WO2022131082A1 - 外用医薬組成物 - Google Patents

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salt
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喬允 井上
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小林製薬株式会社
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    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to an external pharmaceutical composition containing loxoprofen and / or a salt thereof, isopropyl myristate, and water, and having improved dispersion stability.
  • Loxoprofen and / or a salt thereof is a non-steroidal anti-inflammatory drug having antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory effects, and is used in an external pharmaceutical composition.
  • a feeling of use can be improved by blending a liquid oil with a pharmaceutical composition for external use. Therefore, various formulations of external pharmaceutical compositions containing loxoprofen and / or a salt thereof and a liquid oil have been conventionally reported.
  • Patent Document 1 describes that an external pharmaceutical composition containing loxoprofen and / or a salt thereof, tocopherol acetate, a liquid oil, and water can have excellent percutaneous permeability. ..
  • isopropyl myristate is excellent in terms of elimont action, soft and refreshing feel, etc., and by blending isopropyl myristate in an external pharmaceutical composition, a good usability can be imparted. It has been known. Therefore, it is desired to develop a pharmaceutical composition containing isopropyl myristate in order to improve the usability in an external pharmaceutical composition containing loxoprofen and / or a salt thereof.
  • the present inventor has made diligent studies to develop an external pharmaceutical composition containing loxoprofen and / or a salt thereof, isopropyl myristate, and water.
  • the dispersion stability of isopropyl myristate is stable. I learned that the (characteristic of maintaining a stable dispersed state) is low and that a uniform suspension state cannot be formed.
  • an object of the present invention is to provide an external pharmaceutical composition containing loxoprofen and / or a salt thereof, isopropyl myristate, and water, and having improved dispersion stability.
  • Item 1 An external pharmaceutical composition comprising (A) loxoprofen and / or a salt thereof, (B) isopropyl myristate, (C) N-methyl-2-pyrrolidone, and (D) water.
  • Item 2. Item 2. The external pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the content of the component (C) is 2 to 15% by weight.
  • the dispersion stability of isopropyl myristate is improved and a uniform suspension state is formed. be able to.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention contains (A) loxoprofen and / or a salt thereof, (B) isopropyl myristate, (C) N-methyl-2-pyrrolidone, and (D) water. It is characterized by.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention will be described in detail.
  • Loxoprofen and / or its salt The external pharmaceutical composition of the present invention contains loxoprofen and / or a salt thereof (sometimes referred to as component (A)).
  • Loxoprofen is a non-steroidal anti-inflammatory drug, also called 2- [para- (2-oxocyclopentylmethyl) phenyl] propionic acid.
  • the salt of loxoprofen is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; and alkaline earth metal salts such as calcium salt. Further, the salt of loxoprofen may be a hydrate.
  • one of loxoprofen and / or a salt thereof may be selected and used alone, or two or more thereof may be used in combination.
  • a salt of loxoprofen is preferable, loxoprofen sodium is more preferable, and loxoprofen sodium hydrate is more preferable.
  • the content of the component (A) in the external pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set according to the medicinal effect to be provided, for example, 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 3% by weight. , More preferably 0.5 to 2% by weight.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention contains isopropyl myristate (sometimes referred to as component (B)).
  • Isopropyl myristate is a fatty acid alkyl ester in which myristic acid and isopropyl alcohol are ester-bonded.
  • the content of the component (B) in the external pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set according to the feeling of use and the like, and is, for example, 0.1 to 30% by weight, preferably 0.5 to 20% by weight. %, More preferably 1-10% by weight.
  • the ratio of the component (B) to the component (A) is determined according to the content of each of these components.
  • the components are 0.01 to 1000 parts by weight, preferably 0.1 to 100 parts by weight, and more preferably 0.5 to 20 parts by weight.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention contains N-methyl-2-pyrrolidone (sometimes referred to as component (C)) in addition to the above-mentioned components.
  • N-methyl-2-pyrrolidone (sometimes referred to as component (C))
  • the dispersion stability of isopropyl myristate is improved and a uniform suspension state is maintained by containing N-methyl-2-pyrrolidone together with loxoprofen and / or a salt thereof and isopropyl myristate. It becomes possible to form.
