepararon en metanol-tampón fosfato a pH 4,5 (90:10 v/v) y luego se inyectaron por triplicado; la disolución correspondiente al punto central se inyect� seis veces.
5 Las disoluciones patrón de tiocolchic�sido dentro del intervalo de la linealidad (0,00696-0,02088 mg/ml) se prepararon en tampón fosfato a pH 7 (0,025 M)-acetonitrilo-metanol (40:30:30 v/v/v) y luego se inyectaron por triplicado; la disolución correspondiente al punto central se inyect� seis veces.
Las pruebas se realizaron para las formulaciones mencionadas en el Ejemplo 2 y para las formulaciones comerciales Brufen� crema y Muscoril� crema.
10 Brufen� crema es una formulación que contiene 10 % de ibuprofeno con los siguientes excipientes: agua purificada, carboxipolimetileno, fenoxietanol, polietilenglicol 300, trietanolamina.
Muscoril� crema es una formulación que contiene 0,25 % de tiocolchic�sido con los siguientes excipientes: monooleato de polioxietilen-20-sorbitano, laurilsulfato de sodio, espermaceti, mezcla de alcoholes grasos e hidrocarburos, lanolina hidrogenada, ácido esteárico, alginato de sodio, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, p
15 hidroxibenzoato de propilo, esencia de lavanda, agua purificada.
Los valores encontrados para tiocolchic�sido con respecto a Muscoril� crema se informan en la Tabla 2.
Tabla 2
Tiempo (h)
% (Mt/Mo)
0
0,00
1
0,00
2
1,72
3
4,90
4
8,70
5
14,00
6
17,00
Los valores experimentales para ibuprofeno con respecto a Brufen� crema se informan en la Tabla 3. 20 Tabla 3
Tiempo (h)
% (Mt/Mo)
0
0,00
1
0,10
2
0,42
3
1,13
4
1,90
5
2,70
6
3,20
Los valores experimentales para tiocolchic�sido en la formulación 1 se informan en la Tabla 4.
Tabla 4
Tiempo (h)
% (Mt/Mo)
0
0,00
1
0,00
2
3,51
3
10,02
4
15,65
5
21,55
6
25,67
Los valores experimentales para ibuprofeno en la formulación 1 se informan en la Tabla 5. Tabla 5
Tiempo (h)
% (Mt/Mo)
0
0,00
1
0,26
2
0,63
3
1,26
4
1,90
5
2,70
6
3,40
5 En la Tablas de 2 a 5, Mt significa la cantidad de fármaco perdida por la compartimento 2 y recibida por el
compartimento 3; M0 es la cantidad de fármaco inicialmente presente en el compartimento 2; la relación Mt/M0 se informa como %. Las cantidades de permeaci�n para tiocolchic�sido para las formulaciones 1-15 se informan en la Tabla 6.
