ITBO20060313A1 - Formulazioni farmaceutiche per uso transdermico - Google Patents
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Description
D E S C R I Z I O N E
del brevetto per invenzione industriale
La presente invenzione è relativa a formulazioni per uso transdermico, in particolare a formulazioni per uso farmaceutico, e ad un uso di tali formulazioni per la preparazione di prodotti farmaceutici. La presente invenzione è, inoltre, relativa ad un metodo terapeutico.
Solitamente, nella maggior parte dei casi, i farmaci vengono somministrati per via orale, per via parenterale oppure per via transdermica.
La somministrazione parenterale di farmaci può portare alla contaminazione di tessuti interni con sostanze estranee o microbi.
La somministrazione di molti farmaci per via orale non è possibile o non desiderabile poiché un farmaco può decomporsi , non essere assorbito sufficientemente o danneggiare il tratto gastrointestinale. Inoltre, il mantenimento di costanti e ottimali concentrazioni ematiche dei farmaci somministrati oralmente è spesso difficilmente ottenibile.
La somministrazione per via transdermica di farmaci può essere utilizzata in modo da ottenere un'azione locale e/o sistemica; l'azione sistemica è determinata dall'assorbimento nella circolazione sanguigna dei farmaci.
Benché l'applicazione topica di farmaci non presenti tutti gli inconvenienti delle somministrazioni orali e parenterali, relativamente pochi farmaci sono somministrati per via transdermica. Ciò è principalmente dovuto al fatto che la pelle presenta un'impermeabilità tale da non permettere a molti farmaci di penetrare a livello sub-cutaneo in quantità sufficiente.
Da quanto sopraesposto si desume anche che vi è ancora una notevole necessità di rendere disponibili nuove formulazioni per uso transdermico che permettano di superare, almeno in parte, gli inconvenienti soprariportati, siano di facile ed economica realizzazione e permettano di fare penetrare a livello sub-cutaneo anche farmaci normalmente relativamente poco capaci di penetrare attraverso lo strato corneo.
Scopo della presente invenzione è quello di fornire formulazioni per uso transdermico, utilizzazioni di tali formulazioni e metodi terapeutici.
Secondo la presente invenzione vengono fom iti formulazioni per uso transdermico, usi di tali formulazioni e metodi terapeutici secondo quanto licitato nelle rivendicazioni indipendenti che seguono e, preferibilmente, in una qualsiasi delle rivendicazioni dipendenti direttamente o indirettamente dalle rivendicazioni indipendenti.
A meno che non sia specificato esplicitamente il contrario, nel presente testo i seguenti termini presentano il significato indicato qui sotto.
Per "veicolo farmaceuticamente accettabile" si intende una composizione di una o più sostanze (eccipienti, diluenti ecc.) adatte ad essere somministrate all'uomo ed a mammiferi in genere. In particolare, le sostanze costituenti il veicolo farmaceuticamente accettabile devono essere adatte ad essere miscelate con i principi attivi contenuti nella formulazione in modo da non ridurre l'efficacia di tali principi attivi; le sostanze costituenti il veicolo devono essere sufficientemente pure e presentare una tossicità sufficientemente bassa per essere adatte ad essere somministrate all'uomo e a mammiferi. Esempi non limitativi di sostanze contenute nel veicolo sono: glicole etilenico, glicole propilenico, glicerolo, paraffina liquida (olio di vaselina), etanolo, acqua, antiossidanti, conservanti, emulsionanti, gelificanti.
Nel presente testo per "emulgel" si intende una composizione presentante una struttura colloidale e comprendente un tensioattivo. In particolare, vengono considerati "emulgel" composizioni contenenti una fase oleosa, una fase acquosa, un tensioattivo (od emulsionante) ed un gelificante, il quale ha la funzione di gelificare la fase acquosa. Il tensioattivo ha la funzione di emulsionare la fase oleosa nella fase acquosa. Preferibilmente, il gelificante (o agente gelificante) conprende un Sepigei, in particolare il Sepigei 305 (SEPPIC).
Il Sepigei 305 presenta attività gelificanti ed emulsionanti e conprende: poliacrilammide, isoparaffina C13-C14 e alcool laurico 7 etossilato.
Nel presente testo per "conposto sostanzialmente lipofilo" si intende un composto che si solubilizza più facilmente in una fase oleosa (in particolare, olio di vaselina) che in una fase acquosa (in particolare acqua).