  • N-methyl-2-pyrrolidone is a compound in which a methyl group is substituted on the nitrogen atom of 2-pyrrolidone.
  • Examples of the content of the component (C) in the external pharmaceutical composition of the present invention include 0.1 to 20% by weight. From the viewpoint of further improving the dispersion stability of isopropyl myristate, the content of the component (C) in the external pharmaceutical composition of the present invention is preferably 1 to 15% by weight, more preferably 2 to 15% by weight. More preferably, 5 to 15% by weight is mentioned.
  • the ratio of the component (C) to the component (A) is determined according to the content of each of these components.
  • the components are 0.01 to 1000 parts by weight, preferably 0.1 to 100 parts by weight, more preferably 1 to 20 parts by weight, still more preferably 5 to 15 parts by weight.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention contains water as a base.
  • the content of water in the external pharmaceutical composition of the present invention may be the balance excluding other components to be blended, and examples thereof include 5 to 99% by weight, preferably 10 to 92% by weight.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention may further contain a monohydric lower alcohol.
  • the monohydric lower alcohol refers to a monohydric alcohol having 1 to 5 carbon atoms.
  • the type of monohydric lower alcohol is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include ethanol, n-propanol, and isopropanol. These monohydric lower alcohols may be used alone or in combination of two or more.
  • ethanol and isopropanol are preferable, and ethanol is more preferable.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention contains a monohydric lower alcohol
  • the content thereof is not particularly limited, and examples thereof include 0.1 to 80% by weight, preferably 1 to 75% by weight.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention may contain other commonly used additives, if necessary.
  • additives include surfactants, vegetable oils, animal oils, mineral oils, fatty acid alkyl esters (other than component (B)), fatty acids, higher alcohols, pH adjusters, buffers, solubilizers, and preservatives. , Preservatives, antioxidants, stabilizers, fragrances, colorants and the like.
  • the content thereof may be appropriately set according to the type of the additive to be used and the like.
  • the external pharmaceutical composition of the present invention may contain a pharmacological component in addition to the above-mentioned components.
  • pharmacological components include antihistamines, moisturizers, bactericidal agents, antibacterial agents, antipruritic agents, skin protectants, blood circulation promoting components, vitamins and the like. These pharmacological components may be used alone or in combination of two or more.
  • the concentration thereof may be appropriately set according to the type of the pharmacological component used, the expected effect, and the like.
  • the pharmaceutical form of the external pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be administered transdermally, and examples thereof include liquids (suspensions), foams, ointments, creams, and gels. Can be mentioned. Among these, a liquid agent is preferable. Preparation of these formulations can be carried out by formulating them with additives according to the formulation form according to the known method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Regulations for Formulations.
  • Test Example 1 An external pharmaceutical composition (suspension) having the composition shown in Table 1 was prepared by the following method. Specifically, loxoprofen sodium hydrate, water and ethanol are mixed and dissolved in a predetermined amount, then gradually added while mixing isopropyl myristate, and finally N-methyl-2-pyrrolidone, propylene glycol or An external pharmaceutical composition (suspension) was prepared by adding a predetermined amount of glycerin and stirring until uniform.
  • FIG. 1 shows photographs of the appearance of the external pharmaceutical composition in the state of 1 point and 10 points in the above-mentioned scores. If the score is 5 or more, it can be determined that the score has an acceptable dispersion stability for practical use.
  • FIG. 1 shows photographs of the appearances of the external pharmaceutical compositions of Example 3 and Comparative Example 1.
  • the oil isopropyl myristate
  • the dispersed state was improved as compared with Comparative Example 1, but most of the oil content was separated and distributed in the upper layer, and a uniform suspension was obtained. It could not be formed (Comparative Example 2).
  • Formulation Example 1 An external pharmaceutical composition (suspension) having the composition shown in Table 2 was prepared by the same method as in Test Example 1, and the appearance was observed by the same method as in Test Example 1. As a result, any of Formulation Examples 1 to 8 was observed. Dispersion stability was also observed in the external pharmaceutical composition.

