KR100342090B1 - 기미, 주근깨 방지용코지산을 함유한 외용겔제의 약학 조성물 - Google Patents
기미, 주근깨 방지용코지산을 함유한 외용겔제의 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 코지산(Kojic acid)을 함유한 신규의 기미,주근깨 방지용 외용젤제 약학 조성물에 관한 것으로서, 친수성 겔 형태의 제제에 관한 것이다. 본 제제는 수분을 흡수하여 팽윤하는 성질을 갖는 친수성 고분자를 기제로 사용하고 가소제 및 보습제를 함유한 겔 제제로서 피부에 적용시 부드럽고 감촉이 좋으며 자극성이 적은 동시에 수세가 용이하다는 장점을 지니고 있고, 고분자 겔 매트릭스로부터 약물의 방출을 제어할 수 있다는 장점을 가지고 있다. 본 제제를 이루는 겔 기제는 외관이 투명하며 독성도 낮고 약물 용해능력이 뛰어난 특징을 가지고 있으며, 고분자의 종류에 따라 상온에서 겔이 형성되고 냉장상태에서는 졸을 형성하는 리버스 더말 겔화반응 (reverse thermal gellation behavior)를 나타내거나 적당한 겔화제에 의해 반고형제로서의 점성을 유지하는 특징을 지닌다. 또한 본 발명의 겔 기제에 안정화제를 비롯한 각종 첨가제를 사용함으로써 코지산이 가지는 약물자체의 산성에 기인한 발적, 소양감과 같은 피부자극성과 공기 및 빛에 대한 불안정성 등의 문제점들을 개선할 수 있었으며, 동시에 피부에 적용시 겔 기제중 수분이 증발하면서 흔히 나타날 수 있는 건조된 고분자막 형성에 기인한 적용피부의 물리적 자극(건조된 고분자막이 형성되면서 피부를 당기거나 뻣뻣하게 하는 현상)을 최소화 할 수 있었다.
Description
본 발명은 코지산(kojic acid)을 함유하는 신규의 기미, 주근깨 방지용 외용겔제의 약학조성물에 관한 것으로서, 고분자 겔매트릭스가 주성분인 코지산의 방출을 제어하여 피부자극성을 최소화하고 동시에 첨가제로서 가소제, 보습제 및 안정화제를 사용하여 친수성 겔의 안정성 및 도포후의 물리적 성상을 개선시킨 것을 주된 기술로 하고 있다.
코지산은 타이로지나제(tyrosinase)의 구리이온(Cu2+)과 착체를 형성하여 멜라닌 생합성 경로를 차단하거나, 도파크롬 토토메라제(dopachrome tautomerase)와 디하이드록시인돌-2-카르복실산 옥시다제(dihydroxyindole-2-carboxylic acid (DHICA) oxidase)에 간섭하여 멜라닌 중합체의 형성을 억제함으로써 미백 효과를 나타낸다. 그러나 코지산은 빛과 공기중에서 매우 불안정할 뿐아니라 약물자체가 산성이기 때문에 발적, 소양감과 같은 피부자극성등의 문제점으로 인하여 외용제제 개발에 상당한 제한을 받고 있다. 지금까지 본 약물의 제제화연구는 주로 화장품영역에서 저농도 제제연구 및 유도체화를 통한 안정화 연구가 이루어져 왔으며, 근래에도 본 약물의 안정화 연구, 고농도제제화 연구, 국소자극을 감소시키기 위한 연구 등이 계속 이루어지고 있다.
이에 본 발명자는 제제의 자극성 및 안정성을 극복하고자 친수성 겔제제의 약물방출 제어특성을 이용하여 코지산 외용제 개발에서 제기되는 다양한 문제점들을 극복하고, 경피적 국소 약물전달시스템을 최적화 하고자, 근래에 생체적합성과 피부친화력이 뛰어난 것으로 평가되고 있는 키토산, 카보폴, 폴록사머 등을 이용하여 친수성 겔제제들을 제조하고, 여기에 공기 및 빛에 대한 안정성을 극복하기 위해 안정화제를 사용한 결과 약물의 방출성, 자극성, 안정성 측면에서 장점을 갖는 사실을 발견하고 본 발명을 완성한 것이다.
