JP5084967B1

JP5084967B1 - 高吸着性ビタミンａ含有ナノエマルション粒子を含む眼科用組成物及びその製造方法

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Publication number: JP5084967B1
Application number: JP2012131148A
Authority: JP
Inventors: 香菜佐々木; 隆奥村; 学服部; 淳哉有田; 玲子石井; 秀徳佐々木; 深雪三宅; 真衣子菊地
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2012-06-08
Filing date: 2012-06-08
Publication date: 2012-11-28
Anticipated expiration: 2032-06-08
Also published as: JP2013253063A

Abstract

【課題】ビタミンＡを眼科用組成物に配合するにあたり、ビタミンＡの安定性を維持すると共に、眼科用組成物の外観を透明にし、点眼時(涙液での希釈状態)における、角膜へのビタミンＡへの吸着を高め、ビタミンＡの効果がより発揮される眼科用組成物及びその製造方法を提供する。
【解決手段】(Ａ)ビタミンＡ０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％、
(Ｂ)(Ｂ−１)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又は(Ｂ−２)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノオレイン酸ＰＯＥ(２０)ソルビタンを、(Ａ)：(Ｂ)で表される質量比で１：３．０〜７．０、及び
(Ｃ)酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤
を含有し、上記(Ａ)、(Ｂ)及び(Ｃ)成分を含む５０〜９０℃の油相を、７５〜９０℃の水相に添加し、撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度を７５〜９０℃で撹拌して得られる、ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子を含む眼科用組成物。
【選択図】図１

Description

本発明は、角膜に対して高吸着性を有するビタミンＡ含有ナノエマルション粒子を配合した眼科用組成物及びその製造方法に関するものである。

ビタミンＡは、角膜・結膜や皮膚粘膜の角化症等の予防や治療に有効な成分として注目されている。しかしながら、脂溶性ビタミンであるビタミンＡは、空気、光、熱、酸、金属イオン等に非常に敏感であり、特に、水溶液中では極めて不安定であるため、点眼剤等の眼科用組成物に安定に配合することが課題となっていた。

ビタミンＡの溶液中での安定化に向けて、様々な施策（至適ｐＨの設定、ピロー内窒素充填、抗酸化剤との組み合わせ、容器色）がとられてきた。ビタミンＡの乳化のためには界面活性剤が必要であるが、その量が多すぎるとビタミンＡ安定性が悪く、少ないと外観透明性を保てない（ビタミンＡが分離する）という課題がある。

さらに、ビタミンＡの有効性を高めるための施策として、ビタミンＡの増量、角膜への吸収促進剤の添加、増粘剤の添加が行われてきたが、ビタミンＡ安定性の低下、目への刺激、べたつき感が残るという課題がある。

特開平１１−３０２１９５号公報特開２００３−１１３０７８号公報特開２０１１−６３４８号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、ビタミンＡを眼科用組成物に配合するにあたり、ビタミンＡの安定性を維持すると共に、眼科用組成物の外観を透明にし、点眼時（涙液での希釈状態）における、角膜へのビタミンＡへの吸着を高め、ビタミンＡの効果がより発揮される眼科用組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。

