JPS5989621A - 薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経口投与又は非経口的な他の投与を行うと、過敏症、生
命への危険又は有害な副作用を引き起こしたり、あるい
は、活性成分が望ましくない生体内変換を起こす場合に
は、局所的に投与し得る薬学的製剤を治療に用いること
がしばしば必要となる。したがって、例えば、活性成分
が継続的に放出され“〔、活性成分を、胃腸管を通らず
に局所的又は全身的に作用せしめたいか、あるいは短い
生物学的半減期を有する活性成分を使用せんとする場合
には、皮膚へ適用することが有利であろう。局所的投与
に適切な一部の活性成分としては、非ステロイド系抗炎
症剤が例示される。

通常、局所的に投与され得る薬学的製剤は、例えば、活
性成分が不十分な溶解性を有しているか、又はスキン・
バリアーを活性成分が通過して全身作用を起こすような
処方にすることができない場合に、その使用の可能性が
制限される。

皮膚に適用される各種の薬剤処方薬としては、例えば、
懸濁液・溶液、泡沫液、油中水型（ｗｌ。

型）乳剤及び水中浦型ｃｏ／ｗ型）乳剤の如き乳剤並び
にゲルが挙げられる。

従来、０／ｗ型乳剤として、かつ同時にゲル状物とみな
される皮膚病薬は知られていなかった。

本発明は　ｏ／％Ｎ型乳剤を基調とし、活性成分として
、無傷の表皮上に局所的に使用され、少なくとも−の酸
性基を有する非ステロイド系抗炎症作用化合物を含有し
、かつ、ゲル的性質とｏ／ｗ型乳剤的性質とを合わせ持
ち、しかも活性成分を易溶化させる効果を有し、更に望
むならば活性成分を角質層のバリアーから通過させるこ
とができる、新規でほぼ中性の薬学的製剤の調合薬、及
びその使用方法、及びかかる処方薬の製造方法に関する
。

新規でほぼ中性の局所的に投与され得る薬剤組成物は、
約５〜約７５のｐＨを有し；約１０〜約５０重景％の水
溶性で揮発性の炭素原子数２〜４の低級アルカノール、
約１〜約２０重量％の共溶媒、約４０〜約８０重景％の
水、約３〜約１５重景％の場合により自ら乳化する脂質
もしくは脂質混合物、場合により約０．５〜約５重量％
の乳化剤（脂質相が自ら乳化しない場合）、約０５〜約
２重量％のゲル化剤、活性成分として少くとも−の酸性
基を有する約０．１〜約１０重Ｍ％の非ステロイド系抗
炎症活性化合物、及び要すれば非本質的な成分からなる
。

本発明にかかる基剤物質は上述した欠点な有していない
。この新規な処方薬の利点は、従来の局所的な処方薬よ
りも、例えば、好ましい美容効果を有し、かつ確実に活
性成分を易溶化しそれによってより高い活性成分の濃度
を得ることができ、しかも著しく活性成分の化学的安定
性を改善することができるという点にある。

相当するゲル状物と比較すると、本発明の組成物は、特
に、脂質相の存在及びその脂肪貯留能（ｆａｔ−ｒｅｓ
ｔｏｒｉｎｇ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　）によってわず
かなマツサージしか必要としない処方薬とすることがで
き、同時に、好ましい性質として皮膚へ直接に浸透する
ことも経験的に見い出されているという点で区別される
。更に、ヒドロゲルと比較すると、親油性の活性成分の
溶解度が上昇している。

ｏ／ｗ型乳剤よりも有利な点は、冷却効果が増大したと
いうことであるが、その効果は添加したアルコール成分
の蒸発に基づく冷却によって生じる。更に、０／Ｗ型乳
剤と比較すると、極性医薬活性成分の溶解度が改善され
ている。

アルコール成分と共溶媒との相互作用により、例えば元
来は水に難溶性である物質を水含有系中に混和させるこ
とが可能となる。例えば、脂肪成分により、親油性の活
性物質を水系中にうまく混和させることができる。

更に、アルコール及び共溶媒の成分は、ゲル及びｏ／’
ｗ型乳剤よりも、活性成分の再吸収性の改善を促進する
。

一般的な経験則によれば、水溶性低級アルコールを本願
で開示された濃度でφ型乳剤に混和すると、エマルジョ
ンの破壊が起るはずであるが、安定した形でかかる薬学
的製剤の製造が初めて成功したということは、非常に驚
くべきことである。というのは、乳化剤が部分的に溶解
する結果、乳剤を安定化させる乳化剤膜が弱くなると思
われたからである。

また、本発明は、その組成物中において、ガレヌス（ｇ
ａｌｅｎｉｃａｌ　）基剤物質と更に特定の活性成分と
が安定した形で共存しているという驚くべき発見に基づ
いている。例えば、人混な安定性に関する研究によると
、処方薬の基剤物質との化学的反応に関して活性成分は
非常に安定であることが証明されている。同様に、比較
的長期に亘り貯蔵しても、活性成分の分解産物はほとん
ど検出されないが、しかし、例えば、非ステロイド系抗
炎症活性酸の大半はクリーム基剤物質中で還元又はエス
テル化等の化学変化を受け、その結果、ある程度の活性
成分は化学的に変化し、その濃度は不適当な範囲まで減
少することが知られている。これらの現像は本発明の組
成物では観察することができなかったが、そのことは、
以下に示した組成を有するクリームと本発明処方薬との
安定性を次のように比較することにより証明される： 各処方薬を３５℃で６か月間貯蔵した後、カラムクロマ
トグラフィー分析に付する、例えば処方への場合は、約
２〜４重量％の活性成分のセチルエステルと約２〜４重
量％の活性成分から形成された還元生成物（例えば、ア
ルデヒド及びアルコール等）が検出されたが、本発明の
処方Ｂの場合は、高い割合で低級アルカノールが含まれ
ているにもかかわらず、活性成分のニスデル体及び還元
体は検出することができなかった。低級アルカノールと
のエステル形成は脂肪族アルコール（この場合はセチル
アルコール）とのエステル形成よりも起りやすいという
化学的見地からすれば、この事実は非常に驚くべきこと
である。