도 1은 실시예 1-4, 1-8, 1-12, 1-16에 따라 제조한 다양한 농도의 폴록사머겔(코지산 1% 함유)에서의 약물방출실험결과를 나타낸 그림이다.(□ ; 폴록사머 20%) (■ : 폴록사머 25%) (▽ ; 폴록사머 30%) (▼ ; 폴록사머 40%)
도 2는 실시예 1-6, 1-7, 1-8에 따라 제조한 다양한 농도의 코지산을 함유한 25% 폴록사머겔의 방출실험결과를 나타낸 그림이다. (■ ; 코지산 1%) (● ; 코지산 0.5%) (▼ ; 코지산 0.1%)
도 3은 실시예 1-6에 따라 제조한 25% 폴록사머겔(코지산 0.1% 함유)과 실시예 4-2에 따라 제조한 대조용 크림(코지산 0.1% 함유)과의 비교방출실험을 나타낸 그림이다. (■ ; O/W 크림) (● ; 폴록사머겔)
도 4a는 실시예 4-1에 따라 제조한 대조용 크림기제와 실시예 1-5, 2-5, 3-5에 따라 제조한 다양한 겔 기제의 피부자극 시험결과를 나타낸 그림이다.
도 4b는 실시예 1-2∼1-4, 1-6∼1-8, 1-10∼1-12에 따라 제조한 20%∼30% 폴록사머겔(코지산 함량 0.1∼1.0%)의 피부자극 시험결과를 나타낸 그림이다.
도 5는 실시예 1-8, 1-27에 따라 제조한 25% 폴록사머겔에서 가소제 및 보습제로 사용된 글리세린의 유무에 따른 약물방출양상을 비교한 그림이다.
도 6은 실시예 1-30∼1-32에 따라 제조한 코지산 1% 수용액 중에서 다양한 안정화제에 의한 코지산의 안정성시험결과를 나타낸 그림이다.(■ ; 코지산 + 에데트산나트륨(EDTA) 0.1%) (● ; 코지산 + 아황산나트륨(NaHSO30.1%) (▼ ; 코지산)
도 7은 실시예 1-33에 따라 제조한 25% 폴록사머겔의 온도 및 자외선에 대한 안정화제에 의한 안정화정도를 색도계로 분석하여 비교한 그림이다. (■ ; 코지산 + 에데트산나트륨(EDTA), 실온에서 UV조사) (● ; 코지산 + 에데트산나트륨(EDTA), 차광한 상태에서 40℃ 보관) (▼ ; 코지산, 차광한 상태에서 40℃ 보관)
본 발명의 상기와 같은 특장점을 갖는 유효활성물질로 코지산을 함유하는 신규의 외용제는 코지산 유효량에 하기 (1)내지 (5)의 성분을 포함하는 약학조성물로서,
(1) 친수성 고분자로서 폴록사머, 카보폴 또는 키토산 중에서 선택된 1종과,
(2) 가소제로서 저분자량의 폴리에칠렌글리콜(PEG 200, 400), 폴리소르베이트류와 같은 계면활성제, 프로필렌글리콜 또는 글리세린 중에서 선택된 1종,
(3) 보습제로서 글리세린, 소르비톨 또는 프로필렌글리콜 등의 폴리올 (polyol) 계열 화합물 중에서 선택된 1종,
(4) 안정화제로서 아황산수소나트륨(NaHSO3), 또는 에데트산나트륨(EDTA-2Na)중에서 선택된 1종 그리고
(5) 고분자의 분산매로서 물 또는 에탄올 중에서 선택된 1종을 함유한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용한 '약학조성물'이라는 용어는 각각의 성분 또는 구성요소 자체가 약학적으로 허용가능한 조성물, 예를 들면 피부에 적용이 가능하고 피부자극성이 적은 조성물로 정의된다.
본 발명의 상기 성분 (1) 내지 (5)는 본 발명의 조성물이 겔을 이룰 수 있는 상대적인 비율로 존재하는 것이 바람직하며, 본 발명의 조성물은 유효활성물질로 코지산(kojic acid)을 0.1 내지 1.0%를 함유한다. 성분(1)의 친수성고분자화합물은 총 중량에 대하여 0.5∼40%를 함유하며, 성분 (1)중 폴록사머는 본 발명의 조성물총 중량에 대해 20-40%, 바람직하게는 20-30%의 양으로 존재하는 것이 적합하고, 카보폴은 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 1-10%, 바람직하게는 4-7%의 양으로 존재하는 것이 적합하다. 또 키토산은 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 0.5-5%, 바람직하게는 1-3%의 양으로 존재하는 것이 적합하다. 또한 성분 (2)의 가소제는 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 5-30%, 바람직하게는 5∼15%로 존재하는 것이 적합하다. 성분(3)의 보습제는 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 5-30%, 바람직하게는 5-15%로 존재하는 것이 적합하며, 성분(4)의 안정화제는 본 발명의 조성물의 총 중량에 대해 0.1-1%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 그밖에 고분자의 분산매로써는 물 또는 에탄올 중 1종을 함유토록 한다.