Nel presente testo "LogP" indica il logaritmo in base dieci del coefficiente di partizione ottanolo/acqua di un particolare conqoosto. Il LogP è definito e calcolato secondo quanto descritto all'interno dell'articolo La Rotonda, M. I. , Amato, G. , Barbato, F. , Silipo, C. , vittoria, A. , Quant. Struct. Act. , Relat. (1983) 2, 168, il cui contenuto viene qui richiamato integralmente per completezza di descrizione.
Nel presente testo per "derivato della colchicina" si intende un composto presentante la seguente struttura triciclica a cui sono collegati uno o più sostituenti:
Preferibilmente, per "derivato della colchicina" si intende un composto come sopra definito e secondo una delle strutture divulgate in uno o più dei seguenti documenti: EP1082333, US3816396, GB1345991, EP870761, EP789028, AU465205, W09747577, GB763217, GB762706, W00168089, WO0168597, GB847547, GB841184, US6268520, US5959146, US4533675, US3997506, US3410899, US3194835, US3090729, US3082226, US2811554, GB977470, GB955766, GB935187, GB934193, EP729933; il contenuto di questi documenti viene qui richiamato integralmente per completezza di descrizione. Ancora più preferibilmente, per "derivato della colchicina" si intende un composto come sopra definito e secondo una delle strutture divulgate in uno o più dei seguenti documenti: EP1082333, US3816396, GB1345991, EP870761, EP789028.
Nel presente testo per "sale farmaceuticamente accettabile" di un composto, si intende una coordinazione del conposto con un'ulteriore specie chimica tale per cui il composto e la specie chimica si presentino come ioni di segno opposto anche tra loro non legati in soluzione. Esempi non limitativi di metodologie per la preparazione di tali sali includono le seguenti: addizione di acidi inorganici (ad esempio acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido fosforico e simili) od organici (ad esempio acido acetico, acido ossalico, acido maleico, acido metansol fonico, acido salicilico, acido succinico, acido citrico e simili) al conposto; sostituzione di un protone acido del composto con un catione metallico (ad esempio un catione di un metallo alcalino o di un alluminio o simili); trasferimento di un protone acido del conposto ad una base organica (ad esempio dimetilammina, trietilammina e simili) e coordinamento con tale base organica. I conposti (derivati della colchicina, tiocolchicoside, conposti sostanzialmente lipofili, ibuprofen) contenuti nelle formulazioni oggetto della presente invenzione sono da intendersi, a meno che non venga specificato il contrario, come molecole in forma neutra e/o come ioni di sali farmaceuticamente accettabili.
Nel presente testo "h" indica ore.
L'invenzione verrà ora descritta con riferimento ai disegni annessi, che ne illustrano alcuni esempi d'attuazione non limitativi, in cui:
- la figura 1 illustra schematicamente una cella di Franz utilizzata per svolgere saggi di permeazione in vitro.
In accordo con un primo aspetto della presente invenzione, viene fornita una formulazione per uso transdermico conprendente un emulgel, un derivato della colchicina ed un composto sostanzialmente lipofilo presentante attività farmacologica.
È inportante sottolineare, che si è sperimentalmente osservato che, sorprendentemente, l'azione sinergica del derivato della colchicina e dell'emulgel migliora la penetrazione a livello subcutaneo dei conposti sostanzialmente lipofili.
Secondo forme di attuazione preferite in modo crescente, il conposto sostanzialmente lipofilo presenta un LogP: fra 1,5 e 4,5, fra 1,5 e 3,8, fra 3,1 e 3,7, fra 3,4 e 3,6.
Secondo forme di attuazione preferite in maniera crescente, 1'emulgel conprende un olio o una miscela di oli, nei quali il conposto sostanzialmente lipofilo presenta una solubilità in peso: fra il 5% ed il 20%, fra l'8,2% ed il 14,5%, fra circa l'8,3% e circa 1'11,5%.
Secondo alcune forme di attuazione, il conposto sostanzialmente lipofilo è scelto nel gruppo consistente in: ibuprofene (presentate un LogP di 3,5), ketoprofene (presentate un LogP di 3,12), naprossene (presentate un LogP di 3,34), sulindac (presentate un LogP di 3,42).
Preferibilmente, il conposto sostanzialmente lipofilo è ibuprofene.
Secondo forme di attuazione preferite in maniera crescente, la formulazione presenta una concentrazione in peso del conposto sostanzialmente lipofilo: fra circa 2% e circa 16%, fra circa 3% e circa 15%, fra circa 4% e circa 12%, fra circa 9% e circa 11%, di circa 10%.