したがって、本発明は、約１０〜約５０重量％の炭素原
子数２〜４を有する水溶性揮発性低級アルカノールを適
切なガレヌス基剤物質に加えたことを特徴とする、少な
くとも−の酸性基を有する非ステロイド系抗炎症作用化
合物を局所投与用の薬剤組成物中で安定化させる方法に
も関する。

更に、本発明の薬剤組成物は、混血動物の疼痛状態、炎
症及び／又はリューマチ疾患の治療方法において使用さ
れ得る。相当する処方薬は、例えば、無傷の表皮上に一
日につき２〜３回塗ることかできる。この新規な薬剤処
方薬を局所的に投与する場合には、特定の医薬活性成分
は経皮的に、特に表皮のスキンバリアーを通過して真皮
又は皮下組織中に浸透し、脈管系によって吸収される（
再吸収）。

無傷の表皮の場合に、活性成分の分子が、血管系及びリ
ンパ系が通っている真皮及び皮下組織層の領域に浸透す
るためには、死滅皮膚角質層及び皮膚顆粒膜層の境界が
主な障害となる。

本発明組成物が好ましい再吸収性を有している理由は、
一方で、アルコール成分によって皮膚角質層構造が変化
し、それにより、同時に皮膚角質層のバリアー機能があ
る程度除かれるためであり、他方、共溶媒の運搬担持機
能にあり、最後に医薬活性成分の易溶性にある。

本発明組成物に用いられるアルコール成分としては、特
に、炭素原子数２〜３の低級アルカノール（例えばエタ
ノール、特にイソプロパツール等）及びその混合物が含
まれる。本発明処方薬において、好ましいアルコール割
合は１５重量％以上、特に約２０〜約３０重量％である
。

共溶媒の作用は、活性成分を溶液状態で皮膚−ヒに残留
させておくことである。更に、共溶媒は、水性アルコー
ル相と混合できることが必要である。このために好まし
いものとしては、例えば、グリセリン、エチレングリコ
ール又はプロピレングリコール等の多価アルコール類、
特に、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリ
コール等の約２００〜約６．０００単位、好ましくは約
３００〜約１．５００単位の鎖長を有するポリ低級アル
キレングリコールが挙げられる。好ましくは、共溶媒は
、約５〜約１０重景％配合される。

新規な処方薬に用いることができる脂肪相成分（脂質）
は、乳化力を有さない性質を有するものと、自ら乳化す
る性質を有するものとに分けることができる。脂質は、
植物性又は動物性のものであってもよく、また部分合成
品もしくは全合成品であってもよい。したがって、脂肪
相成分としては、例えば、エステル結合のない脂質（炭
化水素類、脂肪族アルコール類、スチロール類、脂肪酸
類及びその塩等）及びエステル結合を有する脂質（グリ
セリド、ろう及びリン脂質等）が考えられる。炭化水素
としては、例えば、パラフィン、石油ゼリー、固体パラ
フィン及び微結晶性ろう等の液体、半固体又は固体の物
質並びにその混合物が含まれる。脂肪族アルコールは、
例えば、−もしくは二のヒドロキシル官能基及び約６〜
３４の炭素原子を有していてもよいが、飽和及び不飽和
のいずれであってもよい。それらは、偶数の炭素原子数
、特に１２〜１８の炭素原子を有していることが好まし
い。直鎖でしかも飽和の一級脂肪族アルコールとしては
、例えば、デカノール（カプリンアルコール）、ドデカ
ノール（ラウリルアルコール）、テトラデカノール（ミ
リスチルアルコール）、ヘキサデカノール（セチルアル
コール）、オクタデカノール（ステアリルアルコール）
、エイコサノール（アラキシルアルコール）及びドコサ
ノール（ベヘニルアルコール）カ挙げられる。２−アル
キル脂肪族アルコールには、例えば、２−へキシルデカ
ノール又は２−オクチルドデカノールが含まれる。前述
したα−アルカンジオールの具体例としては、１．１２
−オクタデカンジオール；不飽和脂肪族アルコールの具
体例としては、９Ｃ−オクタデセン−１−オールが挙ケ
ラれる。

ステロールとしては、例えば３β−ヒドロキシル基と１
７β位に脂肪族側鎖を有する天然スチロール類が挙げら
れるが、これらは、例えば、コレステロール及びラノリ
ン等の炭化水素、すナワチ、コレスタン、エルゴスタン
及びスチグマスタンから誘導される。

