ES2340202T3 - Preparado liquido para uso externo conteniendo indometacina. - Google Patents
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Abstract
Un preparado líquido para uso externo comprendiendo indometacina, un alcohol inferior, agua, un sulfito y polietileno glicol presentando un peso molecular medio de 3.000 a 15.000.
Description
Preparado líquido para uso externo conteniendo
indometacina.
La presente invención está relacionada con un
preparado líquido para uso externo conteniendo indometacina. El
preparado proporciona una agradable sensación a la hora de su
utilización y presenta una buena absorción. Además, el preparado no
causa el precipitado en cristales con el paso del tiempo.
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Los preparados para uso externo conteniendo
indometacina han sido comercializados convencionalmente en distintas
formas, incluyendo las mismas los geles, las cremas y los líquidos.
Estas formas del producto presentan sus propias características.
Por ejemplo, en el caso de geles y líquidos, la indometacina se
disuelve en los mismos bastante bien, debido a que contienen
grandes cantidades de alcohol. Asimismo, los geles y los líquidos
exhiben una buena propiedad de absorción percutánea. Sin embargo,
cuando los geles son aplicados sobre la piel, debido a su
estructura inherente, los mismos tienden a permanecer sobre la piel
de manera irregular, dando como resultado una desfavorable y
desagradable sensación a la hora de su utilización. Por el
contrario, las cremas contienen grandes cantidades de ingredientes
oleosos, los cuales no dejan viscosidad después de su uso. Por lo
tanto, las cremas aseguran una agradable sensación a la hora de su
utilización. Sin embargo, debido a que en las cremas sólo pueden
ser disueltas cantidades insuficientes de indometacina, éstas
muestran una pobre absorción percutánea si se compara con los
geles. Los líquidos han sido ampliamente utilizados ya que
proporcionan una excelente absorción percutánea. Sin embargo, éstos
presentan desventajas, incluyendo entre ellas un lento secado
después de su aplicación, lo que causa el desplazamiento del
preparado líquido.
Conforme a la práctica habitual conocida, son
añadidos sulfitos a los preparados líquidos conteniendo
indometacina, tales como el busulfito sódico, o aditivos similares,
con el fin de evitar el cambio de color de los preparados o para
disminuir la reducción del contenido de indometacina (Documento 1 de
la Patente). Sin embargo, cuando los preparados líquidos
conteniendo indometacina y un sulfito son almacenados a una baja
temperatura, se precipitan en cristales con el paso del tiempo.
Para evitar este fenómeno han sido utilizadas una variedad de
medidas preventivas del precipitado.
Con el fin de evitar el precipitado en cristales
de los preparados líquidos para uso externo conteniendo
indometacina, han sido propuestos hasta ahora distintos enfoques.
Ejemplos de productos que son producidos por medio de tales
técnicas conocidas incluyen un preparado líquido para uso externo
conteniendo indometacina, en el cual es utilizada como una
composición base del preparado un vehículo de alcohol inferior/agua
formado por indometacina, un compuesto de vitamina E y un éster de
ácido graso de cadena media (el cual sirve como un potenciador de
absorción percutánea), y es incorporado al mismo un surfactante,
como el aceite de castor polioxietileno hidrogenado (Documento 2 de
la Patente); y un preparado líquido para uso externo, en el cual la
indometacina es combinada con aditivos tales como un alcohol
inferior (o acetona), crotamitón y glicoles (Documento 3 de la
Patente). Sin embargo, es deseable evitar la utilización de
surfactantes tales como el aceite de castor polioxietileno
hidrogenado o el crotamitón, debido a que pueden irritar la
piel.
Conforme es mencionado con anterioridad, aún no
han sido proporcionados preparados líquidos para uso externo
conteniendo indometacina satisfactorios, que proporcionen una
sensación agradable a la hora de su utilización, que presenten una
alta absorción percutánea del ingrediente activo y que, bajo
cualquier condición, no causen el precipitado en cristales con el
paso del tiempo.