10 Tabla 6
Formulaci�n
S (cm2) b (cm) tL (h) D (cm2/h) J (mg/cm2) Cc (mg/mg)
1
10,70 0,180 1,46 0,0037 3,043 148,00
2
- 0,198 1,00 0,0065 2,125 64,75
5
- 0,207 1,45 0,0050 2,294 94,97
14
- 0,206 1,48 0,0047 2,861 125,40
3
- 0,191 0,82 0,0074 1,919 49,54
15
- 0,168 1,00 0,0047 4,036 144,26
6
- 0,191 0,63 0,0097 3,419 67,32
7
- 0,213 2,15 0,0035 3,625 219,76
(continuación)
Formulaci�n
S (cm2) b (cm) tL (h) D (cm2/h) J (mg/cm2) Cc (mg/mg)
4
- 0,202 1,36 0,0050 4,014 162,15
8
- 0,167 1,78 0,0026 5,334 340,60
9
- 0,147 1,49 0,0024 1,676 102,66
10
- 0,185 2,73 0,0020 2,019 186,73
11
- 0,171 0,91 0,0054 3,440 109,25
12
- 0,167 1,45 0,0032 4,345 226,75
13
- 0,205 2,23 0,0031 2,580 170,61
Las cantidades de permeaci�n para ibuprofeno en las formulaciones 1-15 se informan en la Tabla 7. Tabla 7
Formulaci�n
S (cm2) b (cm) tL (h) D (cm2/h) J (mg/cm2h) Cc (mg/mg)
1
10,70 0,180 1,00 0,005 588,79 19626
2
- 0,198 0,87 0,007 526,19 13891
5
- 0,207 1,00 0,007 539,14 15718
14
- 0,206 1,10 0,006 643,72 20720
3
- 0,191 0,96 0,006 463,68 14058
15
- 0,168 1,02 0,004 600,70 21938
6
- 0,191 1,44 0,004 1033,90 47018
7
- 0,213 1,24 0,006 539,74 18908
4
- 0,202 1,95 0,003 1328,60 76679
8
- 0,167 1,30 0,003 412,28 19554
9
- 0,185 1,21 0,005 1159,10 45624
10
- 0,147 0,72 0,005 2475,4 72776
11
- 0,201 0,73 0,007 2212,20 57216
12
- 0,167 0,80 0,006 2092,30 58236
13
- 0,205 1,25 0,006 2000,30 67677
En las Tablas 6 y 7, S significa la superficie de la membrana 5; b significa el espesor de la membrana 5; tL es el tiempo de retardo o el tiempo necesario para permear el estrato c�rneo (en el caso específico de la membrana 5); D es el coeficiente de difusión y se calcula con la siguiente ecuación 1:
D = b2/6tL (cm2/horas) (1); J es el flujo, se calcula con la siguiente ecuación (2): J = dM/dt S (mg/cm2 horas) (2); 13
Cc es la concentración de la molécula (tiocolchic�sido o ibuprofeno) en el estrato c�rneo, es decir, la relación entre el peso de la molécula (tiocolchic�sido o ibuprofeno) absorbida en el estrato c�rneo y el peso del mismo estrato c�rneo; Cc se expresa como % y se calcula por medio de la siguiente ecuación 3:
Cc = Jb/D (3).
De la Tabla 6 puede deducirse que la introducción de promotores de la absorción (potenciadores), tales como urea o ácido oleico, ha producido un aumento del coeficiente de difusión (D), aumentando por tanto la capacidad del fármaco para propagarse en el estrato c�rneo.
Pasando de la formulación que contiene aceite de parafina a la formulación con Mygliol 812 se observa un aumento del flujo (J), como resultado del aumento de D.
Los emulgeles con Escine muestran buenos valores de los parámetros de permeaci�n, probablemente debido a que tal sustancia, que tiene las propiedades de un tensioactivo, determina una buena solubilizaci�n del tiocolchic�sido en el estrato c�rneo.
De la Tabla 7 es evidente que el flujo (J) aumenta pasando del emulgel que contiene parafina al que contiene miristato de isopropilo y al que contiene Mygliol 812. Esto es debido al aumento de la concentración del principio activo en el vehículo (Cv), como consecuencia de la solubilidad mejorada en estos aceites.
El flujo también aumenta con la adición a la formulación de aminas, tales como DEA y DMEA, como consecuencia de un aumento de la concentración de ibuprofeno en el vehículo (Cv), debido a la salificaci�n del ibuprofeno, que también puede disolverse en la fase acuosa en la forma disociada, aumentando el coeficiente de reparto de vehículo/piel. Además, los datos experimentales también enfatizan un aumento de la concentración de fármaco en el estrato c�rneo (Cc) que contribuye a aumentar el flujo.
Debe señalarse que tales parámetros también pueden influirse por la viscosidad de los diferentes emulgeles: yendo del gel con Mygliol a los geles con Mygliol y DEA/DMEA la viscosidad disminuye drásticamente favoreciendo el paso del principio activo del vehículo a la piel.