In accordo con un ulteriore aspetto della presente invenzione viene fornita una formulazione per uso transdermico comprendente un derivato della colchicina, ibuprofene ed un veicolo farmaceuticamente accettabile adatto ad un uso transdermico .
È importante sottolineare che si è sperimentalmente osservato che le azioni dell'ibuprofene e del derivato della colchicina si combinano sorprendentemente in modo sinergico in modo da facilitare la penetrazione a livello sub-cutaneo.
Secondo preferite forme di attuazione, il veicolo farmaceuticamente accettabile comprende un emulgel; più preferibilmente, 1'emulgel è definito come sopra.
Preferibilmente, le formulazioni come sopra definite comprendono almeno un promotore di assorbimento. Secondo preferite forme di attuazione le formulazioni come sopra definite comprendono uno o più dei seguenti conposti: urea, etanolo, Escina, dietilammina e dimetilamminoetanolo. Preferibilmente, l'urea presenta una concentrazione fra circa 5% e circa 40% in peso,- più preferibilmente, l'urea presenta una concentrazione in peso fra circa 5% e circa 20%. Preferibilmente, 1'etanolo presenta una concentrazione in peso fra circa 5% e circa 20%. Preferibilmente, l'Escina presenta una concentrazione in peso fra circa 0,5 e 2%, più preferibilmente di circa 1%. Preferibilmente, la dietilammina presenta una concentrazione in peso fra circa 0,5 e 2%, più preferibilmente di circa 1%. Preferibilmente, il dimetilamminoetanolo presenta una concentrazione in peso fra circa 0,5 e 2%, più preferibilmente di circa 1%.
Preferibilmente, nelle formulazioni come sopra definite, il derivato della colchicina è la tiocolchicoside :
Secondo alcune forme di attuazione, l'emulgel comprende uno o più dei seguenti componenti: poliacrilammide, isoparaffina C13-C14, alcool laurico 7 etossilato.
Secondo alcune forme di attuazione, l'emulgel conprende uno o più dei seguenti conponenti: Sepigei 305, Mygliol 812, Cremophor RH40, acqua e glicole propilenico .
Preferibilmente, la formulazione presenta una percentuale in peso di Sepigei 305 compresa fra il 2% e l'11%, più preferibilmente fra il 2,5% ed il 3%. Preferibilmente, la formulazione presenta una percentuale in peso d'acqua compresa tra circa 44% e circa 65%. Preferibilmente, la formulazione presenta una percentuale in peso di glicole propilenico (atto ad agire come umettante) di circa 5%. Preferibilmente, la formulazione presenta una percentuale in peso di Mygliol 812 tra circa 5% e circa 13%, più preferibilmente tra circa 6% e circa 12%, ancora più preferibilmente, tra circa 11,7% e 6,3%. Preferibilmente, la formulazione presenta una percentuale in peso di Cremophor RH40 tra circa 5% e circa 8%, più preferibilmente tra circa 6% e circa 12%, ancora più preferibilmente, di circa 6,3%.
Secondo preferite forme di attuazione, nelle formulazioni come sopra definite, la concentrazione del derivato della colchicina è conpresa fra circa 0.03% e circa 0.25%.
Secondo forme di attuazione preferite in maniera crescente, la formulazione presenta una concentrazione di ibuprofene: fra circa 2% e circa 16%, fra circa 3% e circa 15%, fra circa 4% e circa 12%, fra circa 9% e circa 11%, di circa 10%.
In accordo con un ulteriore aspetto della presente invenzione, vengono fom ite le formulazioni come sopra definite per usi farmaceutici; preferibilmente, per il trattamento di stati dolorosi ed infiammatori.
In accordo con un ulteriore aspetto della presente invenzione vengono fom ite utilizzazioni di formulazioni come sopra definite, per la preparazione di prodotti farmaceutici antinfiammatori; in particolare, per la preparazione di prodotti farmaceutici per la somministrazione a mammiferi per il trattamento di stati dolorosi ed infiammatori.
In accordo con un ulteriore aspetto della presente invenzione, viene fornito un metodo per il trattamento di stati dolorosi ed infiammatori che prevede la somministrazione, in particolare topica, di una delle formulazioni come sopra definite a mammiferi .
Ulteriori caratteristiche della presente invenzione risulteranno dalla descrizione che segue di alcuni esempi meramente illustrativi e non limitativi .