본 발명의 코지산을 함유한 신규 약학조성물의 제조방법은, 친수성 고분자인 폴록사머, 카보폴 또는 키토산중에서 선택된 1종을 물 또는 에탄올에 가한후 하룻밤 냉장방치하여 용해시키고, 여기에 코지산, 가소제 및 보습제를 가하여 분산시킨다음 안정화제를 가하고, 상온에서 1일간 방치하여 겔형의 약학조성물을 제조하는 것이다.
본 발명의 바람직한 조성비율을 알기 위한 비교실험을 하였는바, 실시예별로 여러처방의 다양한 겔제와 대조약물을 제조한후 약물의 방출실험, 피부자극시험 및 안정성실험등의 실험결과 바람직한 본 발명의 약제 조성물 태양임을 알 수 있었다.
즉, 각종 제제로부터의 약물방출특성을 비교평가하기 위해 확산막으로 반투막을 사용하여 후란쯔 디퓨전 셀(Franaz diffusion cell)에서의 약물방출을 관찰하였고, 제제의 국소독성을 평가하기 위하여 토끼를 이용하여 피부자극성을 평가하였고, 다양한 안정화제를 사용하여 안정성을 평가하였다.
이하 첨부된 도 1에서 도 5에 대한 비교실험을 상세히 설명하면 다음과 같다.
도 1은 실시예 1-4, 1-8, 1-12, 1-16에 따라 제조한 코지산 1.0%를 함유한 20, 25, 30 및 40%의 다양한 농도의 폴록사머겔에서의 약물방출실험결과를 나타낸 그림으로서, 고분자 함량이 증가할수록 약물방출속도가 감소하였으며, 이때 폴록사머 농도가 30%이상에서 약물방출속도가 현저히 감소함을 알 수 있었다. 한편 폴록사머 농도가 20%인 경우 25%, 30%, 40%에 비해 약물방출량은 상대적으로 높으나 피부자극시험(도 4b)을 실시한 결과 피부자극은 경미한 것으로 나타나 인체 적용에 적합한 폴록사머의 함량은 20∼30%임을 알 수 있었다.
도 2는 실시예 1-6, 1-7, 1-8에 따라 제조한 0.1, 0.5 및 1.0%의 다양한 농도의 코지산을 함유한 25% 폴록사머겔의 방출실험결과로서, 코지산의 함량에 의존하여 약물방출속도가 비례적으로 증가하는 양상을 나타내어 25% 폴록사머겔은 약물 방출을 이상적으로 제어하고 있음을 알 수 있었다. 한편 상기 실시예들의 피부자극시험(도 4b)결과 실시예 1-6, 1-7, 1-8의 경우 모두에서 경미한 자극을 나타내었으며 통상 의약품 및 기능성 화장품에서 사용되는 코지산의 농도범위가 0.1∼1.0%임을 감안할때 본 발명에 의해 제조된 폴록사머 겔에 사용할 수 있는 코지산의 농도범위는 0.1∼1.0%로 확정할 수 있었다.
도 3은 본 발명에 의한 실시예 1-6에 따라 제조한 25% 폴록사머겔(코지산 0.1%함유)과 실시예 4-2에 따라 제조한 대조용 크림(코지산 0.1% 함유)과의 비교방출실험을 나타낸 그림으로써, 약물방출제어측면에서 o/w 크림보다는 폴록사머겔이 더 우수함을 알 수 있었다. 또 기제만으로 실시한 피부자극시험(도 4a)의 결과에서도 폴록사머겔이 크림제형보다 피부자극성이 현저히 작았기 때문에 친수성 고분자를 이용한 겔이 코지산의 외용제제화에 더 바람직한 제형으로 판단되었다.