脂肪酸は飽和でも不飽和であってもよいが、例えば、炭
素原子数６〜２４、炭素原子数１０〜１８、更に偶数の
炭素原子数を有していることが好ましい。飽和脂肪酸の
具体例としては、ヘキサン酸（カプロンＷＩ）、オクタ
ン酸（カプリル酸）、デカン酸（カプリン酸）、ドデカ
ン酸（ラウリン酸）、テトラデカン酸（ミリスチン酸）
、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、オクタデカン酸（
ステアリン酸）、エイコサン酸（アラキドン酸）、トコ
サン酸（ベヘン酸）が挙げられる。特に好ましくはステ
アリン酸である。−不飽和脂肪酸としては、例えば、９
−ドデセン酸（ラウロレン酸）、９−テトラデセン酸（
ミリスチン酸）、９−へキサデセン酸（パルミチン酸）
、９−オクタデセン酸（オレイン酸）、６−オクタデセ
ン酸（ペトロセリン酸）、９−エイコセン酸（ガドレン
酸）、１８−トコセン酸（エルカ酸）が挙げられ；ポリ
不飽和脂肪酸としては、例えば、９．１２−オクタデカ
ジエン酸（リノール酸）及び９，１２゜１５−オクタデ
カトリエン酸（リルン酸）カ好ましい。かかる脂肪酸の
塩としては、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩
等のアルカリ金属塩；アンモニウム塩；モノ−、ジーも
しくはトリー置換アミン類（例えば、モノ−、ジーもし
くはトリーエチルアミン又は−エタノールアミン等の相
当する低級アルキルアミン又は低級アルカノールアミン
の如きモノ−、ジーもしくはトリー置換アミン類）等の
アミン塩が考えられる。

グリセリドとは、グリセリンの脂肪酸エステルを意味す
るが、前述したもの等の各種の脂肪酸成分をグリセリド
の範噴として含むことができる。不飽和脂肪酸の量が多
い場合には、相当するグリセリドは液体（油）である。

グリセリド、即ち油状物としては、例えば、ピーナツ油
（落花生油）、オリーブ油、ピーバー油及びゴマ油が挙
げられるが、水素添加ピーナツ油、ステロテックス（商
標名、８Ｔｅｒｏｔｅｘ）’Ｉの絹実油及びクチナＨＲ
（商標名、ＣｕｔｉｎａＨＲ）等の水素添加ピーバー油
の如き水素添加された油状物でもよい。半合成及び全合
成グリセリドとしては、例えば、ミグリオール８１２（
商標名、Ｍｉｇｌｙｏ１８Ｚ２　）又はシンダーミンＧ
　Ｔ　Ｃ（商標名、Ｓｙｎｄｅｒｍｉｎ　ＧＴＣ）等の
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、あるいはブレ
シロール（商標名、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ　）等のパルミチ
ン酸もしくはステアリン酸のモノ−、ジーもしくはトリ
−エステルが考えられる。

また、ろうは脂肪酸エステルとして定義されるが、その
アルコール成分としては、グリセリンの他に、ステリン
系アルコール；（例えば炭素原子数１〜１２のエタノー
ル、イソプロパツールもしくはデカノールの如き低級ア
ルコール；及び例えば炭素原子数１６〜３６の偶数の原
子数を有する高級アルコールが好ましく、特に上述した
アルコールが好ましい。固体ろう及び半合成ろうとして
は、例えば蜜ろう、カルナウバろう、クチナＣＰ（商標
名、Ｃｕｔｉｎａ　ＣＰ）等のパルミチン酸セチル、羊
毛ろう及びラノリンが挙げられ；液体ろうとしては、例
えば、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプ
ロピル、セチオール■（商標名、Ｃｅｔｉｏｌ　Ｖ）等
のオレイン酸デシルエステル、オレイン酸エチル及び飽
和脂肪族アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル
、特にセチオールＬＣ（商標名、Ｃｅｔｉｏ／ＬＣ）等
の炭素原子数１２〜１８のエステルが挙げられる。

リン脂質としては、特にホスホグリセリドが考えられ好
ましくはｓｎ−グリセリン−３−リン酸を飽和及び不飽
和脂肪酸でエステル化して得られるホスファチジルコリ
ンが考えられるが、該化合物ではリン酸残基の部分がコ
リンでエステル化されている（別名：レシチン）、例え
ば、卵黄レシチン又は大豆レシチンが使用される。

例エバ、脂肪族アルコールがエタノール、プロパツール
、エトキシエタノール：メトキシプロパノールもしくは
エトキシプロパノールのような低級アルカノール又は低
級アルコキシ低級アルカノール等でエーテル化されてい
るならば、エトキシル化脂肪族アルコールの如き脂肪族
アルコ−ル（例工Ｇｆ　、セトマクロゴール７０００　
（商標名）のようなポリヒドロキシエチレン−セチル・
ステアリル−エーテル）は自ら乳化力を有する。

本発明組成物の脂肪成分は、好ましくは約５〜約１０重
量％配合されるが、上述した化合物の混合物として含む
こともできる。

本発明にかかる薬学的製剤の他の成分は乳化剤であるが
、その界面活性効果は同一分子において空間的に離れた
親油性中心と親水性中心とによって発揮される。好まし
くは、酸性の親水性基を有するアニオン系界面活性剤と
非イオン系界面活性剤とが使用される。

相当するアニオン系乳化剤としては、特に、カルボン酸
塩（例えば、易溶性もしくは難溶性脂肪酸の塩、７ツ化
脂肪酸の塩、アルコキシカルボン酸の塩、スルホンアミ
ドカルボン酸の塩、脂肪酸ラクテートの塩、アルキルマ
ロン酸の垣又はアルキルコハク酸の塩）、スルホン酸塩
（塩）脂肪酸スルホン酸の塩、脂肪酸エステルスルホン
酸の塩、過フッ化アルキルスルホン酸の塩、易溶性もし
くは姪溶性のアルキルベンゼンスルホン酸塩）及び硫酸
塩（例えば、−級もしくは二級脂肪族アルコールの硫酸
塩）、セッケン、エステル類、アミド類、アルカノール
アミド類、七ノーもしくはポリ−グリセリド、ポリグリ
コールエーテル（例えば、脂肪族アルコール及びアルキ
ルフェノールのエーテル）カ挙ケられる。