Esempio 1
Sono state effettuate prove per verificare la solubilità dell'ibuprofene in differenti oli; i risultati di queste prove sono riportati in tabella 1
Nella prima riga sono riportati i tipi di oli o miscele di oli utilizzati. Le solubilità sono riportate in percentuali di peso (soluto)/peso(solvente).
Il Mygliol 812 (SASOL)è un trigliceride sintetico contenente il 75% acido ottanoico (acido caprilico) ed il 25% di acido decanoico (acido caprico).
Cremophor indica il Cremophor RH 40 (BASF), il quale è un agente solubilizzante ed emulsionante ottenuto per reazione tra 45 moli di ossido di etilene ed una mole di olio di ricino idrogenato.
Esempio 2
Il presente esempio descrive alternative forme d'attuazione della formulazione ed una metodologia per ottenere tale formulazione.
Una beuta da 50 mL contenente olio di vaselina e Cremophor RH (olio di ricino idrogenato etossilato) esattamente pesati è posta a bagnomaria. Alla miscela oleosa, mantenuta in agitazione, è stato aggiunto 1'ibuprofene in piccole porzioni stando attenti a non superare la temperatura di 60°C oltre la quale si ha degradazione del principio attivo. La fase oleosa ottenuta è stata lasciata nel bagnomaria durante la preparazione della fase acquosa.
La fase acquosa è stata preparata ponendo in un mortaio l'agente gelificante (Sepigei 305) ed aggiungendo ad esso una soluzione di tiocolchicoside in una miscela di acqua e glicole propilenico (umettante). La soluzione è stata aggiunta in piccole quantità mescolando lentamente.
Infine la formulazione è stata ottenuta aggiungendo la fase oleosa a quella acquosa. La formulazione finita è stata posta all'interno di un tubetto e conservata in frigorifero.
Tiocolchicoside 0.05% Sepigei 305 2 .70% Cremophor RH40 6.30% Olio di vaselina 11.70% Glicole propilenico 5.00%
Acqua 59.25% Urea 5.00% FORMULAZIONE 3
Ibuprofene 10.00% Tiocolchicoside 0.05% Sepigei 305 2.70% Cremophor RH40 6.30% Isopropil myristato 11.70% Glicole propilenico 5.00%
Acqua 59.25% Urea 5.00% FORMULAZIONE 4
Ibuprofene 10.00% Tiocolchicoside 0.05% Sepigei 305 2.70% Cremophor RH40 6.30% Mygliol 812 11.70% Glicole propilenico 5.00%
Acqua 44.25% Urea 20.00% Relativamente alle formulazioni da 2 a 4, si è notato che l'urea è un agente idratante, che presenta la capacità di allentare i legami intermolecolari che tengono unite le strutture proteiche dell'epidermide; a seguito di ciò si ha un ammorbidimento della superficie cornea e un'aumentata facilità di permeazione dei principi attivi contenuti nella formulazione. L'urea può essere aggiunta fino al 40% nelle formulazioni farmaceutiche.
L'acido oleico alimenta la fluidità alterandone la struttura regolare dello strato corneo, riducendone in questo modo la funzione di barriera.
Relativamente alle formulazioni 6 e 7, si è notato che 1'etanolo aumenta la solubilità del principio attivo (ibuprofene) nelle membrane biologiche e nel veicolo, penetra nello strato corneo e ha la capacità di ridurre la funzione di barriera del corneo estraendone i lipidi.
Si è osservato che l'Escina aumenta il tono venoso e manifesta una forte attività antinfiammatoria; agisce nella fase iniziale dell'infiammazione contrastando la formazione dell'edema, normalizza la permeabilità della parete vascolare alterata dall'infiammazione. L'Escina ha inoltre attività antiflogistica analgesica.
DEA indica la dietilammina che aumenta la solubilità dell' ibuprofene nel veicolo e la permeazione attraverso lo strato corneo.
Tiocolchicoside 0.05%
Sepigei 305 2.70%
Cremophor RH40 6.30%
Mygliol 812 11.70%
DMEA 1.00%
Glicole propilenico 5.00%
Acqua 63.25%
DMEA indica il dimetilamminoetanolo che aumenta la solubilità dell'ibuprofene nel veicolo e la penmeazione attraverso lo strato corneo. Benché il ruolo biologico del DMEA non sia stato ancora chiarito in modo univoco, numerosi studi sembrano indicare che esso sia un precursore del neurotrasmettitore acetilcolina (Ach), che presiede al controllo dei meccanismi cognitivi più elevati e di tutte le funzioni motorie.