한편 겔 기제의 국소독성을 평가하기 위해 의약품등의 독성시험기준(식품의약품안전청 고시 제1996-8호, 1996.4.16.) 제10조에 의거하여 피부자극시험을 실시하였다. 평가방법을 간략히 기술하면 다음과 같다. 실험동물은 젊고 건강한 백색토끼(체중 2.5-3.5㎏) 6마리를 사용하였다. 미리 토끼등 부위를 제모한후 각 제제 0.5g을 제모된 등피부에 도포하고 가아제로 덮고, 테이프로 고정하였다. 적용부위의 관찰은 시험제제 도포후 24, 72시간에 실시하고 홍반과 가피형성의 정도에 따라 0-4등급으로 구분하여 홍반이 전혀 없을 때를 0, 육안으로 식별할 정도의 아주 가벼운 홍반은 1, 분명한 홍반은 2, 약간 심한 홍반을 3, 심한 홍반과 가벼운 정도의 가피형성을 4로 채점하였다. 부종의 종류에 따라 부종이 전혀 없을 때를 0, 아주 가벼운 부종의 경우 1, 뚜렷하게 부어올라서 변연부가 분명이 구별될 정도의 가벼운 부종이 있을 때를 2, 1㎜ 정도 부어오른 보통의 부종은 3, 1㎜이상 부어오르고 노출부위 밖에까지 확장된 심한 부종이 생겼을때 4로 채점하였으며, 24시간과 72시간대의 홍반 평점과 부종평점을 합산하여 평균치인 P.I.I(Primary Irritancy Index : P.I.I로 약함)를 구하였으며, P.I.I가 0.5이하는 비자극성, 0.6∼2.0은 약한 자극성, 2.1∼5.0은 중등도 자극성, 5.1이상은 강한 자극성으로 평가한다.
도 4a는 실시예 4-1에 따라 제조한 대조용 크림기제와 실시예 1-5, 2-5, 3-5에 따라 제조한 다양한 겔 기제의 전술한 바와 같은 방법으로 수행한 피부자극 시험결과를 나타낸 그림으로서, 대조용 크림기제(P.I.I 4.1)에 비하여 카보폴 겔기제, 키토산 겔기제, 폴록사머겔기제의 피부자극이 현저히 작음을 알 수 있었다. 특히 폴록사머겔기제는 P.I.I가 0.9로서 다른 겔 기제보다도 상대적으로 피부자극이 작았으며, 크림기제에 비해서는 피부자극이 매우 약한 것으로 평가되었다.
도 4b는 실시예 1-2∼1-4, 1-6∼1-8, 1-10∼1-12에 따라 제조한 20%∼30% 폴록사머겔(코지산 함량 0.1∼1.0%)의 피부자극 시험결과를 나타낸 그림으로서, 도 4a에서와 동일한 평가기준으로 피부자극시험을 실시하였다. 실험결과 폴록사머 함량이 증가할수록 자극성이 약간 감소하긴 하였으나 전체적으로 P.I.I가 1.3∼2.0으로서 약한 자극성을 나타내었고 코지산의 함량이 증가하더라도 P.I.I가 거의 변동이 없었기 때문에 폴록사머겔은 피부자극성을 현저히 줄일 수 있는 우수한 제형으로 평가되었다. 이는 전술한 바와같이 폴록사머겔이 약물의 방출을 제어하므로써 코지산의 산성에 기인한 피부자극성을 최소화할 수 있었기 때문인 것으로 해석되었다.
표 1은 실시예 1-25∼1-29에 따라 제조한 가소제 및 보습제로서 프로필렌글리콜 또는 글리세린을 함유토록 제조한 25% 폴록사머겔을 피부에 도포한 후 나타나는 물리적 성상의 변화를 시간에 따라 육안적으로 관찰한 결과로서, 지름 2㎝인 원을 피부에 그린 뒤 그 위에 제제 0.1g 을 적용하여 일정시간이 지난 뒤 외관을 관찰하였을 때 건조가 일어나지 않고 촉촉한 투명한 막을 형성하였을 때를 +++, 전체 면적의 5% 이내의 건조가 일어난 경우 ++, 5-10%의 면적이 건조현상이 나타난 경우 +, 10-30%의 면적이 건조현상이 나타난 경우 -, 30-50%의 면적이 건조현상이 나타난 경우 - -, 50% 이상의 면적이 건조현상이 나타난 경우 - - -로 채점하였다.