従来は、眼科用組成物の外観を透明にしたり、ビタミンＡの安定性を維持するために、非イオン界面活性剤の（Ａ）ビタミンＡに対する量を増やしたり、ビタミンＡが分解しないように、比較的低温で乳化を行ってきた。本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ｂ−１）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又は（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（以下、まとめて（Ｂ）非イオン界面活性剤と略す場合がある。）の（Ａ）ビタミンＡに対する量をあえて減らし、製造において水相を従来よりも高温にし、油相を水相に添加して撹拌することにより得られた眼科用組成物が、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするビタミンＡ含有ナノエマルション粒子を含み、ビタミンＡの安定性が維持されると共に、眼科用組成物の外観を透明にし、ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子からのビタミンＡの放出性が高く、点眼時（涙液での希釈状態）における角膜へのビタミンＡへの吸着が高められ、ビタミンＡの濃度が０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％という範囲で、その配合以上のビタミンＡの効果が発揮されることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記発明を提供する。
［１］．（Ａ）ビタミンＡ０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ）（Ｂ−１）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又は（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタンを、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：３．０〜７．０、及び
（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤
を含有し、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を含む５０〜９０℃の油相を、７５〜９０℃の水相に添加し、撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度を７５〜９０℃で撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするビタミンＡ含有ナノエマルション粒子を含む眼科用組成物。
［２］．油相の温度が６５〜９０℃である［１］記載の眼科用組成物。
［３］．上記水相温度及び油相添加後の水相温度が８２〜９０℃である［１］又は［２］記載の眼科用組成物。
［４］．（Ａ）成分の含有量が０．０２Ｖ／Ｗ％を超え０．０５Ｖ／Ｗ％以下である［１］〜［３］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［５］．（Ａ）ビタミンＡ０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％、（Ｂ）（Ｂ−１）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又は（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタンを、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：３．０〜７．０、及び（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤を含む５０〜９０℃の油相を、７５〜９０℃の水相に添加し、撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度を７５〜９０℃で撹拌する、［１］記載の眼科用組成物の製造方法。

本発明によれば、ビタミンＡの安定性を維持すると共に、眼科用組成物の外観を透明にし、点眼時（涙液での希釈状態）における角膜へのビタミンＡへの吸着を高め、ビタミンＡの効果がより発揮される眼科用組成物及びその製造方法を提供することができる。

実施例１−２のＥＧＰＣの測定結果を示すチャートである。

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の眼科用組成物は、（Ａ）ビタミンＡ０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％、（Ｂ）（Ｂ−１）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又は（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタンを、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：３．０〜７．０、及び（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤を含有し、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を含む５０〜９０℃の油相を、７５〜９０℃の水相に添加し、撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度を７５〜９０℃で撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするビタミンＡ含有ナノエマルション粒子を含む眼科用組成物である。

本発明の用語の意義を以下のように定義する。
・「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」とは、エマルション粒子内にビタミンＡを含有するナノエマルション粒子をいう。本発明においては、エマルション粒子内に（Ａ）ビタミンＡだけでなく、（Ｃ）抗酸化剤も含まれ、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を油相の必須構成成分とする。ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子の粒子径は、４０ｎｍを超え１４０ｎｍ以下である。粒子径が４０ｎｍ以下だと、ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子からのビタミンＡの放出性、点眼時における角膜へのビタミンＡへの吸着性が不十分となり、この点からは、下限は４５ｎｍ以上、５０ｎｍ以上、５５ｎｍ以上がより好ましい。一方、ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子の粒子径が１４０ｎｍを超えると、眼科用組成物の外観が透明とならず、この点からは、１１５ｎｍ以下が好ましく、１１０ｎｍ以下がより好ましい。なお、本発明において粒子径とは、散乱光強度から算出した粒度分布の平均径（メディアン径ｎｍ）を指す。粒子径は光散乱等の原理を応用した各種測定装置により、恒温槽を用い、２５℃一定の温度条件のもと行う。

・「ビタミンＡフリー（Ｂ）非イオン界面活性剤」とは、ビタミンＡを含まない・可解化してない（Ｂ）非イオン界面活性剤をいい、「フリーミセル」及び「遊離界面活性剤分子」を含む。
・「フリーミセル」とは、（Ａ）ビタミンＡ、（Ｃ）抗酸化剤等の油性成分を含まない・可解化してない界面活性剤会合体をいう。
・「遊離界面活性剤分子」とは、ミセル（会合体）を形成していない界面活性剤をいう。
・「油相配合成分」とは、（Ａ）及び（Ｃ）成分のような「油性成分」、（Ｂ）成分のような界面活性剤が含まれ、「油相」に配合される。
・「水相配合成分」とは、水、及び水に溶解する水溶性成分が含まれ、「水相」に配合される。