- [Documento 1 de la Patente]
- JP-A-SH059-88419
- [Documento 2 de la Patente]
- JP-A-HEI6-9394
- [Documento 3 de la Patente]
- JP-A-SH058-124716
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Conforme es descrito con anterioridad, existe la
necesidad de preparados líquidos para uso externo conteniendo
indometacina que proporcionen una sensación agradable a la hora de
su utilización, que presenten una alta absorción percutánea del
ingrediente activo y que no produzcan el precipitado en cristales
con el paso del tiempo, particularmente en un ambiente de baja
temperatura.
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En consecuencia, un objetivo de la presente
invención es el proporcionar un preparado líquido para uso externo
conteniendo indometacina, que proporcione una sensación agradable a
la hora de su utilización, que permita que el ingrediente activo
sea absorbido de forma excelente y que no produzca el precipitado en
cristales con el paso del tiempo, incluso en un ambiente de bajas
temperaturas.
Los presentes inventores han realizado estudios
extensivos en un intento de conseguir el objetivo anteriormente
indicado y, de manera bastante inesperada, han descubierto que
cuando es añadido polietileno glicol -presentando un peso molecular
medio de 3.000 a 15.000- a un preparado conteniendo indometacina, un
alcohol inferior, agua y un sulfito, es evitado de forma efectiva
el precipitado en cristales, particularmente en un ambiente de baja
temperatura, y que el preparado líquido así preparado se seca con
rapidez, no se corre y, de esta manera, proporciona una excelente
sensación a la hora de su utilización. La presente invención ha sido
conseguida sobre la base de estos descubrimientos.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un preparado líquido para uso externo comprendiendo
indometacina, un alcohol inferior, agua, un sulfito y un
polietileno glicol presentando un peso molecular medio de 3.000 a
15.000.
La presente invención proporciona un preparado
líquido para uso externo conteniendo indometacina, el cual presenta
una agradable sensación a la hora de su utilización, muestra una
alta absorción percutánea del ingrediente activo y no produce
-particularmente en un ambiente de baja temperatura- el precipitado
en cristales con el paso del tiempo.
El contenido de indometacina es, por lo general,
de un 0,1 a un 3% en masa, preferiblemente de un 0,2 a un 2% en
masa, siendo particularmente preferido que sea de un 0,5 a un 1,5%
en masa, sobre la base de la cantidad total del preparado líquido
para uso externo de la presente invención.
Ejemplos del alcohol lineal o ramificado C1 a C6
incluyen el metanol, el etanol, el isopropanol y el
n-propanol. Entre éstos, son especialmente
preferidos el etanol y el isopropanol. El contenido del alcohol
inferior es, por lo general, de un 35 a un 65% en masa,
preferiblemente de un 40 a un 60% en masa, particularmente es
preferido que sea de un 45 a un 55% en masa, sobre la base de la
cantidad total del preparado líquido para uso externo de la
presente invención, considerando la solubilidad y absorbancia
percutánea de la indometacina.
El contenido de agua es, por lo general, de un
25 a un 55% en masa, preferiblemente de un 30 a un 50% en masa,
siendo particularmente preferido que sea de un 35 a un 45% en masa,
sobre la base de la cantidad total del preparado líquido para uso
externo de la presente invención, considerando la sensación a la
hora de su utilización y la estabilidad del fármaco.
La cantidad total de un alcohol inferior y de
agua es de un 40 a un 99,88% en masa, preferiblemente de un 77 a un
99% en masa, siendo particularmente preferido que sea de un 80 a un
95% en masa, sobre la base de la cantidad total del preparado
líquido para uso externo de la presente invención, considerando la
solubilidad y absorbancia percutánea de la indometacina, y la
sensación a la hora de su utilización y estabilidad del
fármaco.