(표 1)
가소제 및 보습제의 함량에 따른 폴록사머겔의 도포후 물리적 성상변화(육안적 관찰)
| Time | Control | Propylene glycol | Glycerin | |||
| 5% | 10% | 5% | 10% | 15% | ||
| 10 min | ++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ |
| 20 min | - | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ |
| 30 min | --- | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ |
| 1 hr | --- | ++ | +++ | + | +++ | +++ |
| 2 hr | --- | --- | +++ | -- | ++ | +++ |
| 4 hr | --- | --- | ++ | --- | + | +++ |
| 6 hr | --- | --- | + | --- | - | +++ |
Control : 가소제 및 보습제를 함유하지 않는 25% 폴록사머겔
+++ : 도포면 전체가 건조되지 않고 촉촉한 투명한 막을 형성한 경우
++ : 도포 면적의 5% 이내가 건조된 경우
+ : 도포 면적의 5-10%가 건조된 경우
- : 도포 면적의 10-30%가 건조된 경우
-- : 도포 면적의 30-50%가 건조된 경우
--- : 도포 면적의 50%이상이 건조된 경우
실험결과 가소제 및 보습제로서 글리세린 또는 프로필렌글리콜을 사용하지 않은 대조용 겔에서는 10분 이내에 수분이 증발함에 따라 겔 표면이 건조되어 비교적 굳은 막을 형성하면서 피부를 당기는 현상이 나타나 사용시의 불편감이 관찰되었으나, 가소제 및 보습제를 사용한 겔제제의 경우는 이런 현상이 상대적으로 개선됨을 알 수 있었다.
프로필렌글리콜을 5% 함유한 겔(실시예 1-28)에서는 30분까지 겔 표면이 건조되거나 위축되는 현상이 나타나지 않았고 프로필렌글리콜을 10% 함유한 겔(실시예 1-29)에서는 2시간까지 겔 표면이 건조되거나 위축되지 않고 원형을 유지하였다. 한편, 글리세린을 5% 함유시킨 겔(실시예 1-25)에서는 30분까지 피부 표면이 건조 또는 위축되지 않았으나 1시간 이후에는 겔 표면이 건조하기 시작하여 피부가 당기는 현상이 관찰되었으며 글리세린을 10% 함유시킨 겔(실시예 1-26)에서는 1시간까지 피부 표면이 건조 또는 위축되는 현상이 나타나지 않았고 15% 함유시킨 겔(실시예 1-27)에서는 6시간 이상 겔 표면이 마르거나 위축되는 현상이 나타나지 않았다. 따라서 프로필렌글리콜 또는 글리세린과 같은 가소제 및 보습제가 겔을 피부에 적용하였을 때 겔 기제의 건조에 의한 피부의 당김현상 또는 위축현상을 방지하는데에 매우 중요한 역할을 한다는 사실을 알 수 있었다.
도 5는 실시예 1-8, 1-27에 따라 제조한 25% 폴록사머겔에서 가소제 또는 보습제로 글리세린을 15% 함유한 겔과 글리세린을 함유하지 않은 겔 간의 약물방출양상을 비교한 그림이다. 그림에서 알 수 있듯이 가소제로 글리세린을 사용했을 때 초기의 약물방출이 다소 증가되긴 하였으나, 전체적인 방출제어양상에는 큰 변화를 나타내지 않았기 때문에 가소제 및 보습제로서 글리세린을 15% 함유한 폴록사머겔 역시 코지산의 방출을 지속적으로 제어하고 있음을 알 수 있었다.
도 6은 실시예 1-30∼1-32에 따라 제조한 코지산 1% 수용액 중에서 다양한 안정화제에 의한 코지산의 안정성시험결과를 나타낸 그림으로서 코지산 단독보다는에데트산나트륨(EDTA)(0.1%)나 아황산나트륨(NaHSO3)(0.1%) 등의 안정화제에 의해 코지산이 안정화 됨을 알 수 있었다. 따라서, 첨가제로서 적당한 안정화제를 사용하면 겔중에 함유된 코지산의 안정성을 높일 수 있을 것으로 기대되었으며, 비록 경미한 차이이긴 하나 아황산나트륨(NaHSO3)보다는 에데트산나트륨(EDTA)가 코지산 안정화에 더 유리한 것으로 판단되었다.