FORMULAZIONE 11
Ibuprofene 10.00%
Tiocolchicoside 0.05%
Sepigei 305 4.00%
Cremophor RH40 6.30%
Mygliol 812 11.70%
Escina 1.00%
Glicole propilenico 5.00%
Acqua 60.95%
Il presente esempio descrive saggi in vitro atti a verificare la permeazione della tiocolchicoside e dell'ibuprofene attraverso uno strato corneo.
Nella figura 1 è illustrata una cella 1 di Franz. Come gran parte delle celle di rilascio è costituita da due compartimenti in vetro: un compartimento donatore 2 a forma di cilindro, destinato ad accogliere il campione semisolido ed un compartimento accettore 3, contenente il liquido che solubilizza il principio attivo anch'esso a forma di cilindro chiuso sul fondo è provvisto di un braccio 4 laterale per il campionamento del liquido. Una membrana 5 di separazione tra formulazione e liquido accettore viene posizionata tra i due compartimenti. Una pluralità di elastici 6 mantengono i compartimenti accettore 2 e donatore 3 tra loro a contatto. Una variante prevede la presenza di un secondo braccio che consente di ottenere una cella a flusso.
I saggi di permeazione sono stati realizzati utilizzando la cella 1 e, come membrana 5, della pelle ottenuta dall'orecchio di maiale.
II compartimento 3 ricevente della cella 1, nel quale è stata precedentemente introdotta un'ancoretta magnetica, è stato riempito con 100 mL di soluzione tampone fosfato pH 7.4. Sulla superficie della pelle (compartimento 2 donatore) è stato applicato, distribuendo uniformemente, 1 g di formulazione esattamente pesata.
Il sistema, chiuso superiormente con una pellicola trasparente, è stato posto all'interno di un bagnetto termostatato per 6 ore a 37°C e mantenuto in continua agitazione.
Ogni ora è stato prelevato, dal braccio 4 laterale della cella 1, l mL di fase ricevente mediante una pipetta graduata e posto all'interno di una provetta; il liquido prelevato è stato rimpiazzato, ad ogni prelievo, con 1 mL di soluzione "fresca" tampone fosfato pH 7.4.
I campioni raccolti sono stati analizzati mediante HPLC. Le analisi cromatografiche sono state eseguite, a temperatura ambiente, usando una colonna Phenomenex Luna C18 (250x4.60 mm I.D., 5 pia). Le separazioni sono state ottenute in condizioni isocratiche impiegando una fase mobile costituita da una miscela di tampone fosfato pH 7 (0.025 M )-acetonitrile-metanolo (50:25:25 v/v/v) ad una velocità di flusso di 1 mL/min. Il rivelatore UV è stato inpostato a lunghezze d'onda di 224 nm e 260 nm, rispettivamente per ibuprofene e tiocolchicoside. Le curve di calibrazione di tiocolchicoside ed ibuprofene sono state ottenute riportando in grafico le aree dei picchi in funzione della corrispondente concentrazione dell'analita.
Le soluzioni standard di ibuprofene entro l'intervallo di linearità ( 0.0036-0.0144 mg/mL) sono state preparate in metanolo-tampone fosfato pH 4.5 (90:10 v/v ) ed iniettate in triplicato; la soluzione corrispondente al punto centrale è stata iniettata sei volte.
Le soluzioni standard di tiocolchicoside entro l'intervallo di linearità (0.00696-0.02088 mg/mL) sono state preparate in tampone fosfato pH 7 (0.025M)-acetonitrile -metanolo (40:30:30 v/v/v) ed iniettate in triplicato; la soluzione corrispondente al punto centrale è stata iniettata sei volte.
I saggi sono stati eseguiti per le formulazioni riportate nell' esempio 2 e per le formulazioni commerciali Brufen<®>crema e Muscorii<®>crema.
Brufen<®>crema è una formulazione al 10% di ibuprofen e presenta i seguenti eccipienti: acqua depurata, carbossipolimetilene, fenossietanolo, polietilenglicole 300, trietanolammina.
Muscorii<®>crema è una formulazione allo 0.25% di tiocolchicoside e presenta i seguenti eccipienti: poliossetilen-20-sorbitano monooleato, sodio laurilsolfato, spermaceti, miscela di alcoli grassi ed idrocarburi, lanolina idrogenata, acido stearico, sodio alginato, metile p-idrossibenzoato, etile p-idrossibenzoato, propile p-idrossibenzoato, lavanda essenza, acqua depurata.
I valori rilevati per la tiocolchicoside relativamente al Muscorii® crema sono riportati nella tabella 2.