（Ａ）ビタミンＡ
ビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００万〜１８０万国際単位（以下、Ｉ．Ｕ．と略記する）のものが市販されており、具体的には、ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製レチノールパルミチン酸エステル（１７４万Ｉ．Ｕ．）等が挙げられる。

（Ａ）成分は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、その配合量は、眼科用組成物全量に対して０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）であり、０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０２Ｖ／Ｗ％を超え０．０５Ｖ／Ｗ％以下がさらに好ましく、０．０２Ｖ／Ｗ％を超え０．０４Ｗ／Ｖ％以下が特に好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、この範囲で目的とする効果を得ることができ、多すぎるとエマルションにならずに分離するおそれがある。

（Ｂ）本発明の（Ｂ）非イオン界面活性剤は、（Ｂ−１）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又は（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタンである。

（Ｂ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：３．０〜７．０であり、１：３．０〜１：６．０が好ましく、１：３．０〜１：５．５がより好ましい。（Ａ）ビタミンＡあたりの（Ｂ）非イオン界面活性剤の量が少なすぎると、油性成分を十分に乳化できず、外観透明性が低下したり、安定なエマルションにならずに分離する。

一方、（Ａ）ビタミンＡあたりの（Ｂ）非イオン界面活性剤の量が多すぎると、エマルションの粒子径が小さく、外観透明で、製剤の外観安定性に優れた眼科用組成物を得ることができるが、角膜へのビタミンＡの吸着を向上させる効果が不十分となり、結果として、目的とするビタミンＡの作用（角膜・結膜損傷治癒効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善）向上効果が不十分となる。また、（Ｂ）非イオン界面活性剤の濃度が高すぎると、ビタミンＡの化学的安定性（残存率）が悪くなる。

（Ｂ）成分の配合量は、（Ａ）成分に対する量で決定するが、眼科用組成物全量に対して０．０４５〜０．３５Ｗ／Ｖ％である。なお、（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタンを併用する場合は、（Ｂ）成分の配合量は合計量である。モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタンの配合量は（Ｂ）成分全量に対して５０Ｗ／Ｖ％以下が望ましい。

（Ｃ）抗酸化剤
本発明で用いられる抗酸化剤としては、酢酸ｄ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）等の酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンが挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらの抗酸化剤を配合することにより、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性（残存率）が向上する。

（Ｃ）成分が酢酸トコフェロールの場合の配合量は、眼科用組成物全量に対して０．０１〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２〜０．１２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０３〜０．０５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。この範囲とすることで、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性や、外観透明性がより向上する。

（Ｃ）成分がジブチルヒドロキシトルエンの場合の配合量は、眼科用組成物全量に対して０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００２〜０．０５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００３〜０．００５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。この範囲とすることで、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性や、外観透明性がより向上する。なお、（Ｃ）成分は、前記酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンを併用することがより好ましい。

本発明の眼科用組成物には、前記成分の他、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、下記に示す各種薬物、各種添加剤等が挙げられ、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらの成分としては、多価アルコール、緩衝剤、粘稠剤、糖類、ｐＨ調整剤、等張化剤、（Ｃ）成分以外の安定化剤、清涼化剤、薬物等が挙げられる。これらは、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、適量を配合することができる。

本発明の眼科用組成物は、例えば、（Ａ）ビタミンＡ０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％、（Ｂ）（Ｂ−１）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又は（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタンを、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：３．０〜７．０を、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：３．０〜７．０、及び（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤を含む５０〜９０℃の油相を、７５〜９０℃の水相に添加し、撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度を７５〜９０℃で撹拌することで得ることができる。「油相」には、（Ａ）及び（Ｃ）成分のような「油性成分」、（Ｂ）成分のような界面活性剤等の「油相配合成分」が配合され、「水相」には、水、及び水に溶解する水溶性成分（水溶性薬物、無機塩、水溶性高分子、防腐剤等）等の「水相配合成分」が配合される。水相の溶媒としては水を用いる。水としては、精製水、滅菌水等を用いることができ、水相に合わせて適宜選定されるが、眼科用組成物全量に対する含有量は全量を１００とできればよく（残部）、９０〜９９．９９９Ｗ／Ｖ％が好ましく、９５〜９９．９９５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。