도 7은 실시예 1-33에 따라 제조한 25% 폴록사머겔(EDTA 0.1% 함유)의 온도 및 자외선에 대한 안정화정도를 비교평가한 그림이다. 코지산이 보관조건에서 산화되면 황색을 띠게 되고 그 결과 겔제제를 변색시키므로 항산화제로서 에데트산나트륨(EDTA-2NA) 및 아황산나트륨(NaHSO3)를 함유한 폴록사머겔의 안정성을 간접적으로 평가하고자 겔제제의 초기 투명한 상태를 나타내는 지표(Whiteness Value)를 도입하여 변색정도를 관찰하였다. 즉 제조한 폴록사머겔을 투명한 유리병에 충전하여 파라필름으로 잘 밀봉한 뒤 보관온도는 실온과 40℃로 구분하고 차광 또는 자외선 조사하에서 비교실험을 진행하여 경시적으로 변색정도를 관찰하기 위해 각 겔제제를 일정배율로 희석하여 색도계(Chroma Meters, Minolta)로 분석하였다. 그 결과 실온에서 자외선 조사하에 제제를 방치하였을 때 에데트산나트륨(EDTA)에 의해 약물의 안정성이 확보되어 약 90% 이상의 백색도(Whiteness)를 유지하면서 거의 변색되지 않았으며, 가혹조건으로서 40℃에 제제를 보관하였을 때에도 에데트산나트륨 (EDTA-2NA)에 의해 폴록사머겔 제제가 상대적으로 안정화됨을 알 수 있었다.
(실시예 1)
폴록사머를 이용한 겔의 제조
폴록사머를 증류수에 가한 후 하룻밤 냉장 방치하여 완전히 용해시키고 30분간 자석 교반하면서 코지산과 글리세린 또는 프로필렌 글리콜을 폴록사머겔에 분산시킨 다음 상온에서 1일간 방치, 제조한다.
| 1-1 | 1-2 | 1-3 | 1-4 | |
| Poloxamer | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Kojic acid | 0 | 0.1 | 0.5 | 1 |
| Glycerin | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Propylene glycol | 0 | 0 | 0 | 0 |
| water | to make | 100 |
| 1-5 | 1-6 | 1-7 | 1-8 | |
| Poloxamer | 25 | 25 | 25 | 25 |
| Kojic acid | 0 | 0.1 | 0.5 | 1 |
| Glycerin | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Propylene glycol | 0 | 0 | 0 | 0 |
| water | to make | 100 |
| 1-9 | 1-10 | 1-11 | 1-12 | |
| Poloxamer | 30 | 30 | 30 | 30 |
| Kojic acid | 0 | 0.1 | 0.5 | 1 |
| Glycerin | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Propylene glycol | 0 | 0 | 0 | 0 |
| water | to make | 100 |
| 1-13 | 1-14 | 1-15 | 1-16 | |
| Poloxamer | 40 | 40 | 40 | 40 |
| Kojic acid | 0 | 0.1 | 0.5 | 1 |
| Glycerin | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Propylene glycol | 0 | 0 | 0 | 0 |
| water | to make | 100 |
| 1-17 | 1-18 | 1-19 | 1-20 | |
| Poloxamer | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Kojic acid | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| Glycerin | 10 | 15 | 0 | 0 |
| Propylene glycol | 0 | 0 | 5 | 10 |
| water | to make | 100 |
| 1-21 | 1-22 | 1-23 | 1-24 | |
| Poloxamer | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Kojic acid | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Glycerin | 10 | 15 | 0 | 0 |
| Propylene glycol | 0 | 0 | 5 | 10 |
| water | to make | 100 |
| 1-25 | 1-26 | 1-27 | 1-28 | 1-29 | |
| Poloxamer | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| Kojic acid | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Glycerin | 5 | 10 | 15 | 0 | 0 |
| Propylene glycol | 0 | 0 | 5 | 10 | |
| water | to make | 100 |
| 1-30 | 1-31 | 1-32 | 1-33 | |
| Poloxamer | 0 | 0 | 0 | 25 |
| Kojic acid | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Glycerin | 0 | 0 | 0 | 15 |
| Propylene glycol | 0 | 0 | 0 | |
| 에데트산나트륨(EDTA) | 0 | 0.1 | 0 | 0.1 |
| 아황산나트륨(NaHSO3 | 0 | 0 | 0.1 | 0 |
| water | to make | 100 |
| 1-34 | 1-35 | 1-36 | 1-37 | |
| Poloxamer | 30 | 30 | 30 | 30 |
| Kojic acid | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| Glycerin | 10 | 15 | 0 | 0 |
| Propylene glycol | 0 | 0 | 5 | 10 |
| water | to make | 100 |
| 1-38 | 1-39 | 1-40 | 1-41 | |
| Poloxamer | 30 | 30 | 30 | 30 |
| Kojic acid | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Glycerin | 10 | 15 | 0 | 0 |
| Propylene glycol | 0 | 0 | 5 | 10 |
| water | to make | 100 |
| 1-42 | 1-43 | 1-44 | 1-45 | |
| Poloxamer | 40 | 40 | 40 | 40 |
| Kojic acid | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| Glycerin | 10 | 15 | 0 | 0 |
| Propylene glycol | 0 | 0 | 5 | 10 |
| water | to make | 100 |
| 1-46 | 1-47 | 1-48 | 1-49 | |
| Poloxamer | 40 | 40 | 40 | 40 |
| Kojic acid | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Glycerin | 10 | 15 | 0 | 0 |
| Propylene glycol | 0 | 0 | 5 | 10 |
| water | to make | 100 |
(실시예 2)
카보폴을 이용한 겔의 제조
수욕내에서 비이커에 프로필렌글리콜과 물, 글리세린을 가하여 75℃로 가온하고, 여기에 카보폴 940을 가하고 1000rpm으로 5분간 교반한 뒤 45℃로 냉각하고 트리에탄올아민과 나트로솔을 소량 가한 뒤 소디움하이드록사이드(NaOH)를 넣어 pH를 조절하여 겔을 제조한다.