El emulgel que contiene Mygliol, Escine, DMEA y 10 % de Sepigel, es decir, el emulgel con una viscosidad comparable a la de los emulgeles que contienen Mygliol y sin aminas, produce una mejora de los parámetros de permeaci�n, mostrando, sin embargo, que es más determinante el efecto de la salificaci�n del ibuprofeno que la disminución de la viscosidad del vehículo. Estos datos también se confirman por la comparación de la permeaci�n de tiocolchic�sido con la de ibuprofeno en los mismos emulgeles: en los geles de baja viscosidad o en los geles en los que la amina est� presente, un aumento significativo de la absorción se encuentra solo para ibuprofeno, sugiriendo que esto ocurre solo debido a la salificaci�n.
Ejemplo 4
Este ejemplo describe pruebas in vivo ideadas para verificar la permeaci�n de tiocolchic�sido y ibuprofeno en estrato c�rneo.
Las pruebas in vivo de permeaci�n se realizaron en voluntarios sanos con una edad entre 23 y 30 años. Antes de efectuar cada tipo de aplicación, los voluntarios se aclimataron a una temperatura y humedad relativa constantes. Las pruebas se llevaron a cabo a temperaturas en el intervalo 20-25 �C y a una humedad relativa en el intervalo del 55-65 %.
El sitio anatómico más apropiado en el que llevar a cabo los estudios de permeaci�n es el antebrazo. Antes de la aplicación, el antebrazo se limpi� con etanol del 96 % y luego con agua. La zona de aplicación tuvo una superficie 2 x 5 cm o 3 x 3 cm. La muestra se aplicó sobre la zona adecuada en una cantidad exactamente pesada. Después de una aplicación de 30-60 min, la sustancia en exceso se elimin� con papel y la zona se limpi� con agua.
El estrato c�rneo del área tratada se estir� mediante la aplicación de tiritas CORNEOFIX� (Courage & Khazaka, Colonia, Alemania) aplicadas sobre la superficie de la piel y pegadas a ella con una fuerza de aproximadamente 1 kg.
La misma área tiene que estirarse más veces con las tiritas CORNEOFIX�. Las tiritas de cada voluntario y para cada aplicación se recogieron en un vaso de precipitados que contenía una cantidad adecuada de disolvente y se extrajeron durante 1 a 3 horas. Posteriormente se llev� a cabo un análisis cuantitativo para determinar la liberación de la sustancia de la formulación y su capacidad para permear la piel.
Los resultados de las pruebas para las formulaciones 9 y 10 se informan en la Tablas 8 y 9, respectivamente.
Tabla 8
Muestra
brazo tiempo pH hidratación μg/cm2 (tio) μg/cm2 (ibu)
1
izquierdo 0 min 4,9 36 - -
30 min
6,5 47 - 7,80
derecho
0 min 4,8 36 - -
6 h
6,4 34 0,66 102,60
2
izquierdo 0 min 4,6 39 - -
30 min
6,5 50 - 7,80
derecho
0 min 4,9 40 -
6 h
6,4 40 0,74 175,20
3
izquierdo 0 min 5,1 28 - -
30 min
6,3 34 - 7,20
derecho
0 min 5,3 27 - -
6 h
6,4 28 0,71 177,00
4
izquierdo 0 min 5,6 38 - -
30 min
6,3 39 - 7,20
derecho
0 min 5,1 35 - -
6 h
6,1 32 0,73 174,00
5
izquierdo 0 min 5,0 34 - -
30 min
6,3 40 - 7,80
derecho
0 min 5,2 35 - -
6 h
6,2 34 0,46 103,20
6
izquierdo 0 min 4,8 39 - -
30 min
6,5 43 - 7,20
derecho
0 min 5,1 37 - -
6 h
6,3 35 0,50 103,20
Tabla 9
Muestra
brazo tiempo pH hidratación μg/cm2 (tio) μg/cm2 (ibu)
1
izquierdo 0 min 5,2 31 - -
30 min
6,6 45 - 9,00
derecho
0 min 35 - -