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Abstract

【課題】本発明の目的は、ロキソプロフェン及び/又はその塩と、ミリスチン酸イソプロピルと、水とを含み、分散安定性が向上している外用医薬組成物を提供することである。 【解決手段】ロキソプロフェン及び/又はその塩と、ミリスチン酸イソプロピルと、水とを含む外用医薬組成物に、N-メチル-2-ピロリドンを配合することによって、分散安定性が向上し、均一な懸濁状態を形成できる。

Description

外用医薬組成物
 本発明は、ロキソプロフェン及び/又はその塩と、ミリスチン酸イソプロピルと、水とを含み、分散安定性が向上している外用医薬組成物に関する。
 ロキソプロフェン及び/又はその塩は、解熱、鎮痛、及び消炎作用を有している非ステロイド性消炎鎮痛剤であり、外用医薬組成物に使用されている。一方、外用医薬組成物に液状油を配合することにより使用感を向上できることが知られている。そこで、従来、ロキソプロフェン及び/又はその塩と液状油を含む外用医薬組成物の処方について、種々報告されている。例えば、特許文献1には、ロキソプロフェン及び/又はその塩と、トコフェロール酢酸エステルと、液状油と、水とを含む外用医薬組成物が、優れた経皮浸透性を備え得ることが記載されている。
 また、液状油の中でも、ミリスチン酸イソプロピルは、エリモント作用、ソフトでさっぱりした感触の付与等の点で優れており、外用医薬組成物にミリスチン酸イソプロピルを配合することよって良好な使用感を付与できることが知られている。そこで、ロキソプロフェン及び/又はその塩を含む外用医薬組成物において、使用感の向上等を図るべく、更にミリスチン酸イソプロピルを配合した製剤処方の開発が望まれている。
特開2019-206496号公報
 本発明者は、ロキソプロフェン及び/又はその塩と、ミリスチン酸イソプロピルと、水とを含む外用医薬組成物を開発すべく鋭意検討を行ったところ、当該外用医薬組成物ではミリスチン酸イソプロピルの分散安定性(分散された状態を安定に維持する特性)が低く、均一な懸濁状態を形成できないという課題を知得した。
 そこで、本発明の目的は、ロキソプロフェン及び/又はその塩と、ミリスチン酸イソプロピルと、水とを含み、分散安定性が向上している外用医薬組成物を提供することである。
 本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ロキソプロフェン及び/又はその塩と、ミリスチン酸イソプロピルと、水とを含む外用医薬組成物に、N-メチル-2-ピロリドンを配合することによって、分散安定性が向上し、均一な懸濁状態を形成できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
 即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項1. (A)ロキソプロフェン及び/又はその塩、(B)ミリスチン酸イソプロピル、(C)N-メチル-2-ピロリドン、並びに(D)水を含有する、外用医薬組成物。
項2. 前記(C)成分の含有量が2~15重量%である、項1に記載の外用医薬組成物。
 本発明によれば、ロキソプロフェン及び/又はその塩と、ミリスチン酸イソプロピルと、水とを含む外用医薬組成物において、ミリスチン酸イソプロピルの分散安定性が向上しており、均一な懸濁状態を形成させることができる。
実施例3及び比較例1の外用医薬組成物の外観を撮影した写真である。
1.外用医薬組成物
 本発明の外用医薬組成物は、(A)ロキソプロフェン及び/又はその塩、(B)ミリスチン酸イソプロピル、(C)N-メチル-2-ピロリドン、並びに(D)水を含有することを特徴とする。以下、本発明の外用医薬組成物について詳述する。
[(A)ロキソプロフェン及び/又はその塩]
 本発明の外用医薬組成物は、ロキソプロフェン及び/又はその塩((A)成分と表記することもある)を含有する。ロキソプロフェンは、2-[パラ-(2-オキソシクロペンチルメチル)フェニル]プロピオン酸とも称される非ステロイド性消炎鎮痛薬である。
 ロキソプロフェンの塩としては、薬学上許容されることを限度として特に制限されないが、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ロキソプロフェンの塩は、水和物であってもよい。
 (A)成分として、ロキソプロフェン及び/又はその塩の中から1種を選択して単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。(A)成分の中でも、好ましくはロキソプロフェンの塩、より好ましくはロキソプロフェンナトリウム、更に好ましくはロキソプロフェンナトリウム水和物が挙げられる。