Ejemplos del sulfito, conforme a la presente
invención, incluyen el bisulfito sódico, el sulfito sódico, el
sulfito sódico seco, el pirosulfito sódico y el pirosulfito
potásico, siendo particularmente preferido el bisulfito sódico. El
contenido de sulfito es, por lo general, de un 0,01 a un 1% en masa,
preferiblemente de un 0,05 a un 0,5% en masa, siendo
particularmente preferido que sea de un 0,1 a un 0,3% en masa, sobre
la base de la cantidad total del preparado líquido para uso externo
de la presente invención, con el fin de estabilizar la indometacina
y de suprimir el cambio en el color del fármaco.
Conforme a la presente invención, el peso
molecular medio del polietileno glicol es de 3.000 a 15.000,
preferiblemente de 4.000 a 10.000. Con el fin de evitar el
precipitado en cristales con el paso del tiempo del preparado
líquido para uso externo, es preferido que el peso molecular medio
sea de 6.000. Conforme es revelado en los Ejemplos que siguen, al
restringir el peso molecular medio del polietileno glicol para que
se encuentre dentro del rango antes indicado, el preparado líquido
para uso externo no sufre el precipitado en cristales con el paso
del tiempo. El polietileno glicol presentando un peso molecular
medio de 3.000 a 15.000 es sólido a temperatura ambiente y, por lo
tanto, no puede servir como un solvente para la indometacina.
Además, no es un surfactante. Sin embargo, cuando es incorporado el
polietileno glicol presentando un peso molecular que se encuentra
dentro del rango antes indicado, es evitado el precipitado en
cristales de la indometacina. Tales polietileno glicoles
específicos pueden ser seleccionados de entre humectantes,
espesantes, solubilizantes, etc. ampliamente utilizados. Ejemplos
específicos de polietileno glicoles comercialmente disponibles
incluyen el macrogol 4000, el macrogol 6000 (éstos son productos de
NOF CORPORATION), el polietileno glicol 8000 (producto de ICN), el
polietileno glicol 15000 (producto de Merck). Estos polietileno
glicoles pueden ser utilizados individualmente o en combinaciones
de dos o más especies. El peso molecular medio puede ser calculado a
través de cromatografía de filtración en gel o de técnicas
similares.
No se impone una determinada limitación en el
contenido de polietileno glicol y, por lo general, es de un 0,01 a
un 2,5% en masa, preferiblemente de un 0,05 a un 2% en masa, más
preferiblemente de un 0,1 a un 1,5% en masa, siendo particularmente
preferido que sea de un 0,5 a un 1,5% en masa, sobre la base de la
cantidad total del preparado líquido para uso externo de la
presente invención, con el fin de evitar el precipitado en
cristales -que de lo contrario podría ocurrir con el paso del
tiempo- del preparado líquido para uso externo de la presente
invención.
Las proporciones, en masa, del contenido de
indometacina, del contenido de sulfito y del contenido de
polietileno glicol, sobre la base de la cantidad total del
preparado líquido para uso externo, son las siguientes. Esto es,
cuando el contenido de indometacina es tomado como 1, el de sulfito
es generalmente de 0,003 a 10, preferiblemente de 0,025 a 2,5,
siendo particularmente preferido que sea de 0,07 a 0,6; y el
contenido de polietileno glicol es generalmente de 0,003 a 25,
preferiblemente de 0,025 a 10, más preferiblemente de 0,07 a 3,
siendo particularmente preferido que sea de 0,3 a 3, con el fin de
asegurar la estabilización de la indometacina y para evitar el
precipitado en
cristales.
cristales.
El preparado líquido para uso externo de la
presente invención puede contener, adicionalmente, un agente
gelificante, un ingrediente oleoso, un agente neutralizante, un
conservante y un agente humectante, pero no se encuentran limitados
a los mismos.
Ejemplos del agente gelificante incluyen a los
polímeros de ácido acrílico, tales como el carboxivinil polímero; a
los polímeros de celulosa, tales como la hidroxipropilmetil celulosa
y la etil celulosa; y a los polivinil alcoholes.