数多くの適当なアニオン系乳化剤の中で、可溶性セッケ
ン（例えば、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナ
トリウム、オレイン酸ナトリウム及びステアリン酸トリ
エタノールアンモニウム）、アルカリ金属塩（例えば、
ラウリル硫酸ナトリウム又はセチル−ステアリル硫酸ナ
トリウムの如き脂肪族アルコール硫酸のナトリウム塩）
、及びスルホコハク酸の塩（例えば、ジオクチルスルホ
コハク酸ナトリウム）が挙げられる。

非イオン系乳化剤としては、例えば、−価もしくは多価
アルコール（例えば、低級アルカノール、エチレングリ
コール、プロピレングリコール）、オリゴヒドロキシ化
合物（例えば、ソルビトール、ペンタエリスリトール又
はサッカロース）又はポリヒドロキ、％／化合物（例え
ば、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコ
ール）との脂肪酸エステルが挙げられる。

特に好ましくは、グリセリンの脂肪酸部分エステル、グ
リセリンのステアリン酸モノエステル、ソルビタンの脂
肪酸部分エステル（例えば、ソルビタンのラウリン酸、
ステアリン酸又はセスキオレイン酸モノエステル）及び
ポリヒドロキシエチレンソルビタン、特に約５〜約２０
のオキシエチレン単位を有するかかるソルビタンの脂肪
酸部分エステル（例えば、ポリエチレングリコール（２
０）−ソルビタンのステアリン酸又はオレイン酸モノエ
ステル）である。この他に好ましい非イオン系乳化剤と
しては、例えば、アルコール類（例えば、上述した種類
の脂肪族アルコール）とポリエチレングリコールもしく
はポリプロピレングリコールとのエーテル、特　、に約
２〜２３のエチレングリコール単位もしくはエチレンオ
キシド単位を有するグリコールとのエーテル、並びに脂
肪酸エステルのポリエーテル、エーテル化物のポリエー
テル、グリセリン及びソルビタン型のポリエーテル、又
は脂肪族アミン（例えば、脂肪族アルコールから得られ
る相当する脂肪族アミン）のポリエーテルが挙げられる
。かかる非イオン系乳化剤の具体例としては、例えば、
ポリヒドロキシエチレン−脂肪族アルコールエーテル（
例えば、セトマク四ゴール１０００、ポリヒドロキシエ
チレン（４）−ラウリルエーテル、ポリヒドロキシエチ
レン（財）−ラウリルエーテル等）、特に約１２〜約３
０モル当量のオキシエチレンを有するエーテル（例えば
、ポリヒドロキシエチレン−セチル−ステアリルエーテ
ル）、ポリヒドロキシエチレン−脂肪酸エステル（例え
ば、ポリヒドロキシエチレン−ステアリン酸エステル）
、特に８〜１０００のオキシエチレン基を有するエステ
ル〔例えば、ミルジ５９（Ｍｙｒｊ５９）Ｌ及びポリヒ
ドロキシエチレン−グリセリン−Ｍ　肪酸エステル〔例
えば、タガット８（ＴａｇａｔＳ））が挙げられる。更
に好ましくは、親水性ポリヒドロキシエチレン基及び疎
水性ポリヒドロキシプロピレン基を有するエチレンオキ
シド及びプロピレンオキシドのブロック共重合体（例え
ば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー
）、特に約１．０００〜約１１．０００の分子量を有す
る共重合体〔例えば、プルロニックＦ６８（商標名、Ｐ
ｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆｅ２　）　）である。好ましい薬剤
処方薬は約１〜約２重量％の乳化剤を含有している。

そのマトリックス中で処方薬に必要とされる水の貯留を
行うゲル化剤としては、無機及び有機巨大分子が使用さ
れる。ゲル形成能を有する高分子無機成分の基剤として
は、含水ケイ酸塩〔例えば、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）
の如きアルミニウムケイ酸塩又はマグネシウムアルミニ
ウムケイ酸塩〕又はコロイドケイ酸〔例えば、了りシー
ル（Ａｅｒｏｓ　ｉ　ｌ　）　）が優れている。高分子
有機物質としては、例えば、天然、半合成又は合成の巨
大分子が使用される。天然の及び半合成のポリマーは、
例えば、各種の炭化水素単位からなる多糖類（例えば、
セルロース、デンプン、トラガカントゴム、寒天、アル
ギン酸及びアルギン酸す）　ＩＪウム等のその塩）及び
その誘導体（例えば、メチル−もしくはエチル−セルロ
ース等の低級アルキルセルロース、及び、カルボキシメ
チル−、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシプロピル−、
ヒドロキシプロピルメチルモジくはエチルヒドロキシエ
チル−セルロース等のカルボキシ−もしくはヒドロキシ
−低級アルキルセルロース）から得られる。天然の及び
半合成のポリマーには、例えば、ゼラチン及びアラビア
ゴムが含まれる０合成品のゲル形成巨大分子の単位とし
ては、例えば、ビニルアルコール、ビニルピロリジン、
アクリル酸又はメタクリル酸が挙げられるが、かかるポ
リマーの具体例としては、ポリビニルアルコール誘導体
、特にポリビオール（商標名、Ｐｏ１ｙｖｉｏｌ　）も
しくはモビオール（商標名、Ｍｏｖｉｏｌ　）の如き分
子量が約２８．０００〜約４０．０００のその誘導体；
ポリビニルピロリジン、特にコリトン（商標名、Ｋｏｌ
−１ｉｄｏｎ　）もしくはプラストン（商標名、ＰＬ−
ａｓｄｏｎｅ　）の如き分子量が約８０，０００〜約１
×１０６のポリビニルピロリジン；ポリアクリレート及
びポリメタクリレート、特にロハギットＳ（商標名、Ｒ
ｏｈａｇｉｔ　　ｓ　）　、ヨージスパート（商標名、
Ｅｕｄｉｓｐｅｒｔ　）又はカルボポール（商標名、Ｃ
ａｒｂｏｐｏｌ　）の如き分子量約８０，０００〜約ｌ
Ｘ１０６のエステル又はその塩が挙げられる。