6 h
6,3 39 0,66 106,20
(continuación)
Muestra
brazo tiempo pH hidratación μg/cm2 (tio) μg/cm2 (ibu)
2
izquierdo 0 min 4,6 39 - -
30 min
6,8 43 - 12,60
derecho
0 min 4,9 42 - -
6 h
6,5 30 0,94 181,00
3
izquierdo 0 min 4,8 31 - -
30 min
6,6 32 - 12,00
derecho
0 min 5,1 33 - -
6 h
6,4 20 0,74 179,20
4
izquierdo 0 min 5,2 32 - -
30 min
6,4 39 - 11,40
derecho
0 min 4,8 36 - -
6 h
5,8 29 0,97 175,00
5
izquierdo 0 min 5,0 41 - -
30 min
6,3 43 - 9,00
derecho
0 min 5,2 39 - -
6 h
6,2 30 0,85 182,40
6
izquierdo 0 min 4,9 34 - -
30 min
6,4 40 - 8,00
derecho
0 min 5,1 36 - -
6 h
6,2 30 0,65 104,40
En las tablas 8 y 9, tio significa tiocolchic�sido e ibu significa ibuprofeno.
5 Para ambas formulaciones 9 y 10, posteriormente a la aplicación, se observa un ligero aumento de la hidratación (corne�metro CM 820, Courage & Khazaka, Colonia, Alemania), particularmente después de 30 min; la hidratación después de 6 horas parece volver al valor inicial demostrando la naturaleza no oclusiva del vehículo.
Para ambas formulaciones 9 y 10 se observa un aumento del pH (pH-metro de la piel PH 900, Courage & Khazaka, Colonia, Alemania) que puede relacionarse con la presencia de sustancias básicas en el vehículo (DEA o DMEA); tal
10 variación del pH también sugiere la posibilidad de transferir al estrato c�rneo el antiinflamatorio en la forma disociada mejorando su solubilidad (Cc) como también se verifica por las pruebas in vitro.
Para ambas formulaciones 9 y 10 no se detecta absorción de tiocolchic�sido en el estrato c�rneo después de 30 min; esto est� de acuerdo con los tiempos de retardo calculados en las pruebas in vitro que siempre superaron tal tiempo.
La formulación 10 que contiene DMEA ha participado en una mayor transferencia en la piel de los dos principios
15 activos; tal situación no es referible a variaciones del pH o hidratación, sino a un aumento de los parámetros de permeaci�n, como ya se ha observado previamente por la evaluación de las pruebas in vitro.
Ejemplo 5
El presente ejemplo describe pruebas llevadas a cabo in vivo que confirman la sorprendente actividad antiinflamatoria y/o analgésica de las formulaciones según la presente invención. Caso 1
5 Sujeto: mujer de edad que supera los 50 años. Síndrome doloroso e inflamatorio postoperatorio (retirada de tornillo maleolar y placa tras la fractura de ambos mal�olos). Tratamiento con la formulación 12 durante 30 días (con 3 aplicaciones diarias). Dos aplicaciones por la mañana y por la noche y una aplicación antes de la terapia de rehabilitación.
Resultados cl�nicos: disminución de la rigidez muscular, atenuación del dolor y mejora de los parámetros cl�nicos 10 generales ya después de la primera semana de terapia farmacol�gica. Caso 2
Sujeto: hombre de edad que supera los 50 años. Síndrome doloroso postraum�tico tras la fractura del capital radial (codo). Después de la segundo semana de rehabilitación tras la retirada de las vendas escayoladas, tratamiento (con 3 aplicaciones diarias) con la formulación 1
15 durante quince días. Resultado: recuperación clónica. Caso 3 Sujeto: mujer de edad que supera los 80 años. Síndrome doloroso en una rodilla golpeada por artritis reumatoide crónica.