Ejemplos del ingrediente oleoso incluyen a
hidrocarburos tales como el escualeno y la parafina líquida; y a
ésteres tales como el isopropil miristato, el diisopropil adipato y
el octildodecil miristato.
Ejemplos del agente neutralizante incluyen a
ácidos orgánicos tales como el ácido cítrico, el ácido fosfórico,
el ácido tartárico y el ácido láctico; a ácidos inorgánicos tales
como el ácido hidroclórico; a hidróxidos alcalinos tales como el
hidróxido sódico; y a aminas tales como la trietanolamina, la
dietanolamina y la diisopropanolamina.
Ejemplos del conservante incluyen a los ésteres
de p-hidroxibenzoato y al cloruro de
benzalconio.
Ejemplos del agente humectante incluyen a
alcoholes polihídricos tales como la glicerina, el etileno glicol,
el propileno glicol, el alcohol oleílico, el
1,3-butileno glicol y el isopropileno glicol.
El pH del preparado líquido para uso externo de
la presente invención es, generalmente, un pH de 4 a 8,
preferiblemente un pH de 5 a 7, tomando en cuenta la estabilidad de
la indometacina, la irritación de la piel y otros factores.
No es impuesta una determinada limitación en
cuanto a la dosis y frecuencia del preparado líquido para uso
externo de la presente invención, y éstas pueden ser determinadas
apropiadamente dependiendo de varias condiciones, tales como las
dolencias patológicas y los sitios a ser administrado.
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La presente invención será descrita a
continuación con mayor detalle por medio de ejemplos, los cuales no
deben interpretarse como una limitación de la misma invención.
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Fueron disueltos indometacina (1 g) y
1-mentol (3 g) en una mezcla de diisopropil adipato
(5 g) e isopropanol (50 g). Por separado, fueron disueltos
hidroxipropilmetil celulosa (0,1 g) y polietileno glicol 4000
(macrogol 4000, producto de NOF CORPORATION) (1 g) en agua
purificada (33 g), y la solución fue mezclada con la solución
conteniendo indometacina para, de esta manera, crear una mezcla
uniforme. Seguidamente, fue añadido a la mezcla bisulfito sódico
(bisulfito sódico, producto de KATAYAMA CHEMICAL INDUSTRIES) (0,2
g). EL pH de la mezcla fue ajustado a 5.8 con hidróxido sódico y
fue añadida agua purificada a la mezcla con el fin de ajustar la
cantidad a 100 g. La mezcla fue suficientemente mezclada mediante
agitado, para facilitar de esta forma un preparado
líquido.
líquido.
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Fue repetido el procedimiento del Ejemplo 1, a
excepción de que fue empleado polietileno glicol 6000 (macrogol
6000, producto de NOF CORPORATION) en lugar de polietileno glicol
4000 para, de esta forma, proporcionar un preparado líquido.
\vskip1.000000\baselineskip
Fue repetido el procedimiento del Ejemplo 1, a
excepción de que fue empleado polietileno glicol 8000 (polietileno
glicol 8000, producto de ICN) en lugar de polietileno glicol 4000
para, de esta forma, proporcionar un preparado líquido.
\vskip1.000000\baselineskip
Fue repetido el procedimiento del Ejemplo 1, a
excepción de que fue empleado polietileno glicol 10000 (polietileno
glicol 10000, producto de Merck) en lugar de polietileno glicol 4000
para, de esta forma, proporcionar un preparado líquido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
1
Fue repetido el procedimiento del Ejemplo 1, a
excepción de que no fue empleado polietileno glicol 4000 para, de
esta forma, proporcionar un preparado líquido.
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Ejemplo Comparativo
2
Fue repetido el procedimiento del Ejemplo 1, a
excepción de que fue empleado polietileno glicol 2000 (polietileno
glicol 2000, producto de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en
lugar de polietileno glicol 4000 para, de esta forma, proporcionar
un preparado líquido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
3
Fue repetido el procedimiento del Ejemplo 1, a
excepción de que fue empleado polietileno glicol 20000 (macrogol
20000, producto de Sanyo Chemical Industries, Ltd.) en lugar de
polietileno glicol 4000 para, de esta forma, proporcionar un
preparado líquido.