 本発明の外用医薬組成物における(A)成分の含有量は、備えさせるべき薬効等に応じて適宜設定すればよいが、例えば0.1~10重量%、好ましくは0.5~3重量%、より好ましくは0.5~2重量%が挙げられる。
[(B)ミリスチン酸イソプロピル]
 本発明の外用医薬組成物は、ミリスチン酸イソプロピル((B)成分と表記することもある)を含有する。ミリスチン酸イソプロピルとは、ミリスチン酸とイソプロピルアルコールがエステル結合している脂肪酸アルキルエステルである。
 本発明の外用医薬組成物における(B)成分の含有量は、付与すべく使用感等に応じて適宜設定すればよいが、例えば0.1~30重量%、好ましくは0.5~20重量%、より好ましくは1~10重量%が挙げられる。
 本発明の外用医薬組成物において、(A)成分に対する(B)成分の比率については、これらの成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分1重量部当たり、(B)成分が0.01~1000重量部、好ましくは0.1~100重量部、より好ましくは0.5~20重量部が挙げられる。
[(C)N-メチル-2-ピロリドン]
 本発明の外用医薬組成物は、前記成分に加えて、N-メチル-2-ピロリドン((C)成分と表記することもある)を含有する。本発明の外用医薬組成物では、ロキソプロフェン及び/又はその塩とミリスチン酸イソプロピルと共に、N-メチル-2-ピロリドンを含むことにより、ミリスチン酸イソプロピルの分散安定性が向上し、均一な懸濁状態を形成させることが可能になる。N-メチル-2-ピロリドンとは、2-ピロリドンの窒素原子にメチル基が置換されている化合物である。
 本発明の外用医薬組成物における(C)成分の含有量としては、例えば、0.1~20重量%が挙げられる。ミリスチン酸イソプロピルの分散安定性をより一層向上させるという観点から、好ましくは1~15重量%、本発明の外用医薬組成物における(C)成分の含有量として、より好ましくは2~15重量%、更に好ましくは5~15重量%が挙げられる。
 本発明の外用医薬組成物において、(A)成分に対する(C)成分の比率については、これらの成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、(A)成分1重量部当たり、(C)成分が0.01~1000重量部、好ましくは0.1~100重量部、より好ましくは1~20重量部、更に好ましくは5~15重量部が挙げられる。
[(D)水]
 本発明の外用医薬組成物には、基剤として水が含まれる。本発明の外用医薬組成物における水の含有量は、配合する他の成分を除いた残部であればよいが、例えば、5~99重量%、好ましくは10~92重量%が挙げられる。
[1価低級アルコール]
 本発明の外用医薬組成物は、更に1価低級アルコールを含んでいてもよい。本発明において、1価低級アルコールとは炭素数1~5の1価アルコールを指す。
 1価低級アルコールの種類については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール等が挙げられる。これらの1価低級アルコールは、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。
 これらの1価低級アルコールの中でも、好ましくはエタノール、イソプロパノール、より好ましくはエタノールが挙げられる。
 本発明の外用医薬組成物に1価低級アルコールを含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、0.1~80重量%、好ましくは1~75重量%が挙げられる。
[その他の成分]
 本発明の外用医薬組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、界面活性剤、植物油、動物油、鉱物油、脂肪酸アルキルエステル((B)成分以外)、脂肪酸、高級アルコール、pH調節剤、緩衝剤、可溶化剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、香料、着色料等が挙げられる。本発明の外用医薬組成物において、これらの添加剤を含有させる場合、その含有量については、使用する添加剤の種類等に応じて適宜設定すればよい。
 また、本発明の外用医薬組成物は、前述する成分の他に、薬理成分が含まれていてもよい。このような薬理成分としては、例えば、抗ヒスタミン剤、保湿剤、殺菌剤、抗菌剤、鎮痒剤、皮膚保護剤、血行促進成分、ビタミン類等が挙げられる。これらの薬理成分は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。また、本発明の外用医薬組成物において、これらの薬理成分を含有させる場合、その濃度については、使用する薬理成分の種類、期待する効果等に応じて適宜設定すればよい。
