JP4508628B2

JP4508628B2 - 眼科用組成物

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Publication number: JP4508628B2
Application number: JP2003421350A
Authority: JP
Inventors: 智夫五木田
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2003-12-18
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2010-07-21
Anticipated expiration: 2023-12-18
Also published as: JP2005179242A

Description

本発明は、リゾチームとビタミンＡ類を配合した安定な眼科用組成物に関する。

リゾチームは涙液、唾液、鼻汁、肝臓、脾臓、腎臓、胃腸管、血清、リンパ液などに広く分布するムコ多糖加水分解酵素であり、ある種の細菌の細胞壁を加水分解することにより殺菌作用（溶菌作用）を示す。さらにこれとは別に、抗炎症作用、膿粘液分解作用、組織修復作用、抗ウイルス作用、出血抑制作用、免疫賦活作用、抗生物質効果増強作用などのの幅広い薬理作用を有する。特に涙液中においては、眼部表層での感染に対する非特異的防御機構（非免疫性）に関与しており、各種結膜炎および角膜疾患などの治療に眼科用組成物に配合され使われている。また、ビタミンＡは、ヒト、動物の視覚、粘膜などを正常に維持する機能を有し、その欠乏により夜盲症、角結膜乾燥症などを引き起こすため、目にとって重要なビタミンであり、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどとして用いられている。前記リゾチームとビタミンＡを併用することによって、効果が高い眼科用組成物が得られるが、安定性の面で課題があった。即ち、ビタミンＡは中性域で最も安定であるのに対し、リゾチームは酸性域で安定であり（特開平６−９４３０：特許文献１）、中性域では特に外観状の安定性に問題（成分の析出）があった。従って、従来の技術では、併用した場合に両者を高度に安定配合することが困難であった。これを解決する方法として特開平７−８２１４３（特許文献２）があるが、界面活性剤を一定以上配合することが必須であって、トラブルを生じた眼に対して必ずしも理想的であるとは言えない。最近はＯＡ化に伴い、乾き目や疲れ眼などの症状を抱える割合が多く、界面活性剤の含有量は低く設定されることが望まれている。
特開平６−９４３０特開平７−８２１４３

本発明は、リゾチームとビタミンＡ類を配合した、安定な眼科用組成物を提供することを目的とする。

本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を行なった結果、リゾチームとビタミンＡ類を配合した眼科用組成物において、クロロブタノール、ホウ酸および／またはホウ砂、抗酸化剤を配合し、かつｐＨを５〜６に調製し、好ましくはアミノ酸類を配合することによって、ノニオン界面活性剤の含有量を低くしても安定な眼科用組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は下記眼科用組成物を提供する。
［１］．（Ａ）リゾチーム及び／またはその塩と、
（Ｂ）ビタミンＡ、パルミチン酸レチノール及び酢酸レチノールから選ばれるビタミンＡ類と、
（Ｃ）クロロブタノールと、
（Ｄ）ホウ酸及びホウ砂から選ばれる緩衝剤と、
（Ｅ）抗酸化剤と、
（Ｇ）界面活性剤と、
エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩とを含有し、上記（Ｇ）界面活性剤の配合量が０．０１〜０．２ｗ／ｖ％であり、ｐＨが５．５〜６．０であることを特徴とする眼科用組成物。
［２］．さらに、（Ｆ）アミノ酸及び／またはその塩を含有する［１］記載の眼科用組成物。
［３］．（Ｅ）抗酸化剤が、トコフェロール、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンＣ、ヒドロキノン、及びシステインから選ばれる抗酸化剤である［１］又は［２］記載の眼科用組成物。

上記構成とすることによって、リゾチームとビタミンＡ類を配合した安定な眼科用組成物が得られる。特に、ノニオン界面活性剤量が比較的少なくても安定化が可能であるため、トラブルを生じ刺激に敏感な眼にも好適に使用できる眼科用組成物を得ることができる。

以下に、本発明を詳細に説明する。
（Ａ）リゾチーム及び／又はその塩
本発明に用いられるリゾチームは、リゾチームまたはその塩である。リゾチームとしては、卵白リゾチーム、ヒトリゾチームなど、リゾチームであればその種類や由来は特に限定されないが、鶏卵の卵白から常法により抽出・精製されたものが好ましく使用できる。塩としては、例えば塩化リゾチームを挙げることができる。具体的には、エーザイ株式会社製塩化リゾチームやキューピー株式会社製塩化リゾチームなどが挙げられる。