ゲル化剤又はその混合物を使用する際の好ましい重量範
囲ｃ％）は、約１〜約１．５重量％である。

好ましい活性成分種としては、無傷の皮膚に塗ることが
でき、皮膚層に浸入・浸透して、主に真皮及び皮下組織
の脈管系の循環に入り、可能であれば後者の下に位置す
る皮下組織と筋肉層との脈管系の循環に入る全身治療用
の成分が、特に考えられる。

以上の酸性基を有する全身治療用の非ステロイド系抗炎
症作用化合物としては、例えば、サリチル酸及びその誘
導体（例えば、ジフルニサール、フルフェナム酸又はト
ルフエナム酸）、ケトアルカンカルボン酸及びその誘導
体（例えば、フェンブフェン）、アリール−モジくハヘ
テロアリールーアルキルカルボン酸（例えば、ジクロ７
エナツク、ケトプロフェン、ビルプロフェン、フルオブ
ロフエン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、スプ
ロフェン、ミプロフエン等のフェニルアルカンカルボン
酸及びその誘導体）、ピロール低級アルカンカルボン酸
及びその誘導体（例えば、ゾメピラック、トルメチン又
はりｐピラツク）、ニーもしくは三環状アリール基及び
ヘテロアリール基を有する低級アルカンカルボン酸（例
えば、ナプロキセン、スリンダック、インドメタシン、
カルプロフェン又はプラノプロ７エン）、並びにピラゾ
ール化合物（例えば、ロナゾラック又はビラシラツク等
のピラゾールアルカンカルボン酸及びその塩）が考えら
れる。特に好ましい代表例としては、ジクロフェナック
、ピルプロフェン及びそれらの塩等が挙げられる。活性
成分の好ましい配合割合は、例えば、約１〜約５重景％
である。

酸性基（例えば、カルボキシル基）を有すル活性成分の
塩は、主に塩基から得られる。かがる塩としては、例え
ば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金風の塩（例え
ば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウ
ムの塩）、アルミニウム塩又は遷移金属の塩（例えば、
亜鉛又は銅の坦）のような金属塩、又はアンモニアもし
くは有機アミン類との塩が誉げられる。

有機アミン類としては、例えば、アルキルアミン（例え
ば、モノ−、ジーもしくはトリー低級アルキルアミン）
、アルキレンジアミン（例えば、低級アルキレンジアミ
ン）、フェニル基で置換されたアルキルアミン（例えば
、千ノーもしくはジ−フェニル低級アルキルアミン）、
ヒドロキシアルキルアミン（例えば、モノ−、ジーもし
くはトリ・・ヒドロキシ低級アルキルアミン、オリゴヒ
ドロキシ低級アルキルアミン又はヒドロキシ低級アルキ
ルジ低級アルキルアミン）、アミノ糖（例えば、アミノ
基が場合により１以上の低級アルキル基で置換されてい
てもよいアミノ糖）、シクロアルキルアミン（例えば、
モノ−もしくはジ−シクロ低級アルキルアミン）、塩基
性アミノ酸及び環状アミン類（例えば、炭素原子数２〜
６の低級アルキレンアミン又は低級アルケニレンアミン
であるが、炭素鎖は窒素原子、Ｎ−低級アルキル窒素原
子、酸素原子及び／又はイオウ原子で分断されていても
よい）が考えられる。モノ−、ジー又はトリー低級アル
キルアミンとしては、エチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチル
アミン、ジエチルアミン、シイツブａビルアミン、トリ
メチルアミン又はトリエチルアミンが例示され：低級ア
ルキレンジアミンとしてはエチレンジアミンが例示され
る。フェニル低級アルキルアミンとしては、例えば、ベ
ンジルアミン又は１−もしくは２−フェニルエチルアミ
ンが考えられる。モノ−、ジーもしくはトリーヒドロキ
シ低級アルキルアミンとしては、モノ−、ジーもしくは
トリーエタノールアミン又はジイソプロパツールアミン
が例示され；オリゴヒドロキシ低級アルキルアミンとし
ては、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンが例示
され；ヒドロキシ低級アルキルジ低級アルキルアミンと
しては、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエタノール又はＮ、Ｎ
−ジエチルアミノエタノールが例示される。アミノ糖は
、例えばアルコール性ヒドロキシル基をアミ７基で置換
することにより単糖類から得られ、それには、Ｄ−グル
コサミン、Ｄ−ガラクトサミン又はマルモサミン（ｍａ
ｒｍｏｓａｍｉｎｅ　）が例示される。Ｎ−低級アルキ
ル化アミノ糖としては、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコサミン
が例示される。モノ−もしくはジ−シクロ低級アルキル
アミンとしては、シクロヘキシルアミン又はジシクロヘ
キシルアミンが例示される。塩基性アミノ酸としては、
アルギニン、ヒスチジン、リジン又はオルニチンが例示
される。低級アルキレンアミン及び低級アルケニレンア
ミンとしては、アジリン、ピロリジン、ピペリジン又は
ピロリンが例示され；炭素鎖が窒素原子、Ｎ−低級アル
キル窒素原子、酸素原子及び／又はイオウ原子で分断さ
れている低級アルキレンアミン及び低級アルケニレンア
ミンとしては、例えば、イミダシリン、３−メチルイミ
ダシリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、４−エ
チルピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンが適当
である。