[製剤形態]
 本発明の外用医薬組成物の製剤形態については、経皮投与可能であることを限度として特に制限されず、例えば、液剤(懸濁液)、フォーム剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液剤が挙げられる。これらの製剤形態への調製は、第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従って、製剤形態に応じた添加剤を用いて製剤化することにより行うことができる。
 以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
試験例1
 表1に示す組成の外用医薬組成物(懸濁液)を以下の方法で調製した。具体的には、ロキソプロフェンナトリウム水和物、水及びエタノールを所定量混合して溶解させた後に、ミリスチン酸イソプロピルを混合しながら徐々に添加し、最後にN-メチル-2-ピロリドン、プロピレングリコール又はグリセリンを所定量添加して、均一になるまで撹拌することにより、外用医薬組成物(懸濁液)を調製した。
 調製した各外用医薬組成物を室温で10分間静置した後に外観を観察し、「油分(ミリスチン酸イソプロピル)が著しく分離しており、均一な懸濁液を形成していない」を1点、「油分(ミリスチン酸イソプロピル)の分離が全く認められず、均一な懸濁液を形成している」を10点として、分散状態の程度に応じて1~10点の10段階で分散安定性を評点化した。なお、参考のために、前記評点において1点及び10点の状態の外用医薬組成物の外観を撮影した写真を図1に示す。なお、前記評点において、5点以上の場合には、実用化する上で許容できる分散安定性を有していると判定できる。
 結果を表1に示す。また、図1に実施例3及び比較例1の外用医薬組成物の外観を撮影した写真を示す。ミリスチン酸イソプロピルのみを添加した外用医薬組成物では、油分(ミリスチン酸イソプロピル)が著しく上層に分離しており、均一な懸濁液を形成できていなかった(比較例1)。ロキソプロフェンナトリウム水和物及びミリスチン酸イソプロピルのみを添加した外用医薬組成物では、比較例1よりは分散状態が向上したが油分の多くが分離して上層に分布しており、均一な懸濁液を形成できなかった(比較例2)。また、ロキソプロフェンナトリウム水和物及びミリスチン酸イソプロピルと共に、分散剤として使用されているプロピレングリコール又はグリセリンを含んでいても、油分の多くが分離して上層に分布しており、均一な懸濁液を形成できなかった(比較例3及び4)。これに対して、ロキソプロフェンナトリウム水和物及びミリスチン酸イソプロピルと共に、N-メチル-2-ピロリドンを添加した外用医薬組成物では、油分の分離が認められず、均一な懸濁液を形成できていた(実施例1~7)。特に、N-メチル-2-ピロリドンの含有量が2重量%以上、特に5重量%以上の場合には、格段に優れた分散安定性が認められた(実施例2~7)。なお、実施例3においてロキソプロフェンナトリウム水和物を未配合に変更した外用医薬組成物では、油分の多くが分離して上層に分布しており、均一な懸濁液を形成できなかった(比較例5)。よって、ロキソプロフェンナトリウム水和物もミリスチン酸イソプロピルの分散安定性を向上することが認められた。また、実施例6及び7においてエタノールをイソプロパノールに変更した外用医薬組成物でも、実施例6及び7と同様に油分の分離が認められず、均一な懸濁液を形成できていた。


 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
処方例
 表2に示す組成の外用医薬組成物(懸濁液)を試験例1と同様の方法で調製し、試験例1と同様の方法で外観を観察したところ、処方例1~8いずれの外用医薬組成物においても分散安定性が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002

Claims (2)

  1.  (A)ロキソプロフェン及び/又はその塩、(B)ミリスチン酸イソプロピル、(C)N-メチル-2-ピロリドン、並びに(D)水を含有する、外用医薬組成物。
  2.  前記(C)成分の含有量が2~15重量%である、請求項1に記載の外用医薬組成物。
PCT/JP2021/044977 2020-12-18 2021-12-07 外用医薬組成物 WO2022131082A1 (ja)

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