JP2008308450A - 眼科用剤およびレチノールパルミチン酸エステルの安定性向上方法 - Google Patents

Abstract

【課題】角結膜乾燥症や夜盲症の治療等に有利に利用しうる、レチノールパルミチン酸エステルを安定に配合することのできる眼科用剤の提供。
【解決手段】レチノールパルミチン酸エステルおよびデキストランを含有する眼科用剤およびこれにさらに酢酸ｄ−α−トコフェロールを含有する眼科用剤。レチノールパルミチン酸エステルを含有する眼科用剤において、デキストランを配合することを特徴とするレチノールパルミチン酸エステルの安定性向上方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、レチノールパルミチン酸エステルを含有する安定な眼科用剤に関する。

ビタミンＡのエステルであるレチノールパルミチン酸エステルは、角結膜乾燥症や夜盲症に効果があると言われており、当該成分を含有する点眼剤が市販されている。しかしながら、レチノールパルミチン酸エステルには水溶液中での安定性が悪いという欠点があった。

そこで、従来より、種々の安定化手法が提案されている。例えば、非イオン界面活性剤により可溶化したビタミンＡ類水溶液に、脂溶性抗酸化剤および水溶性抗酸化剤の少なくとも１種以上を配合して容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体により密封することを特徴とするビタミンＡ類可溶化水溶液の安定化法が特許文献１に開示されている。また、ビタミンＡパルミテート、ビタミンＥ類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、エチレンジアミン四酢酸またはその塩類を含有する点眼剤が特許文献２に開示されている。さらに、ビタミンＡ類１重量部に対し非イオン界面活性剤を６.５〜１０重量部配合してなる水性製剤において、ビタミンＡ類またはビタミンＡ類及びビタミンＡ類以外の脂溶性ビタミン類の混合物を、非イオン界面活性剤と混合し、水に可溶化配合することを特徴とするビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の調製方法が、特許文献３に開示されている。

しかしながら、上記各技術によってもその安定性効果は未だ十分とは言えず、より安定性の高い処方が求められていた。
特許３１９９４７５号 特許２９３９０８２号 特許３４３８２６４号

本発明は、レチノールパルミチン酸エステルを安定に配合することのできる眼科用剤を提供することをその課題とする。

本発明者らは、レチノールパルミチン酸エステルを安定に点眼液中に含有させることのできる手段について鋭意検討した結果、レチノールパルミチン酸エステルを含有する点眼剤に、デキストランを配合することにより、レチノールパルミチン酸エステルの安定性が向上することを見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明はレチノールパルミチン酸エステルおよびデキストランを含有する眼科用剤である。

また本発明は、上記眼科用剤に、さらに酢酸ｄ−α−トコフェロールを含有する眼科用剤である。

更に本発明は、レチノールパルミチン酸エステルを含有する眼科用剤において、デキストランを配合することを特徴とするレチノールパルミチン酸エステルの安定性向上方法である。

本発明によれば、レチノールパルミチン酸エステルを安定に含有する眼科用剤を提供することが可能となる。そして、得られた眼科用剤は、水性の眼科用剤、例えば、点眼剤あるいは洗眼剤として角結膜乾燥症や夜盲症の治療等に有利に利用しうるものである。

本発明において、使用されるレチノールパルミチン酸エステル（レチノールパルミテート）は、既にビタミンＡ類として周知なものである。このレチノールパルミチン酸エステルの、眼科用剤中での配合量は、特に制約されるものではないが、通例、１,０００〜１００,０００Ｉ.Ｕ.／１００ｍＬ、好ましくは５,０００〜５０,０００Ｉ.Ｕ.／１００ｍＬ、特に好ましくは１０,０００〜３０,０００Ｉ.Ｕ.／１００ｍＬの表示量濃度である。

また、本発明において利用されるデキストランも、既に周知の化合物であり、その分子量は通例、３０,０００〜１１０,０００、好ましくは、４５,０００〜９５,０００であり、より好ましくは６０,０００〜８０,０００である。デキストランの分子量が上記範囲を超える場合、眼科用剤（薬液）の粘度に大きな影響を与えるため好ましくない。

このデキストランの眼科用剤中での濃度は、レチノールパルミチン酸エステルの安定化に十分な量であれば、その量は特に問わないが、通例０.０１〜０.５ｗ／ｖ％、好ましくは０.０３〜０.３ｗ／ｖ％、特に好ましくは０.０５〜０.２ｗ／ｖ％である。デキストランの濃度が上記範囲を外れると、レチノールパルミチン酸エステルの安定性を担保することが難しくなる。

また、本発明の眼科用剤には、上記したレチノールパルミチン酸エステルおよびデキストランに加え、酢酸ｄ−α−トコフェロールを配合することができる。この酢酸ｄ−α−トコフェロールを配合することにより、眼科用剤に、抗酸化作用、血行促進作用という新しい作用を付加することができる。この酢酸ｄ−α−トコフェロールを使用する場合の配合量は、眼科用剤中、０．００５〜０．１ｗ／ｖ％が好ましく、特に０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明の眼科用剤には、更に必要に応じて、公知の緩衝剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、防腐剤等を適宜配合可能である。

本発明の眼科用剤の調製は、水性液製造の一般的な常法に従って行えばよいが、具体的な方法の一例としては、次の方法を挙げることができる。すなわち、例えば、レチノールパルミチン酸エステル（及び必要により酢酸ｄ−α−トコフェロール）などの脂溶性物質を、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの非イオン界面活性剤により水に可溶化する。ついで、デキストラン等の水性物質を加えて水に溶解し、これに緩衝剤を加えてｐＨを調整することにより、安定なレチノールパルミチン酸エステル可溶化水性点眼剤を得ることができる。