| 2-1 | 2-2 | 2-3 | 2-4 | |
| Carbopol | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Kojic acid | 0 | 0.1 | 0.5 | 1 |
| Glycerin | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Propylene glycol | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Sod. hydroxide | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Triethanolamine | 0.07 | 0.07 | 0.07 | 0.07 |
| Natrosol | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| water | to make | 100 |
| 2-5 | 2-6 | 2-7 | 2-8 | |
| Carbopol | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Kojic acid | 0 | 0.1 | 0.5 | 1 |
| Glycerin | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Propylene glycol | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Sod. hydroxide | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Triethanolamine | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| Natrosol | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| water | to make | 100 |
| 2-9 | 2-10 | 2-11 | 2-12 | |
| Carbopol | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Kojic acid | 0 | 0.1 | 0.5 | 1 |
| Glycerin | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Propylene glycol | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Sod. hydroxide | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Triethanolamine | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Natrosol | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| water | to make | 100 |
(실시예 3)
키토산을 이용한 겔의 제조
1% 초산 용액과 키토산을 교반하여 녹인 다음 코지산, 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 넣고 다시 교반하여 제조한다.
| 3-1 | 3-2 | 3-3 | 3-4 | |
| Chitosan | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Kojic acid | 0 | 0.1 | 0.5 | 1 |
| Glycerin | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Propylene glycol | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Acetic acid | 1 | 1 | 1 | 1 |
| water | to make | 100 |
| 3-5 | 3-6 | 3-7 | 3-8 | |
| Chitosan | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Kojic acid | 0 | 0.1 | 0.5 | 1 |
| Glycerin | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Propylene glycol | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Acetic acid | 1 | 1 | 1 | 1 |
| water | to make | 100 |
| 3-9 | 3-10 | 3-11 | 3-12 | |
| Chitosan | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Kojic acid | 0 | 0.1 | 0.5 | 1 |
| Glycerin | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Propylene glycol | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Acetic acid | 1 | 1 | 1 | 1 |
| water | to make | 100 |
(실시예 4)
대조용 o/w 크림의 제조
먼저 수욕내에서 스테아린산(Stearic acid), 세토스테아릴알콜(Cetostearyl alcohol), 카프릴릭카프릭트리글리세라이드(Caprylic capric triglyceride), 광유 (Mineral oil), 부틸렌글리콜(Butylene glycol)을 비이커에 가하고 75℃로 가온하여 유상을 제조하고 미리 코지산(Kojic acid), 물(Water), 글리세린(Glycerin), 트윈(Tween) 60, 80, 수산화칼륨(KOH)를 혼화하여 제조한 수상에 가하고 1200 rpm으로 10분간 교반한 후 냉각시킨 다음 상온에서 1일간 방치한다. o/w cream 기제는 코지산을 제외하고 위와 동일한 방법으로 제조한다.