眼科用組成物に対する油相配合成分濃度は、１．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．６Ｗ／Ｖ％以下がより好ましい。この範囲とすることで、外観透明性がより向上する。

また、油性成分に対する（Ｂ）非イオン界面活性剤濃度は特に限定されないが、油性成分：（Ｂ）非イオン界面活性剤の質量比が、１：０．１〜１：２．０が好ましい。この範囲とすることで、油性成分をより十分に乳化することができ、（Ａ）ビタミンＡの安定性（残存率）がより向上する。

油相温度は５０〜９０℃であり、６５〜９０℃が好ましく、７０〜８５℃がより好ましい。この温度範囲とすることで、均一な油相の混合状態が得られ、より外観が透明な眼科用組成物を得ることができる。一方、温度が高すぎると、（Ａ）ビタミンＡが分解するおそれがある。

水相に添加する前の、油相の混合時間は特に限定されないが、５〜６０分が好ましく、５〜３０分がより好ましい。この時間以上とすることで、油相配合成分がより均一に混合できる。油相の混合方法は、一般的な混合方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。なお、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を用いる際は、あらかじめ加熱溶解したものを油相に添加する。

本発明において特に重要なのは水相温度であり、７５〜９０℃であり、８０〜９０℃が好ましく、より好ましくは８２〜９０℃であり、さらに好ましくは８３〜９０℃である。上記温度が低すぎると、本発明の（Ｂ）成分量ではナノエマルションを得ることができず、外観透明な眼科用組成物を得ることができない。一方、温度が高すぎると、（Ａ）ビタミンＡが分解するおそれがある。

油相を添加・撹拌する際の水相量は特に制限されないが、通常エマルションを含有する点眼剤を製造する方法の通り、組成物全体の５０Ｗ／Ｖ％以上にすることが好ましく、７５Ｗ／Ｖ％以上がより好ましい。

油相はすみやかに水相へ添加する。撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度は７５〜９０℃であり、好ましくは８０〜９０℃であり、より好ましくは８２〜９０℃であり、さらに好ましくは８３〜９０℃である。撹拌時間は油相の滴下終了時から５〜６０分が好ましく、５〜３０分がより好ましい。この時間以上とすることで、投入した油相を水相中でより均一に分散できる。なお、撹拌終了後は冷却を行うが、撹拌終了後の冷却温度は上記温度には含めない。

水相に油相を添加する際の撹拌方法は、点眼剤を製造する際に用いる一般的な撹拌方法が選択され、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。

上述したように、本発明者らは、（Ｂ−１）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又は（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタンのビタミンＡに対する量をあえて減らし、油相と水相とを従来よりも高温にし、油相を水相に添加し、特定の温度範囲で撹拌して得られた眼科用組成物が、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を構成成分とする「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」を含むものであり、エマルションの粒子径が小さく、外観透明の眼科用組成物を得ることができ、意外にもビタミンＡの安定性が向上すると共に、角膜へのビタミンＡの吸着を向上させることを知見した。

本発明者らは更に研究を進めた結果、以下の知見が得られた。本発明の眼科用組成物が、ビタミンＡの安定性を維持すると共に、眼科用組成物の外観を透明にし、点眼時（涙液での希釈状態）における角膜へのビタミンＡへの吸着を高め、ビタミンＡの効果がより発揮される理由の一つを、以下のように考察する。本発明の眼科用組成物は、ビタミンＡを含まない「ビタミンＡフリー（Ｂ）非イオン界面活性剤」（「フリーミセル」及び「遊離界面活性剤分子」）の割合が少なかった。このことから、本発明の眼科用組成物が、角膜へのビタミンＡへの吸着が高まった理由の一つには、「ビタミンＡフリー（Ｂ）非イオン界面活性剤」が眼表面に付着し、「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」の眼表面への付着を阻害するため、これらが減ったことで、角膜へのビタミンＡへの吸着が向上したことが推測される。