本発明にかかる基剤物質のうち、非本質的な成分として
、望むならば化学的安定剤、保湿剤を使用し、必要であ
れば、酸性基、即ちプロトンを生じる基を中和する基列
及び／又は香料を使用してもよい。

化学的安定剤としては、例えば、活性成分及び添加剤の
酸化的分解を防止する酸化防止剤が考えられる。このた
めに好ましいものとしては、アルカリ金属亜硫酸塩（例
えば、ナトリウムもしくはカリウムの亜硫酸塩、ナトリ
ウムもしくはカリウムの重亜硫酸塩）、アルカリ金属の
二面チオン酢塩（例えば、ナトリウムもしくはカリウム
の二面チオン酸塩）又はアスコルビル酸、並びに、シス
ティン、シスチン及びそのハロゲン化水素付加塩（例え
ば、その塩酸付加塩）が例示される。脂肪、油及び乳剤
の酸化防止剤として好ましいものには、例えば、パルミ
チン酸アスコルビル、トコフェロール（ビタミンＥ）及
びフェノール類（例えば、没食子酸プロピル、ブチルヒ
ドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエン）が
挙げられる。重金属カチオン、主にＣｕ２＋イオンを付
加的に保護するには、クエン酸等の錯化剤、特にエチレ
ンジアミン四酢酸及びその塩（例えば、相当するニナト
リウム又はカルシウム化合物の如きアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属の塩）を加えると効果的である。

好ましくは、約０．１重Ｉ！！−％の亜硫酸ナトリウム
が配合される。

適切な保湿剤として要求される条件とは、水に対して高
い親和性を有していることであるが、また、含湿度の範
囲が狭く、粘度が高く、かつ、耐容性（ｔｏｌｅｒａｂ
ｉｌｉｔｙ　）が良好であることが必要である。更に、
これらの物質は腐食作用を有していてはならない。特に
、ブタンジオール、グリセリン、ソルビトール、マンニ
トール、グルコース、エチレングリコール又はプロピレ
ングリコールの如き２以上のヒドロキシ官能基を有する
多価アルコールが考えられる。

酸性基、即ちプロトン産生基を中和する塩基としては、
例えば上記した活性成分を塩にすることができるものが
適切である。特に好ましい塩基は前述の有機アミン類で
ある。活性成分の他に特に、酸性基を有するゲル化剤も
中和される。塩基を配合するのは、特にｐ　Ｉ−Ｔ値を
調整するためである。したがって、塩基の配合は必須で
あるかもしれない。

本発明における薬剤組成物の製造方法は、ゲ、ヤ化剤を
一部の水に分散することにより形成されたゲル；炭素原
子数２〜４の水溶性揮発性低級アルコール、共溶媒及Ｗ
又は一部の水に溶かした１以上の酸性基を有する非ステ
ロイド系抗炎症作用化合物の溶液；及び脂質成分を混和
するか、あるいは冷却時にそれらが混和しない場合はそ
れらを互いに溶融せしめることにより形成された脂肪相
を場合により加熱しながら混和し、更に要すれば、非本
質的成分を配合せしめることを特徴とする。

ゲル、活性成分の溶液、脂肪相及び中和剤を混和する順
序は、処方薬を製造する上で重要ではない。

新規な局所的に投与し得る薬剤放物は、例えば、以下の
如く製造される： 好ましい製造法では、第一工程において、ゲル化剤を一
部の水に分散させることによりゲルを形成することが効
果的である。ゲル化剤が、例えばプロトンを産生ずるカ
ルボキシル基のような基を有している場合には、それら
の基は、望むならば、中和剤で中和されてもよい。

第二工程では、低級アルカノール、共溶媒及び一部の水
に活性成分を溶かした溶液を調製し、その溶液をゲル中
に加える。次の工程では、必要ならば、脂肪成分を混和
し、あるいは冷却時にそれらが混合しないならば、それ
らを互いに溶融せしめ、同時に、例えば約５０〜約８０
℃に加熱することにより脂肪相を調製する。

次の工程では、脂肪相を、場合により加熱（例えば、沸
騰水浴上で）しながら、ゲル中に攪拌しつつ加える。最
終工程では、場合により、非本質的成分（例えば、酸化
防止剤又は香料）を、攪拌しながら基剤物質中に加える
ことができる。

各種の製造方法において、ゲル化剤及び活性成分の中和
は、それらがプロトン産生基を有し、しかも所望のｐＴ
−Ｔ値に調整せんとする目的があるならば、ゲル中に脂
肪相を攪拌混合した後で、効果的に実施することができ
る。

上記した方法の変形例としては、例えば、ゲル化剤を水
中で膨張させ、場合によりそれを中和し及び／又は中和
剤でｐＩ−Ｔ値を調整した後、まず脂肪相をゲル中に攪
拌混合し、次いで活性成分の溶液及び皐むならば非本質
的成分を加える方法がある。　　゛ 新規な処方薬を調合する別の変形例では、ゲル化剤を一
部の水の中で膨張させてゲルを形成し、活性成分の溶液
をその中に攪拌混合し、望むならば中和し、次いで乳化
剤を水相に加える。

しかる後、脂肪相、及び望むならば非本質的成分をその
中に攪拌混合する。

本発明は、実施例に記載した処方薬及びその製造方法に
も関する。

以下の実施例は上記した本発明を説明するためのもので
あるが、いかなる場合においてもその特許請求の範囲を
限定するものと解してはならない。温度は℃（摂氏度）
を表す。