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Ejemplo Experimental
1
Con el fin de comprobar la estabilidad externa
de los preparados líquidos indicados anteriormente sobre la base de
su apariencia, cada preparado líquido de los Ejemplos 1 a 4 y de los
Ejemplos Comparativos 1 a 3 fue cargado en una botella de cristal
(una botella de 2 k) y fue observada la aparición de precipitados en
cristales. El precipitado en cristales fue evaluado por medio de
inspección visual. Los preparados líquidos donde no ha sido
observado precipitado en cristales se encuentran marcados con
"O" y los preparados líquidos en los cuales ha sido observado
precipitado en cristales están marcados con "X". La inspección
visual fue realizada inmediatamente después de su preparación,
después del almacenamiento durante una semana a -20°C, después del
almacenamiento durante dos semanas a -20°C y después del
almacenamiento durante tres semanas a -20°C. Los resultados son
mostrados en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Como se desprende claramente de la Tabla 1, en
los preparados líquidos conteniendo polietileno glicoles con un
peso molecular medio de 4.000 (Ejemplo 1), 6.000 (Ejemplo 2), 8.000
(Ejemplo 3) y 10.000 (Ejemplo 4), respectivamente, no fue observado
precipitado en cristales y demostraron ser estables con el paso del
tiempo. Por otro lado, en el preparado líquido que no contiene
polietileno glicol (Ejemplo Comparativo 1), y en los preparados
líquidos conteniendo polietileno glicoles con un peso molecular
medio de 2.000 (Ejemplo Comparativo 2) y 20.000 (Ejemplo
Comparativo 3), respectivamente, fue observado el precipitado en
cristales. De forma notable, el preparado líquido del Ejemplo 2
demostró ser muy estable, ya que no se observó precipitado en
cristales incluso después de su almacenamiento a -20°C durante dos
meses.
Además, los preparados líquidos para uso externo
de los Ejemplos 1 a 4 se secaron rápidamente después de su
aplicación y su uso fue adecuado ya que no se desplazaron por la
piel. Adicionalmente, demostraron proporcionar una excelente
absorción percutánea de la indometacina.
Claims (5)
1. Un preparado líquido para uso externo
comprendiendo indometacina, un alcohol inferior, agua, un sulfito y
polietileno glicol presentando un peso molecular medio de 3.000 a
15.000.
2. El preparado líquido para uso externo
conforme es descrito en la reivindicación 1, en donde el sulfito es
el bisulfito sódico.
3. El preparado líquido para uso externo
conforme es descrito en las reivindicaciones 1 o 2, en donde el
polietileno glicol contenido lo es en una cantidad de un 0,01 a un
2,5% en masa.
4. El preparado líquido para uso externo
conforme es descrito en las reivindicaciones 1 o 2, en donde la
indometacina, el alcohol inferior y el agua están contenidos en
cantidades de un 0,1 a un 3% en masa, de un 35 a un 65% en masa y
de un 25 a un 55% en masa, respectivamente.
5. El preparado líquido para uso externo
conforme es descrito en las reivindicaciones 1 o 2, en donde las
proporciones en masa de la indometacina, del sulfito y del
polietileno glicol son 1 (indometacina): de 0,003 a 10 (sulfito):
de 0,003 a 25 (polietileno glicol).
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| JP2005301109 | 2005-10-17 | ||
| JP2005-301109 | 2005-10-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2340202T3 true ES2340202T3 (es) | 2010-05-31 |
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ID=37962412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06811810T Active ES2340202T3 (es) | 2005-10-17 | 2006-10-16 | Preparado liquido para uso externo conteniendo indometacina. |
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| CN (1) | CN101291671B (es) |
| DE (1) | DE602006012865D1 (es) |
| ES (1) | ES2340202T3 (es) |
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