「ビタミンＡフリー（Ｂ）非イオン界面活性剤」の割合、つまり、「フリーミセル」及び「遊離界面活性剤分子」を構成する（Ｂ）成分の、（Ｂ）成分全量に対する割合は、４４質量％未満が好ましく、４３質量％以下がより好ましい。なお、下限は０％、つまり含まれないことが好ましいが、１質量％でもよく、０．０１質量％でもよい。また、（Ｂ）成分全量に対する「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」を構成する（Ｂ）成分の割合は、５６質量％を超え１００質量％が好ましく、５７質量％以上がより好ましく、上限は限定されないが、９９質量％以下としてもよい。

眼科用組成物中の、「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」、「フリーミセル」及び「遊離界面活性剤分子」等の構成は、Ｅｌｕｅｎｔｇｅｌｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（以下、ＥＧＰＣ）を用いて測定することができる。
つまり、試料を、それぞれＲＩ（非イオン界面活性剤と油性成分を検出）、ＵＶ（油性成分のみ検出）で検出し、その溶出時間とピーク面積により、「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子（ＲＩ＋ＵＶ検出）」、「フリーミセル（ＲＩ検出）」及び「遊離界面活性剤分子（ＲＩ検出）」に分離し、その割合を算出することができる。試料中にこれらが全部含まれているとすれば、ＲＩでは、（１）「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」、（２）「フリーミセル」、（３）「遊離界面活性剤分子」の順でピークが現れ、ＵＶでは、（１）のピークが現れる。詳細な条件は実施例で説明する。

本発明の眼科用組成物の、３倍希釈時（点眼時の、涙液による組成物希釈を想定した希釈モデル）のビタミンＡ吸着率は４５％以上が好ましく、６０％以上がより好ましい。上限は１００％に近ければ近いほどよい。なお、ビタミンＡ吸着率の測定方法は後述する実施例に記載の方法である。

本発明の眼科用組成物は、具体的には、点眼剤（例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤等）、洗眼剤（一般用洗眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤等）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等が挙げられ、点眼剤が好ましい。中でも、コンタクトレンズ使用者はドライアイになりやすいため、コンタクトレンズ用点眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等のコンタクトレンズ用として好適である。コンタクトレンズとしては特に制限されず、ハードコンタクトレンズ（酸素非透過性ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ）、ソフトコンタクトレンズ（使い捨てコンタクトレンズ、シリコンハイドロゲルレンズ等）等が挙げられる。

本発明の眼科用組成物は液状であって、点眼剤の場合、粘度は１〜１００ｍＰａ・ｓが好ましく、１〜５０ｍＰａ・ｓがより好ましく、１〜３０ｍＰａ・ｓがさらに好ましい。なお、粘度測定は２０℃でＥ型粘度計（ＶＩＳＣＯＮＩＣＥＬＤ−Ｒ，東京計器（株））を用いて行う。

本発明の眼科用組成物を充填する容器の材質としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレンが好ましく、ポリエチレンテレフタレートが特に好ましい。ポリエチレンテレフタレートとしては、容器として成形可能なものであればよく、グレード等は、特に問わない。容器は、紫外線遮断可能な容器が好ましい。

本発明の眼科用組成物を容器に充填するときは、滅菌フィルター等を用い無菌的に充填することが好ましい。充填する容器は、充填した眼科用組成物がなくなるまでキャップを開け閉めして何度でも使えるタイプでもよく、一度開けたら使い切るタイプ（ユニットドーズタイプ）でもよい。また、何度でも使えるタイプの場合、内容物の排出口に微細孔フィルターがあり、細菌や異物が容器内に入らないようなものでもよい。これら容器も充填するときは無菌であることが好ましい。