20 Resultados cl�nicos: mejora de la sintomatolog�a con recuperación del sueño nocturno gracias a la disminución del dolor al nivel de los tejidos inflamados después de una semana de aplicaciones (tres aplicaciones diarias). Caso 4 Sujeto: mujer de edad que supera los 30 años. Síndrome postraum�tico agudo tras una ciática lumbar aguda. 25 Tratamiento con la formulación 12 hasta remisión completa de la sintomatolog�a dolorosa (diez días).

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Formulación para uso transd�rmico que comprende un emulgel, tiocolchic�sido y un compuesto sustancialmente lip�filo, que tiene una actividad farmacol�gica, que est� seleccionado del grupo que consiste en: ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno y sulindaco.
  2. 2.
    Formulación según la reivindicación 1, en la que el compuesto sustancialmente lip�filo es ibuprofeno.
  3. 3.
    Formulaci�n según la reivindicación 2, en la que la concentración de ibuprofeno est� entre el 2 % en peso y el 16 % en peso.
  4. 4.
    Formulación según una de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración de tiocolchic�sido est� entre el 0,03 % y el 0,25 %.
  5. 5.
    Formulación según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el emulgel comprende agua y/o propilenglicol.
  6. 6.
    Formulación según la reivindicación 5, en la que el % en peso/peso de agua est� entre el 44 % y el 65 %.
  7. 7.
    Formulación según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el emulgel comprende poliacrilamida e isoparafina C13-C14 y lauril éter-7.
  8. 8.
    Formulación según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el emulgel comprende Sepigel 305.
  9. 9.
    Formulación según la reivindicación 8, en la que el % en peso/peso de Sepigel 305 est� en el intervalo del 2 % y el 11 %.
  10. 10.
    Formulación según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el emulgel comprende agua y/o propilenglicol; y el % en peso/peso de propilenglicol es del 5 % con respecto a la formulación.
  11. 11.
    Formulación según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el emulgel comprende Mygliol 812.
  12. 12.
    Formulación según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el emulgel comprende Cremophor RH40.
  13. 13.
    Formulación según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el emulgel comprende un aceite o una mezcla de aceites, en la que el compuesto lip�filo tiene una solubilidad entre el 5 % y el 20 %.
  14. 14.
    Formulación según la reivindicación 13, en la que la solubilidad del compuesto lip�filo est� entre el 8,2 % y el 14,5 %.
  15. 15.
    Formulación para uso transd�rmico que comprende tiocolchic�sido, ibuprofeno y un vehículo farmac�uticamente aceptable adecuado para uso transd�rmico.
  16. 16.
    Formulación farmacéutica según la reivindicación 15, en la que el vehículo farmacéutico adecuado comprende un emulgel.
  17. 17.
    Formulación según la reivindicación 16, en la que el emulgel se define según una de las reivindicaciones 5 a 14.
  18. 18.
    Formulación según una de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha formulación comprende al menos un promotor de la absorción.
  19. 19.
    Formulación según una de las reivindicaciones 15 a 18, en la que la concentración de tiocolchic�sido est� entre el 0,03 % y el 0,25 %.
  20. 20.
    Formulación según una de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración de ibuprofeno est� entre el 4 % y el 12 %.
  21. 21.
    Formulación según una de las reivindicaciones anteriores para su uso como un producto farmacéutico.
  22. 22.
    Formulación según una de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de dolor y/o inflamación.
  23. 23.
    Formulación para su uso según la reivindicación 21 � 22, en la que la formulación se administra típicamente.
  24. 24.
    Uso de una formulación según una de las reivindicaciones anteriores para la preparación de un producto farmacéutico para la terapia de dolor y/o inflamación en mamíferos.
  25. 25.
    Formulación para su uso según la reivindicación 24, en la que la formulación se administra típicamente.
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