I valori rilevati per l'ibuprofene relativamente
al Brufen<®>crema sono riportati nella tabella 3.
I valori rilevati per la tiocolchicoside
relativamente alla formulazione 1 sono riportati
nella tabella 4.
I valori rilevati per l'ibuprofene relativamente alla formulazione 1 sono riportati nella tabella 5.
Nelle tabelle da 2 a 5 Mtindica la quantità ceduta dal compartimento 2 al compartimento 3; M0indica la quantità presente nel compartimento 2 inizialmente; il rapporto Mt/M0è espresso in %.
I valori rilevati per la tiocolchicoside relativamente alle formulazioni 1-15 sono riportati nella tabella 6.
I valori rilevati per l'ibuprofene relativamente alle formulazioni 1-15 sono riportati nella tabella 7.
Nelle tabelle 6 e 7, s indica la superficie della membrana 5; b indica lo spessore della membrana 5; tLè il tempo di latenza, ovvero il tempo necessario affinché avvenga la saturazione dello strato corneo (nel caso specifico della membrana 5); D indica il coefficiente di diffusione ed è ricavato mediante la seguente equazione 1:
J indica il flusso ed è ricavato mediante la seguente equazione (2):
Cc indica la concentrazione della molecola (tiocolchicoside o ibuprofene) nello strato corneo, vale a dire il rapporto tra la quantità in peso della molecola (tiocolchicoside o ibuprofene) assorbita nello strato corneo ed il peso dello strato corneo stesso; Cc è espressa in % e viene ricavata mediante la seguente equazione 3:
/
Dalla tabella 6 si può evincere che 1'introduzione di promotori di assorbimento (enhancer), quali urea, acido oleico, ha portato ad un incremento del coefficiente di diffusione (D), aumentando quindi la capacità del principio attivo di diffondere nello strato corneo.
Passando dalla formulazione contenente olio di vaselina a quella con il Mygliol 812 si osserva un aumento del flusso (J), come conseguenza dell'aumento di D.
Gli emulgel con l'Escina mostrano buoni valori dei parametri di permeazione, in quanto tale sostanza avendo proprietà tensioattive probabilmente determina una buona solubilizzazione del tiocolchicoside nello strato corneo.
Dalla tabella 7 si evince che il flusso (J) aumenta passando dall'emulgel preparato con vaselina, a quello con isopropil miristato e a quello con Mygliol 812. Ciò è dovuto all'aumento della concentrazione del principio attivo nel veicolo (Cv), conseguente a una sua migliore solubilizzazione in questi olii.
Il flusso aumenta anche in seguito all'aggiunta, nella formulazione, di ammine, quali Dea e Dmea, conseguente ad un aumento di concentrazione dell'ibuprofene nel veicolo (Cv), derivante dalla salificazione dell'ibuprofene che in forma dissociata riesce a solubilizzarsi anche nella fase acquosa, aumentando la ripartizione veicolo-pelle. Inoltre, dai dati ottenuti, si evidenzia anche mi incremento della concentrazione di farmaco nello strato corneo (Cc) che contribuisce ad aumentare il flusso. E' anche da sottolineare che tali parametri possono essere influenzati anche dalla viscosità dei diversi emulgel: passando infatti dal gel con Mygliol ai gel con Mygliol e Dea/Dmea la viscosità diminuisce drasticamente facilitando il passaggio del principio attivo dal veicolo alla pelle.
L'emulgel contenente Mygliol, Escina, Dmea e 10% di Sepigei, cioè 1'emulgel preparato ad una viscosità paragonabile a quella degli emulgel con Mygliol e senza ammine, porta comunque ad un miglioramento dei parametri di permeazione, indicando che è più determinante l'effetto della salificazione dell'ibuprofene che non la diminuzione della viscosità nel veicolo. Tale dato è confermato anche dal confronto della permeazione del tiocolchicoside con quella dell'ibuprofene per gli stessi emulgel: nei gel a bassa viscosità, ovvero i gel in cui è presente l'ammina, si osserva solo un incremento incisivo dell'assorbimento di ibuprofene a dimostrazione che è proprio la sua salificazione a migliorarne la biodisponibilità.
Esempio 4
Il presente esempio descrive prove in vivo atte a verificare la permeazione della tiocolchicoside e dell'ibuprofene attraverso uno strato corneo.