上のようにして得られる本発明の眼科用剤のｐＨは、通例、３〜９、好ましくは５〜８であり、より好ましくは６.５〜７.５である。ｐＨが上記範囲を外れると、レチノールパルミチン酸エステルの安定性が低下することがある。

以下に実施例および比較例を挙げ、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるものではない。

実 施 例 １
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）０.２ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０.０５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル（１７４万国際単位／ｇ）０.００５７ｇおよびジブチルヒドロキシトルエン０.００５ｇの混合物を加温溶解した。

これに、デキストラン０.１ｇ、クエン酸ナトリウム０.７ｇ、グリセリン１.４ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０.１ｇ、シアノコバラミン０.０１ｇおよび５０％濃ベンザルコニウム塩化物液０.０１ｇを添加、混合し、精製水で全量を１００ｍＬとして点眼液を調製した。

この点眼液をガラスアンプルに充填し、５０℃で１ケ月保存後、下記方法でレチノールパルミチン酸エステルの残存量を定量し、製造時のレチノールパルミチン酸エステル添加量からレチノールパルミチン酸エステル残存率（％）を測定した。この結果、本製剤のレチノールパルミチン酸エステルの残存率は８３.５％であった。

残存率測定方法：
点眼液中のレチノールパルミチン酸エステルの残存量は、長さ１５０ｍｍ、直径３ｍｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲル充てんカラムを用い、カラム温度は５０℃で、移動層には、メタノール／リン酸混液（１０００：１）を用いる液体クロマトグラフ法により、２８０ｎｍのＵＶ吸収を測定することにより求め、これから残存率を算出した。

実 施 例 ２
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）０.２ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０.０５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル（１７４万国際単位／ｇ）０.００５７ｇおよびジブチルヒドロキシトルエン０.００５ｇの混合物を加温溶解した。

これに、デキストラン０.１ｇ、クエン酸ナトリウム０.７ｇ、グリセリン１.４ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０.１ｇ、シアノコバラミン０.０１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸カリウム０.２ｇ、タウリン０.５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０.５ｇおよび５０％濃ベンザルコニウム塩化物液０.０１ｇを添加、混合し、精製水で全量を１００ｍＬとして点眼液を調製した。

この点眼液をガラスアンプルに充填し、５０℃で１ケ月保存後、実施例１と同様にしてレチノールパルミチン酸エステルの残存量の定量を行い、レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）を測定した。本製剤のレチノールパルミチン酸エステルの残存率は８３.４％であった。

比 較 例 １
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）０.２ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール０.０５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル（１７４万国際単位／ｇ）０.００５７ｇおよびジブチルヒドロキシトルエン０.００５ｇの混合物を加温溶解した。

これに、クエン酸ナトリウム０.７ｇ、ホウ砂０.０２ｇ、グリセリン１.４ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０.１ｇ、シアノコバラミン０.０１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸カリウム０.２ｇ、タウリン０.５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０.５ｇおよび５０％濃ベンザルコニウム塩化物液０.０１ｇを添加、混合し、精製水で全量を１００ｍＬとして点眼液を調製した。

この点眼液をガラスアンプルに充填し、５０℃で１ケ月保存後、実施例１と同様にしてレチノールパルミチン酸エステルの残存量の定量を行い、レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）を測定した。本製剤のレチノールパルミチン酸エステルの残存率は７１.５％であった。

比 較 例 ２
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）０.２ｇ、レチノールパルミチン酸エステル（１７４万国際単位／ｇ）０.００５７ｇおよびジブチルヒドロキシトルエン０.００５ｇの混合物を加温溶解した。

これにクエン酸ナトリウム０.７ｇ、ホウ砂０.０１ｇ、グリセリン１.０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０.１ｇ、シアノコバラミン０.０１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸カリウム０.２ｇ、タウリン０.５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０.５ｇおよび５０％濃ベンザルコニウム塩化物液０.０１ｇを添加、混合し、精製水で全量を１００ｍＬとして点眼液を調製した。

この点眼液をガラスアンプルに充填し、５０℃で１ケ月保存後、実施例１と同様にしてレチノールパルミチン酸エステルの残存量の定量を行い、レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）を測定した。本製剤のレチノールパルミチン酸エステルの残存率は６０.５％であった。

実施例１、２および比較例１、２の各点眼液について、その成分、性質および残存率を表１にまとめて示す。

以上から明らかなように、デキストランを含有する実施例１および実施例２は、デキストランを含有しない比較例１に比べ、レチノールパルミチン酸エステルの残存率が高かった。さらに酢酸ｄ−α−トコフェロールおよびデキストランを含有しない比較例２と比較した場合では、より顕著な差が認められた。

本発明により得られた、レチノールパルミチン酸エステルを安定に含有する眼科用剤は、点眼剤あるいは洗眼剤等として好適に利用しうるものである。

Claims (4)

1. レチノールパルミチン酸エステルおよびデキストランを含有することを特徴とする眼科用剤。
2. さらに酢酸ｄ−α−トコフェロールを含有する請求項１に記載の眼科用剤。
3. デキストランの分子量が３０,０００〜１１０,０００である請求項１または２に記載の眼科用剤。
4. レチノールパルミチン酸エステルを含有する眼科用剤において、デキストランを配合することを特徴とするレチノールパルミチン酸エステルの安定性向上方法。