実施例１ ２−（２，６−ジクロロアニリノ）フェニル酢酸ジエチ
ルアンモニウムを含有する局所投与用薬剤処方薬を、以
下の如く製造した：組　　成 活性成分　　　　　　　　　１．１６重量％イソプロパ
ツール　　　　　　　　２０．０　　７／ジエチルアミ
ン　　　　　　　　　　０・７′アクリル酸重合体　　
　　　　　　　１．０〃（カルボボール９８４Ｆ） 亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　０．１＃ポリヒ
ドロキシエチレン−セチル・ 粘稠パラフィン油　　　　　　　　　　　　　　　２．
５〃ポリエチレングリコール：９００　　　　　　　　
　３．Ｑ　　ｔｔ脱　　塩　　水　　　　　　　　　　
全量　　１００．　Ｏｔｔアクリル酸重重合体カルボボ
ール９３４Ｐ）を、ローターステーター・ホモジナイザ
ー（例えば、ホモレックス）によって、一部の水に分散
した。インプロパツール及び残余の水に活性成分、ジエ
チルアミン、亜硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコ
ール３００を溶かした溶液をその中に加え、均一に分散
させた。

脂肪相を調製するため、ポリヒドロキシエチレン−セチ
ル・ステアリル・エーテル（セトマクロゴール１０００
）、カプリル酸／カプリン酸エステル（セチオールＬＣ
）及びパラフィン油を７５℃で一緒に溶融し、予め調製
したゲルの中にゆっくり加えて乳化した。

実施例２ ２−（２，６−ジクロロアニリノ）フェニル酢酸ジエチ
ルアンモニウムを含有する局所投与用薬剤処方薬を、以
下の如く製造した：組　　筬 活性成分　　　　　１．１６重景％ イソプロパツール　　　　　　　　　２０．０　　　＃
ジエチルアミン　　　　　　　　　　　　０，７１１．
２−プロピレングリコール　　　１０．Ｏｐアクリル酸
重合体　　　　　　　　　１．２〃（カルボボール９８
４Ｐ） 粘稠パラフィン油　　　　　　　　　　　２．Ｏｒ脱　
　塩　　水　　　　　　　　全量１００．Ｏｐアクリル
酸重合体（カルボポール９８４Ｐ）を、ホモレックスに
より、一部の水に分散した調製した粘稠液を、プロピレ
ングリコール、イソプロパツール及び更なる部分の水に
溶かした活性成分の溶液に加えた。約７０℃で各成分を
一緒に溶融することにより調製された、パラフィン油、
ポリヒドロキシエチレン−セチル・ステアリル・エーテ
ル（セトマクロゴール１０００　）及びカプリル酸／カ
プリン酸エステル（セチオールＬＣ）からなる脂肪相を
攪拌混和しながら前記ゲル中に加えた。次いで、ジエチ
ルアミンを残余の水に溶かし、溶液を処方薬に加え、全
体を更に３０分間槽押して脱気した。