Le prove di penetrazione in vivo, sono effettuate su volontari sani con un'età conpresa tra i 23 e i 30 anni. Prima di effettuare ogni tipo di applicazione i volontari sono stati acclimatati all'interno di un locale con temperatura e umidità relativa controllate. Le prove sono state effettuate a temperature intorno ai 20-25 °C con un'umidità relativa del 55-65 % .
Il sito anatomico più adatto per lo studio di permeazione è l'avambraccio. Prima dell'applicazione l'avambraccio è stato pulito con etanolo al 96 % e successivamente con acqua. La zona di applicazione aveva una superficie 2 x 5 cm oppure 3 x 3 cm. Il campione è applicato sulla zona indicata in quantità esattamente pesata. Dopo un'applicazione di 30-60 min, la sostanza in eccesso è eliminata con carta e la zona pulita con acqua.
La strato corneo dell'area trattata è stato estratto attraverso l'applicazione di cerotti CORNEOFIX (Courage & Khazaka, Cologne - Germania) applicati sulla superficie della pelle e fatti aderire con un peso di circa 1 kg.
La stessa area deve essere estratta per più volte con i cerotti CORNEOFIX<®>. I cerotti di ogni volontario e per ogni campione applicato sono stati riuniti all'interno di un becker contenente un adatto solvente ed estratti per un tempo che va da 1 a 3 ore. Successivamente è stata effettuata un'analisi quantitativa per determinare il rilascio di sostanza dalla formulazione e la capacità della sostanza di permeare la pelle.
I risultati delle prove per le formulazioni 9 e 10 sono riportati nelle tabelle 8 e 9, rispettivamente.
Nelle tabelle 8 e 9 tio indica tiocolchicoside e ibu indica ibuprofene.
Per entrambe le formulazioni 9 e 10, in seguito ad applicazione si nota un lieve incremento dell'idratazione (Comeometer CM 820, Courage & Khazaka, Cologne - Germania) in particolare dopo 30 min; 1'idratazione dopo 6 ore sembra ritornare ai valori iniziali indicando la natura non occlusiva del veicolo .
Per entrambe le formulazioni 9 e 10, si osserva anche un aumento del pH (Skin-pH-meter PH 900, Courage & Khazaka, Cologne - Germania)riconducibile alla presenza nel veicolo di sostanze basiche (Dea o Dmea); tale variazione di pH suggerisce anche la possibilità di trasferire allo strato corneo l'antiinfiammatorio nella forma dissociata migliorandone la solubilità (Cc) come verificato anche dai test in vitro.
Per entrambe le formulazioni 9 e 10, non si evidenzia assorbimento nel corneo di tiocolchicoside dopo 30 minuti; ciò è in accordo con i tempi di latenza calcolati per le prove in vitro che risultano sempre superiori a tale tempo.
La formulazione 10 contenente la Dmea ha conportato un maggior trasferimento nella pelle dei due principi attivi; tale situazione non è riconducibile a variazioni di pH o di idratazione ma piuttosto ad un aumento dei parametri di permeazione, come già osservato precedentemente dalla valutazione dei test in vitro.
Esempio 5
Il presente esempio descrive prove in vivo che confermano la sorprendente attività antiinfiammatoria e/o anti-dolorifica di formulazioni realizzate in accordo con la presente invenzione.
Caso 1
Soggetto: femmina di età superiore ai 50 anni.
Sindrome dolorosa post-operatoria (rimozione vite malleolare e placca in seguito a frattura bimalleolare) accompagnata da stato infiammatorio. Trattamento con la formulazione 12 per 30 giorni (con 3 applicazioni giornaliere). Due applicazioni mattina e sera ed una applicazione prima della terapia riabilitativa.
Risultato clinico: diminuzione della rigidità muscolare, attenuazione del dolore e miglioramento del quadro clinico generale già dopo la prima settimana di terapia farmacologica.
Caso 2
Soggetto: maschio di età superiore ai 50 anni. Sindrome dolorosa post-traumatica in seguito alla frattura del capitello radiale (gomito). Dopo la seconda settimana di riabilitazione in seguito alla rimozione benda gessata, trattamento (con 3 applicazioni giornaliere) con la formulazione 1 per quindici giorni.
Risultato clinico: risoluzione.
Caso 3
Soggetto: femmina di età superiore agli 80 anni. Sindrome antalgica ad un ginocchio colpito da artrite reumatoide cronica.
Risultato clinico: sintomatologia fortemente alleviata con recupero del sonno notturno per attenuazione del dolore a livello dei tessuti infiammati dopo una settimana di applicazioni (tre applicazioni giornaliere).