本発明の眼科用組成物を充填した容器は、包装体で密封され、容器と包装体の間（インナースペース）に不活性ガスが充填されていることが好ましい。不活性ガスとしては、例えば窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等のガスが挙げられる。また、上述の成分に加えてその製剤に応じた慣用の添加剤を使用することができる。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。

［実施例１−１〜４−１、比較例１−１〜３−３］
表中に記載の水相温度、油相温度で、下記製法で表中に記載の組成（Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）の眼科用組成物を得た。得られた眼科用組成物について下記評価を行った。結果を表中に併記する。
油相（レチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ、１７４万Ｉ．Ｕ．）、酢酸ｄ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ジブチルヒドロキシトルエン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）を、設定温度で加温し均一に混合し、設定温度で加温した水相（精製水）４００ｍＬにマグネティックスターラーを用いて撹拌しながら添加し、マグネティックスターラーを用いて滴下終了から１０分間撹拌して得た。撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度は、油相添加前の水相温度と同じである。撹拌終了後、室温で冷却し、他の水相配合成分を必要に応じて加え、全量が５００ｍＬとなるよう精製水を添加した。なお、表中では（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比の（Ａ）１に対する（Ｂ）の部分のみを、（Ｂ）／（Ａ）として示す。

［粒子径］
光散乱等の原理を応用した各種測定装置、動的光散乱式粒度分布計（ＬＢ−５００、（株）堀場製作所）を用いて測定した。測定には恒温槽を用い、２５℃一定の温度条件のもと行った。

［外観（透過率（％））］
製造直後の眼科用組成物について、日立分光光度計Ｕ−３３１０を用いて、波長６００ｎｍにおける透過率（％）を室温で測定した。

［外観（透明性）］
油性成分が分離したものを「×」、上記外観透過率（％）が８０％未満を「△」、８０％以上９０％未満を「○」、９０％以上を「◎」として判断した。

［ビタミンＡ安定性（残存率％）］
眼科用組成物中のビタミンＡ含量を、製造直後及び密封したガラスアンプルにて７０℃で１週間保存後（過酷試験）に測定した。測定は、高速液体クロマトグラフィー法を用いて行った。得られたレチノールパルミチン酸エステル含量から、下記式に基づき、ビタミンＡ残存率（％）を算出した。
ビタミンＡ残存率（％）＝［保存後のビタミンＡ含有量／製造直後のビタミンＡ含有量］×１００

［３倍希釈時のビタミンＡ吸着率（％）（点眼時の涙液による希釈を想定）］
角膜表面とＣ８の疎水性度が近いことから、角膜に対するビタミンＡ吸着モデルとしてＣ８シリカゲルへのビタミンＡ吸着率を測定した。
（ｉ）Ｃ８シリカゲルを水洗し、表面の汚れを除去し乾燥した。
（ｉｉ）サンプル５ｍＬ中に精製水１０ｍＬを入れ混合し、そこから１０ｍＬ分取した溶液にＣ８シリカゲル０．２ｇを分散させ１０分間撹拌した。
（ｉｉｉ）シリカゲルとサンプルをろ別し、ろ液中のビタミンＡ量と吸着させる前のサンプルのビタミンＡ量をＵＶ分光法により測定した。
（ｉｖ）得られたビタミンＡ量を比較し、ビタミンＡの吸着率を算出した。
＊Ｃ８シリカゲル：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製ＳＥＰＲＡＴＭバルク充てん剤Ｃ８（粒子径５０μｍ、細孔径６５Å）
＜吸光度測定条件＞
装置：株式会社島津製作所ＭｕｌｔｉＳｐｅｃ−１５００
測定波長：３３０ｎｍ
測定温度：室温