| Ingredients | 4-1 | 4-2 | 4-3 |
| Kojic acid | 0 | 0.1 | 1 |
| Stearic acid | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
| Cetostearyl alcohol | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| Caprylic capric triglyceride | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
| Mineral oil | 8.0 | 8.0 | 8.0 |
| Butylene glycol | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
| Glycerin | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
| Tween 80 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| Tween 60 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| KOH | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| Distilled water | to make 100 |
본 발명에 따라 제조된 기미, 주근깨 방지용 외용겔제의 약학 조성물은 자극성이 적고, 피부에 적용하기에 용이하며, 불안정한 코지산을 안정화시킬 수 있다는 점 등의 장점을 가지고 있다. 또한 기존의 제제보다 피부자극성이 현저히 줄고 약물방출제어능력이 우수할 뿐만 아니라 약물적용후 겔 기제중 수분이 증발되는 과정에서 피부가 위축되는 문제를 최소화 할 수 있다는 장점을 가지고 있어, 본 발명은 산업적으로 매우 유용한 발명임을 알 수 있다.
Claims (8)
- 코지산을 함유한 외용겔제에 있어서,(1) 친수성 고분자로서 폴록사머, 카보폴, 또는 키토산 중에서 선택된 1종과,(2) 가소제로서 저분자량의 폴리에칠렌글리콜(PEG 200, 400), 폴리소르베이트류의 계면활성제, 프로필렌글리콜, 또는 글리세린 중에서 선택된 1종,(3) 보습제로서 글리세린, 소르비톨, 프로필렌글리콜류의 폴리올(polyol) 계열 화합물 중에서 선택된 1종,(4) 안정화제로서 아황산나트륨(NaHSO3), 에데트산나트륨(EDTA-2Na) 중에서 선택된 1종, 그리고(5) 고분자의 분산매로서 물 또는 에탄올을 함유하는 담체 매체중에 유효활성성분으로 코지산을 포함하는 기미, 주근깨 방지용 외용결제의 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 코지산의 함량이 0.1∼1%를 함유하는 기미,주근깨 방지용 외용겔제의 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 성분 (1)중 폴록사머가 본 발명의 조성물 총 중량에 대해 20-30%의 양으로 존재하는 기미,주근깨 방지용 외용겔제의 약학 조성물.
- 제1항에 있어서 성분(1)중 카보폴이 본 발명의 조성물 총 중량에 대해 1-10%의 양으로 존재하는 기미,주근깨 방지용 외용결제의 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 성분 (1)중 키토산이 본 발명의 조성물 총 중량에 대해 0.5-5%의 양으로 존재하는 기미,주근깨 방지용 외용겔제의 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 가소제인 성분 (2)가 본 발명의 조성물 총 중량에 대해 5-30%의 양으로 존재하는 기미,주근깨 방지용 외용겔제의 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 보습제인 성분 (3)이 본 발명의 조성물 총 중량에 대해 5-30%의 양으로 존재하는 기미,주근깨 방지용 외용결제의 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 안정화제인 성분(4)가 본 발명의 조성물 총 중량에 대해 0.1%를 함유하는 기미,주근깨 방지용 외용결제의 약학 조성물.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019990034158A KR100342090B1 (ko) | 1999-08-18 | 1999-08-18 | 기미, 주근깨 방지용코지산을 함유한 외용겔제의 약학 조성물 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019990034158A KR100342090B1 (ko) | 1999-08-18 | 1999-08-18 | 기미, 주근깨 방지용코지산을 함유한 외용겔제의 약학 조성물 |
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|---|---|
| KR20010018272A KR20010018272A (ko) | 2001-03-05 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1019990034158A KR100342090B1 (ko) | 1999-08-18 | 1999-08-18 | 기미, 주근깨 방지용코지산을 함유한 외용겔제의 약학 조성물 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110840776A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-02-28 | 上海中翊日化有限公司 | 一种化妆品试剂 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2018105755A1 (ko) * | 2016-12-05 | 2018-06-14 | 정한수 | 미백개선 유효물질이 봉입된 나노입자를 포함하는 화장품 및 이의 제조방법 |
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| JPH0228015A (ja) * | 1988-07-14 | 1990-01-30 | Mitsubishi Electric Corp | 空気調和装置 |
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| JPH07101822A (ja) * | 1993-09-30 | 1995-04-18 | Sansho Seiyaku Co Ltd | 皮膚外用剤 |
| CN1228300A (zh) * | 1998-03-06 | 1999-09-15 | 南京天然保健品厂 | 一种消斑美白凝胶化妆品的制备方法 |
-
1999
- 1999-08-18 KR KR1019990034158A patent/KR100342090B1/ko not_active IP Right Cessation
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