Caso 4
Soggetto: femmina di età superiore ai 30 anni. Sindrome post -traumatica acuta a seguito di "colpo della strega"-lombosciatalgia acuta.
Trattamento con la formulazione 12 fino a completa remissione della sintomatologia dolorosa (dieci giorni).
Claims (1)
- R IV EN D ICA Z ION I 1.- Formulazione per uso transdermico comprendente un emulgel, un derivato della colchicina ed un composto sostanzialmente lipofilo presentante attività farmacologica. 2.- Formulazione secondo la rivendicazione 1, in cui il composto sostanzialmente lipofilo presenta un LogP compreso fra 1,5 e 4,5. 3.- Formulazione secondo la rivendicazione 1, in cui il conposto sostanzialmente lipofilo presenta un LogP conpreso fra 1,5 e 3,8. 4.- Formulazione secondo la rivendicazione 1, in cui il conposto sostanzialmente lipofilo è scelto nel gruppo consistente in: ibuprofene, ketoprofene, naprossene e sulindac. 5.- Formulazione secondo la rivendicazione 1, in cui il composto sostanzialmente lipofilo è ibuprofene . 6.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti, in cui l'emulgel conprende poliacrilammide, isoparaffina C13-C14 e alcool laurico 7 etossilato. 7.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti, in cui l'emulgel comprende Sepigei 305. 8.- Formulazione secondo la rivendicazione 7, e presentante una percentuale in peso di Sepigei 305 compresa fra il 2,5% ed il 3%. 9.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti, in cui l'emulgel comprende acqua e/o glicole propilenico. 10.- Formulazione secondo la rivendicazione 9, e presentante una percentuale in peso d'acqua conpresa tra circa 44% e circa 65%. 11.- Formulazione secondo la rivendicazione 9 o 10, e presentante una percentuale in peso di glicole propilenico di circa 5%. 12.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti, in cui l'emulgel conprende Mygliol 812. 13.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti, in cui l'emulgel conprende Cremophor RH40. 14.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti, in cui l'emulgel comprende un olio o una miscela di oli, nei quali il conposto sostanzialmente lipofilo presenta una solubilità di conpresa fra il 5% ed il 20%. 15.- Formulazione secondo la rivendicazione 14, in cui la solubilità è compresa fra 1'8,2% ed il 14,5%. 16.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti, e presentante una concentrazione del conposto sostanzialmente lipofilo fra circa 4% e circa 12%. 17.- Formulazione per uso transdermico conprendente un derivato della colchicina, ibuprofene ed un veicolo farmaceuticamente accettabile adatto ad un uso transdermico. 18.- Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 17, in cui il veicolo farmaceuticamente accettabile conprende un emulgel. 19.- Formulazione secondo la rivendicazione 18, in cui l'emulgel è definito in accordo con una delle rivendicazioni da 6 a 13. 20.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti, e conprendente almeno un promotore di assorbimento. 21.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti, e conprendente urea. 22.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti, e comprendente etanolo. 23.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti, e comprendente Escina. 24.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti, e conprendente dietilammina . 25.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti, e conprendente dimetilamminoetanolo . 26.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti, il cui il derivato della colchicina è la tiocolchicoside. 27.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti, e presentante una concentrazione del derivato della colchicina conpresa fra circa 0.03% e circa 0.25%. 28.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti, e presentante una concentrazione di ibuprofene fra circa 4% e circa 12%. 29.- Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti per un uso farmaceutico. 30.- Formulazione secondo la rivendicazione 29 per il trattamento di stati dolorosi e/o infiammatori . 31.- Uso di una formulazione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 28, per la preparazione di un prodotto farmaceutico. 32.- Uso di una formulazione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 28, per la preparazione di un prodotto farmaceutico antinfiammatorio. 33.- Uso di una formulazione secondo la rivendicazione 32, per la preparazione di un prodotto farmaceutico per la somministrazione a mammiferi per il trattamento di stati dolorosi e/o infiammatori. 34.- Uso secondo la rivendicazione 33, in cui la somministrazione prevede l'applicazione topica della formulazione. 35.- Uso di una formulazione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 28, come medicamento. 36.- Uso di una formulazione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 28, per il trattamento di stati dolorosi e/o infiammatori. 37.- Metodo per il trattamento di stati dolorosi ed infiammatori che prevede la somministrazione di una formulazione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 28 a mammiferi. 38.- Metodo secondo la rivendicazione 35, in cui la somministrazione prevede l'applicazione topica della formulazione.
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