リゾチームは、本発明の眼科用組成物中に、０．０１〜１．５ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）配合することが好ましく、より好ましくは０．１〜１．０ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．４〜０．６ｗ／ｖ％の範囲である。この範囲で、有効性・安定性に優れた眼科用組成物が得られる。
（Ｂ）ビタミンＡ類
本発明に用いられるビタミンＡ類は、ビタミンＡそれ自体のほかに、ビタミンＡエステル（例えばパルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどの脂肪酸エステル）などのビタミンＡ誘導体があげられる。具体的には、ロシュ・ビタミン・ジャパン株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国際単位（Ｉ．Ｕ．）などが挙げられる。また、ビタミンＡ油などのビタミンＡ類含有混合物を使用することもできる。

ビタミンＡ類は、通常眼科用組成物中に０．００１〜０．３ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．００５〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。
（Ｃ）クロロブタノール
本発明に用いられるクロロブタノールは、本発明のリゾチームの安定化剤として有用である。使用するクロロブタノールは、眼科用剤に使用されるグレードであれば特に制限されず、例えばメルク株式会社製１、１、１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノールなどが挙げられる。

クロロブタノールは眼科用組成物中に０．００５〜１ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｖ％の範囲である。この範囲で、特にリゾチームの安定性が好ましい。
（Ｄ）緩衝剤
本発明の眼科用組成物は、リゾチームとビタミンＡ類の安定性の点から、ｐＨ５〜６．５、好ましくはｐＨ５〜６、より好ましくはｐＨ５．５〜６に維持されるように、緩衝剤を使用する。緩衝剤としては、リゾチームの安定性に特に好適であるため、ホウ酸および／またはホウ砂を必須とする。使用するホウ酸および／またはホウ砂は、眼科用組成物に配合できるものであれば特に制限されず、具体的には、小堺製薬株式会社製日本薬局方ホウ酸、小堺製薬株式会社製日本薬局方ホウ砂などが挙げられる。

ホウ酸は眼科用組成物中に０．０１〜２．５ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％の範囲である。ホウ砂は眼科用組成物中に０．００５〜２ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．０５〜０．５ｗ／ｖ％の範囲である。

さらに、ホウ酸／ホウ砂の他にトロメタモールを併用した緩衝系とすると、組成物の防腐力が向上するため、好ましい。トロメタモールは、関東化学株式会社製２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１、３−プロパンジオールなどが挙げられる。トロメタモールの含有量は、組成物中、０．１〜５ｗ／ｖ％の範囲で配合することが好ましい。

（Ｅ）抗酸化剤
本発明に用いられる抗酸化剤は、トコフェロール類（トコフェロール、トコフェロール誘導体：酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールなどのトコフェロールエステル）、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどの脂溶性抗酸化剤、ビタミンＣ、ヒドロキノン、システインなどの水溶性抗酸化剤がある。好ましくは、脂溶性抗酸化剤を使用する。具体的には、トコフェロール類として、理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテートα、ブチルヒドロキシトルエンは吉富ファインケミカル株式会社製ＢＨＴ「タケダ」などが挙げられる。

抗酸化剤は眼科用組成物中に０．０００５〜０．５ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。この範囲で、特にリゾチームの安定性が好ましい。
（Ｆ）アミノ酸（塩）
本発明に用いられるアミノ酸及び／又はその塩は、ｐＨ変動防止や着色防止などリゾチーム安定化と製剤安定化の効果を得るのに有用である。アミノ酸としては、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸などがある。アミノ酸塩としては、アミノ酸のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩が、安定性上好ましい。具体的なアミノ酸類として、例えばアスパラギン酸塩は、協和発酵工業株式会社製Ｌ−アスパラギン酸カリウムなど、アミノエチルスルホン酸は、相互薬工株式会社製アミノエチルスルホン酸など、イプシロン−アミノカプロン酸は、第一化学薬品株式会社製ε−アミノ−ｎ−カプロン酸などが挙げられる。

アミノ酸類は眼科用組成物中に０．０５〜２ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．１〜１．５ｗ／ｖ％の範囲である。この範囲で、ｐＨ変動防止や着色防止などリゾチーム安定化と製剤安定化の効果が特に良好である。
（Ｇ）界面活性剤、グリチルリチン酸塩
本発明の眼科溶組成物には、組成物の安定性をさらに向上させる目的で、界面活性剤を配合することができる。界面活性剤としては、非イオン界面活性剤が好ましく使用される。好ましい非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。具体的には、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は日光ケミカルズ株式会社製ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−５０、ＨＣＯ−６０など、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートは日光ケミカルズ株式会社製ＴＯ−１０、ＴＯ−１０ＭＶなどが挙げられる。また、薬物であるグリチルリチン酸塩（グリチルリチン酸ジカリウムなど）は界面活性能を有し、本発明においては安定性に効果があるため好ましく使用できる。

非イオン界面活性剤は、眼科用組成物中に０．０１〜１ｗ／ｖ％配合すると安定性の点で好適である。安定性の点から、下限は０．０２ｗ／ｖ％以上とすることがより好ましく、特に０．０５ｗ／ｖ％以上とすることが好ましい。一方、眼刺激など眼への安全性を考慮すれば、好ましくは０．２ｗ／ｖ％以下、特に０．１ｗ／ｖ％以下とすることが好ましい。グリチルリチン酸塩は、眼科用組成物中に０．０１〜５ｗ／ｖ％配合すると安定性の点で好適である。