実施例３ 実施例１と類似した方法により、２−（２゜６−ジクロ
ロアニリノ）フェニル酢酸トリエタノールアンモニウム
を含有する局所投与用薬剤処方薬を得た。

組　　成 活性成７分　　　　　　１．４重量％ イソプロパツール　　　　　　　　　　２０．０＃トリ
エタノールアミン　　　　　　　　　　２．０＃亜硫酸
ナトリウム　　　　　　　　　　　０．１〃粘稠パラフ
イン油　　　　　　　　　　　２．５Ｉポリエチレング
リコール８００　　　　　１　　＃脱　　塩　　水　　
　　　　　　全量　１００．Ｏ＃実施例４ 活性成分として２−（２，６−ジクロロアニリノ）フェ
ニル酢酸ジェタノールアンモニウムを含有する薬剤処方
薬を、実施例１と類似した方法により、以下の組成物と
して得た：組　　成 活性成分　　　　　　１．２６重量％ イソプロパノ−／Ｌ、　　　　　　　　　　　２０．０
　　〃ジェタノールアミン　　　　　　　　　　１．２
１亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　０．１重量
％粘稠パラフィン油　　　　　　　　　　　２，５＃ポ
リエチレングリコール３００　　　　　３．０　　＃脱
　　塩　　水　　　　　　　　全量　１００．０＃実施
例５ 実施例１及び２のうちいずれか−と類似した方法により
、活性成分として２−〔３−クロロ−４−（３−ピロリ
ン−１−イル）フェニル〕プロピオン酸ジエタノールア
ンモニウムヲ含み、かつ、以下の組成を有する薬剤処方
薬を得た：活性成分　　　　　　３．０重景％ ジェタノールアミン　　　　　　　　　　　２．５〃イ
ソプロパツール　　　　　　　　　　２０．０＃ポリエ
チレングリコール３００　　　　　　ａＯ＃エチレンジ
アミン四酢酸ジナトリウム塩　０，０５重量％粘稠パラ
フィン油　　　　　　　　　　　　２．５〃脱　　塩　
　水　　　　　　　　全量　１００．０＃実施例６ 実施例１及び２のうちいずれか−と類似した方法により
、活性成分として２−（６−メドキシー２−ナフチル）
プロピオン酸又は１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチルインドール−３−酢階を含み、か
つ、以下の組成を有する薬剤処方薬を得た： 活性成分　　　　　　ａＯ重量％ トリエタノールアミン　　　　　　　　　　４．０　１
イソプロパツール　　　　　　　　　　２０．０＃カル
ボワツクス１５００　　　　　　　　１　　＃粘稠パラ
フィン油　　　　　　　　　　　２．５重量％ミリスチ
ン酸イソプロピル　　　　　　　２．５〃モノステアリ
ン酸ポリオキシエチレン　　２．０〃グリセリン （Ｔａｇａｔ　　ｓ） 脱　　塩　　水　　　　　　　　全量　１００．　Ｏｐ
実施例７ 実施例１及び２のうちいずれか−と類似した方法により
、活性成分として２−〔３−クロロ−４−（３−ピロリ
ン−１−イル）フェニル〕プロピオン酸又は相当するト
リエタノールアンモニウム塩を含み、かつ、以下の組成
を有する薬剤処方薬を得た： 活性成分　　　　　　３．０重量％ トリエタノールアミン　　　　　　　　　　４０　〃ア
クリル酸重合体　　　　　　　　　　　２．０１（カル
ボボール９１４Ｐ） インプロパツール　　　　　　　　　　２０．０＃ポリ
エチレングリコールＢｏｏ　　　　　　３．０／／エチ
レンジアミン四酢酸ジナトリウム塩　０，０５重■％粘
稠パラフィン油　　　　　　　　　　　　２．５１カプ
リル酸／カプリン酸エステル　　　　２．５〃（セチオ
ールＬＣ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）約５〜約７５のｐＨを有し；約１０〜約５０重量
   ％の水溶性で揮発性の炭素原子数２〜４の低級アルカノ
   ール、約１〜約２０重量％の共溶媒、約４０〜約８０重
   量％の水、約３〜約１５重量％の場合により自ら乳化す
   る脂質もしくは脂質混合物、脂質相が自ら乳化しない場
   合には場合により約０．５〜約５重量％の乳化剤を、さ
   らに、約α５〜約２重量％のゲル化剤、活性成分として
   少くとも−の酸性基を有する約α１〜約１０重量％の非
   ステロイド系、抗炎症活性化合物、及び要すれば非本質
   的な成分を含有することを特徴とする、水中油型の乳剤
   を基調とし、活性成分として１以上の酸性基を有する非
   ステロイド系抗炎症活性化合物を含有している新規でほ
   ぼ中性の局所的に投与し得る薬剤組成物。 （２）水溶性で揮発性の低級アルカノールとしてイソプ
   ロパツールが含有されている特許請求の範囲第１項記載
   の薬剤組成物。 （３）低級アルカノール部が１５重量％以上である特許
   請求の範囲第１項又は第２項記載の薬剤組成物。 （４）低級アルカノール部が約２０〜３０重量％からな
   る特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の薬
   剤組成物。 （５）共溶媒として、ポリエチレングリコール又はポリ
   プルピレングリコールを含有する特許請求の範囲第１項
   記載の薬剤組成物。 （６）共溶媒の含量が約５〜約１０重量％である特許請
   求の範囲第１項又は第５項記載の薬剤組成物。 （７）脂質成分として、炭素原子数１２〜１８の飽和脂
   肪族アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステルを含
   有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。 （８）脂肪相成分の量が約５〜約１０重量％である特許
   請求の範囲第１項又は第７項記載の薬剤組成物。 （９）乳化剤として、脂肪族アルコール硫酸エステルの
   アルカリ金属塩を含有する特許請求の範囲第１項記載の
   薬剤組成物。 （１０）　　ゲル化剤としてポリアクリレートを含有す
   る特許請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。 （１１）　　ゲル化剤の量が約０．５〜約１．５重量％
   である特許請求の範囲第１項又は第１０項記載の薬剤組
   成物。 ０２１１以、ヒの酸性基を有する非ステロイド系抗炎症
   作用化合物がフェニル低級アルカンカルボン酸又はその
   塩である特許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに
   記載の薬剤組成物。 （＋３）　　１以上の酸性基を有する非ステロイド系抗
   炎症作用化合物がジクロフェナック又はその塩である特
   許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の薬剤
   組成物。 （１４）非ステロイド系抗炎症作用化合物の１が約１〜
   約５重鮒％である特許請求の範囲第１項、第１２項及び
   第１３項のいずれかに記載の薬剤組成物。 （１つ　　非本質的成分として、化学的安定剤、保湿剤
   、プロトン産生基を中和するための塩基及び／又は香料
   な含有する特許請求の範囲第１項記載の各側組成物。 （１６）疼痛状態、炎症及び／又はリューマチ疾患の治
   療方法における特許請求の範囲第１項〜第１５項のいず
   れかに記載の薬剤組成物の使用方法。 （１７適宜のガレヌス（ｇａｌｅｎｉｃａｌ　）基剤物
   質に、約１５〜約５０重量％の炭素原子数２〜４の水溶
   性で揮発性の低級アルカノールを配合せしめろことを特
   徴とする、局所投与用の薬剤組成物において、１以上の
   酸性基を有する非ステロイド系抗炎症作用化合物を安定
   化させるための方法。 ０ＦＱ　　実施例１〜６に記載された薬剤組成物。 ０９　　実施例７に記載された薬剤組成物。 （イ）　ゲル化剤を一部の水に分散することにより形成
   されたゲル；炭素原子数２〜４の水溶性揮発性低級アル
   コール、共溶媒及ｕ１５（は一部の水に溶かした１以上
   の酸性基を有する非ステロイド系抗炎症作用化合物の溶
   液；及び、脂質成分を混和するか、あるいは冷却時にそ
   れらが混和しない場合はそれらを互いに溶融せしめるこ
   とにより形成された脂肪相を、場合により加熱しなから
   漬和し、更に要すれば、非本質的成分を配合せしめるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の薬剤組成物
   の製造方法。