［ビタミンＡフリー（Ｂ）非イオン界面活性剤の割合（質量％）］
「ビタミンＡフリー（Ｂ）非イオン界面活性剤」を求めるため、Ｅｌｕｅｎｔｇｅｌｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（以下、ＥＧＰＣ）を用いて測定した。
（ｉ）各種濃度のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ）水溶液（０．００２７質量％、０．０８質量％、０．１６質量％、０．３質量％、０．５質量％、１．０質量％、３．０質量％）をＥＧＰＣにより測定し、活性剤濃度とＲＩピーク面積値の検量線を作成した。
（ｉｉ）ＥＧＰＣ測定条件
カラム：Ｓｕｐｅｒｏｓｅ６１０／３００ＧＬ（１０×３００ｍｍ）
注入：１００μＬ
溶出液：ＨＣＯ水溶液（５００ｐｐｍ）
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃
検出：ＲＩ、ＵＶ（２８０ｎｍ）
（ｉｉｉ）試料をＥＧＰＣにより解析し、ビタミンＡと（Ｂ）非イオン界面活性剤とを、それぞれＲＩ（油性成分（（Ａ）＋（Ｃ）成分）と（Ｂ）非イオン界面活性剤とを検出）、ＵＶ（油性成分のみ検出）で同時に検出した。ＲＩでは（１）「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」、（２）「フリーミセル」、（３）「遊離界面活性剤分子」の順でピークが現れ、ＵＶでは（１）のピークが現れる。（１）以外のピーク（ＲＩ）を、「ビタミンＡフリー（Ｂ）非イオン界面活性剤」として、（ｉ）で求めた検量線よりＲＩピーク面積値から活性剤濃度を算出した。表中に（Ｂ）成分全量に対する、「ビタミンＡフリー（Ｂ）非イオン界面活性剤の割合（％）」を示す。

上記結果から、実施例の眼科用組成物には、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするビタミンＡ含有ナノエマルション粒子が確認された。実施例１−２のＥＧＰＣの測定結果を示すチャートを図１に示す。なお、実施例の眼科用組成物は、ピークトップの溶出時間が１２分未満に出現するピーク（ＵＶ）が得られ、ピークトップが１２分以上に出現するピーク（比較的粒子径が小さいもの（ＵＶ））は見られなかった。詳細には、図１から、ＲＩでは９分と３６分に、ＵＶでは９分にのみピークが認められた。即ち、実施例１−２は、溶出時間９分にＲＩとＵＶのピークがあることから（１）「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」の存在が、溶出時間３６分にＲＩのみのピークであることから（３）「遊離界面活性剤分子」の存在が、確認された。

＊：測定不能

本発明の眼科用組成物の処方例を下記に示す。なお、得られた眼科用組成物は、粒子径４０ｎｍを超え１４０ｎｍ以下であるビタミンＡ含有ナノエマルション粒子が含まれており、実施例と同様にビタミンＡの安定性が維持されると共に、眼科用組成物の外観が透明で、点眼時（涙液での希釈状態）における角膜へのビタミンＡへの吸着率が高いものであった。

Claims

（Ａ）ビタミンＡ０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ）（Ｂ−１）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又は（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタンを、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：３．０〜７．０、及び
（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤
を含有し、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を含む５０〜９０℃の油相を、７５〜９０℃の水相に添加し、撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度を７５〜９０℃で撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするビタミンＡ含有ナノエマルション粒子を含む眼科用組成物。
油相の温度が６５〜９０℃である請求項１記載の眼科用組成物。
上記水相温度及び油相添加後の水相温度が８２〜９０℃である請求項１又は２記載の眼科用組成物。
（Ａ）成分の含有量が０．０２Ｖ／Ｗ％を超え０．０５Ｖ／Ｗ％以下である請求項１〜３のいずれか１項記載の眼科用組成物。
（Ａ）ビタミンＡ０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％、（Ｂ）（Ｂ−１）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又は（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタンを、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：３．０〜７．０、及び（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤を含む５０〜９０℃の油相を、７５〜９０℃の水相に添加し、撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度を７５〜９０℃で撹拌する、請求項１記載の眼科用組成物の製造方法。