その他、本発明の眼科用組成物には、安定性の点から、金属封鎖剤を配合することが好ましい。

金属封鎖剤としては、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、その塩（Ｎａ塩）などがある。ＥＤＴＡ、その塩などは眼科用組成物に配合できるものであれば何でも良い。具体的には、ＥＤＴＡ塩は、ナガセケムテック株式会社製クレワットＮなどが挙げられる。金属封鎖剤は眼科用組成物中に０．００１〜０．５ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．００２〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。

本発明の眼科用組成物には、前記成分の他、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、各種薬物、清涼化剤、滞留性向上剤、色素、等張化剤、溶解補助剤、防腐剤、ｐＨ調整剤などが挙げられる。

薬物としては、例えば、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリンなど）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウムなど）、抗ヒスタミン剤（塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミンなど）、水溶性ビタミン類(フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミンなど）、サルファ剤（スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウムなど)、殺菌剤（イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオールなど）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカインなど）、コンドロイチン硫酸塩類、ヒアルロン酸塩類などが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。

本発明の眼科用組成物における上記薬物の含有量は、特に制限されるものではないが、本発明の効果を損なわない場合に限られる。通常、組成物全量に対して、０．００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．００３〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５〜４ｗ／ｖ％であると好適である。

清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、エタノールなどが挙げられる。通常、組成物全量に対して、０．０００１〜１ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００１〜０．０１ｗ／ｖ％であると好適である。

薬物の眼粘膜への滞留性向上剤としては、水溶性高分子が好ましく使用することができる。例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。これらの配合量は、組成物中、０．００１〜２０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましい。

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ブドウ糖、マンニトール、などが挙げられる。

溶解補助剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブチレングリコールなどの多価アルコールがあげられ、好ましくはグリセリン、プロピレングリコールを使用する。多価アルコールの好ましい配合量は、組成物中、０．０１〜５ｗ／ｖ％である。

防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸またはその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシンなどが挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、無機酸または無機アルカリ剤を使用することが好ましい。酸成分としては塩酸が好ましくあげられる。塩基成分としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。好ましくは塩酸、水酸化ナトリウムを用いる。

本発明の眼科用組成物は、上記成分により、以下のｐＨ、浸透圧、粘度に調整されることが好ましい。
・ｐＨ：５〜６．５、好ましくは５〜６、より好ましくは５．５〜６
・浸透圧：０．１〜５圧比
・粘度（２０℃）：１〜２００ｍＰａ・ｓ
本発明の眼科用組成物は、常法に基づき製造することができる。好ましい製造方法は、例えば、ビタミンＡ類とトコフェロール類などの脂溶性抗酸化剤をポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などの界面活性剤と混合し、ついで水に添加して可溶化する。その後、塩化リゾチームなどのリゾチーム、クロロブタノール、ホウ酸および／またはホウ砂、ＥＤＴＡナトリウムなどの金属封鎖剤、アスパラギン酸カリウムやアミノエチルスルホン酸などのアミノ酸類を溶解し、さらに必要に応じて各種薬物、清涼化剤、滞留性向上剤、色素、等張化剤、防腐剤などを加えて溶解後、塩酸または水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを５〜６に調製し、本発明の眼科用組成物とすることができる。

以下、実施例および比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。

表１〜５に示す眼科用組成物を常法にしたがって製造し、ポリエチレン製点眼容器に収納して密栓し、５０℃で１ヵ月保存した後の組成物の安定性（外観）を観察し、以下の基準で評価した。

○：澄明
△：わずかに着色した澄明
×：着色または白濁または沈殿

Claims

（Ａ）リゾチーム及び／またはその塩と、
（Ｂ）ビタミンＡ、パルミチン酸レチノール及び酢酸レチノールから選ばれるビタミンＡ類と、
（Ｃ）クロロブタノールと、
（Ｄ）ホウ酸及びホウ砂から選ばれる緩衝剤と、
（Ｅ）抗酸化剤と、
（Ｇ）界面活性剤と、
エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩とを含有し、上記（Ｇ）界面活性剤の配合量が０．０１〜０．２ｗ／ｖ％であり、ｐＨが５．５〜６．０であることを特徴とする眼科用組成物。
さらに、（Ｆ）アミノ酸及び／またはその塩を含有する請求項１記載の眼科用組成物。
（Ｅ）抗酸化剤が、トコフェロール、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンＣ、ヒドロキノン、及びシステインから選ばれる抗酸化剤である請求項１又は２記載の眼科用組成物。