PL177592B1 - Kompozycja farmaceutyczna lub weterynaryjna w postaci kremu - Google Patents

Abstract

1.Kompozycja farmaceutyczna lub weterynaryjna w postaci kremu zawierajaca mupirocyne, znamienna tym, ze zawiera podstawe kremu o skladzie: 50 do 55% wagowych oleju mineralnego, 5 do 10% wagowych jednego lub kilku alkoholi lub estrów tluszczowych; 5 do 7% wagowych eteru monocetylowego glikolu polietylenowoego 1000; 30 do 35% wagowych wody, niewielkie ilosci modyfikatora gestosci, oraz mupiro- cyne lub jej sól w ilosci 1 do 3% wagowych. P L 177592 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna lub weterynaryjna w postaci kremu zawierająca środek terapeutyczny. W szczególności wynalazek dotyczy kompozycji w postaci kremów do podawania miejscowego aktywnego terapeutycznie czynnika jakim jest mupirocyna, antybiotyk wytwarzany przez Pseudomonas fluorescens.

W europejskim opisie zgłoszenia patentowego EP-A-0 069 423 (Gist-Brodes) ujawniono tak zwane „kremy tłuszczowe” dla farmaceutycznych kompozycji do stosowania miejscowego, zawierające od 50% do 80% wagowych materiału tłuszczowego, 1,5% do 5% wagowych hydrofitowego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego i środek terapeutyczny. Korzystna kompozycja zawiera alkohol cetylowy i stesrclowy, ciekłą parafinę, białą miękką parafinę i cktomscrugol 1000.

W europejskim opisie zgłoszenia patentowego EP-A-0 251 434 (Beecham Group) ujawniono między innymi różne preparaty w postaci kremu zawierające antybiotyk mupirocynę. W jednym przypadku preparat zawiera 1-3% wagowych mupirocyny (lub je soli), 2560% wagowych ciekłej parafiny, 20-50% wagowych wody i 3-30% wagowych emulgatora. W przykładzie 6 powyższego opisu ujawniono krem zawierający 42% ciekłej parafiny, 16,4% alkoholu stearyluwegu oraz 3,6% cetomacrolu 1000.

177 592

Publikacja US 4 879 287 ujawnia kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik aktywny mupirocynę w połączeniu z kortikosteroidem. W publikacji ujawniono różne podstawy tych formulacji, między innymi maści, kremów, żeli. Podstawa kremu ma następujący skład: (a) 2 do 10% alkoholu polioksyetylenowego; (b) 10 do 25% alkoholu stearylowego; (c) 20 do 60% ciekłej parafiny; i (d) 10 do 65% wody.

Skład podstawy maści według wynalazku różni się zasadniczo od tego ujawnienia względnymi stosunkami składników (zawartość alkoholu stearylowego mieści się poza zakresem ujawnionym). Nieoczekiwanie okazało się, że skład podstawy kremu według wynalazku pozwala na wytworzenie nowej stabilnej formulacji zawierającej mupirocynę, a zwłaszcza jej sól wapniową, i znaczne ilości wody. Sól wapniowa mupirocyny jako składnik aktywny ma tylko ograniczoną stabilność w środowisku wodnym. Tymczasem kompozycja według wynalazku, ze względu na znaczną zawartość wody (30 do 35%) stanowi właściwie emulsję.

Wcześniejsze formulacje zawierające mupirocynę zawierały jako podstawę glikol polietylenowy (bez wody) albo białą miękką parafinę (bez wody). Nieoczekiwanie okazało się, że skład kompozycji według wynalazku stanowi znaczne osiągnięcie w technice wytwarzania leków, pozwalając na przygotowanie podstawy kremu kompatybilnej z solą mupirocyny.

Przeciwbakteryjne kompozycje do podawania miejscowego zawierające mupirocynę są sprzedawane w Zjednoczonym Królestwie przez Beecham Research Laboratories pod nazwami handlowymi Bactroban Ointment i Bactroban Nasal. Pierwszy z tych produktów jest maścią zawierającą rozpuszczalny w wodzie glikol polietylenowy jako podstawę, natomiast drugi z produktów zawiera sól wapniową mupirocyny w kremie na podstawie białej miękkiej parafiny zawierającej ester gliceryny.

Poza szerokim zakresem kompozycji ujawnionych w cytowanych opisach odkryliśmy obecnie wąską grupę preparatów wykazujących ulepszone właściwości w stosunku do znanych preparatów.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna lub weterynaryjna w postaci kremu zawierająca mupirocynę charakteryzująca się tym, że zawiera podstawę kremu o składzie:

do 55% wagowych oleju mineralnego, odpowiednio oleju mineralnego według USP;

do 10% wagowych jednego lub kilku alkoholi lub estrów tłuszczowych;

do 7% wagowych eteru monocetylowego glikolu polietylenowego 1000; takiego jak cetomacrogol, jako środka powierzchniowo czynnego;

do 35% wagowych wody, niewielkie ilości modyfikatora gęstości, oraz mupirocynę lub jej sól w ilości 1 do 3% wagowych w przeliczeniu na wolny kwas. Wielkości procentowe kompozycji odnoszą się do całkowitej wagi kompozycji. Odpowiednio stosunek wagowy oleju mineralnego do alkoholu lub estru tłuszczowego wynosi od 1 : 3 do 1 : 12, korzystnie 1 : 5 do 1 : 11.

W korzystnym wykonaniu podstawa kremu kompozycji według wynalazku zawiera alkohole tłuszczowe będące mieszaniną alkoholu stearylowego i cetylowego.

Szczególnie korzystnie kompozycja zawiera dihydrat soli wapniowej mupirocyny.

W innym korzystnym wykonaniu kompozycja według wynalazku zawiera dodatkowo środek konserwujący, taki jak fenoksyetanol lub alkohol benzylowy lub ich mieszaninę.

Korzystnie kompozycja jako modyfikator gęstości zawiera gumę ksantanowa. szczególnie korzystnie w ilości około 0,2%.

Szczególnie korzystną kompozycją według wynalazku jest kompozycja o poniższym składzie:

olej mineralny eter monocetylowy glikolu polietylenowego 1000 alkohol stearylowy alkohol cetylowy fenoksyetanol alkohol benzylowy sól wapniowa mupirocyny guma ksantanowa woda oczyszczana

50,9% wagowy^ 6,0% wagowych 3,5% wagowych 3,5% wagowych 0,5% wagowych 1.0% wagowych 2,4% wagowych 0,2% wagowych

32,0% wagowych

177 592

Środkiem terapeutycznym kompozycji według wynalazku jest antybiotyk - mupirocyna, zwłaszcza jej sól wapniowa a w szczególności jej dihydrat. Mupirocyna lub jej sól jest obecna w kompozycji w ilości wynoszącej 1-3% wagowych masy preparatu, zazwyczaj w ilości około 2% (w przeliczeniu na masę wolnego kwasu).

Druga szczególnie korzystna kompozycja według wynalazku ma skład podany w przykładzie 2.

Stosowane tutaj określenie „olej mineralny” dotyczy każdego, który jest odpowiedni do stosowania w farmaceutycznej lub weterynaryjnej kompozycji do podawania miejscowego i jest to olej mineralny USP, lekkie olej mineralny NF, ciekła parafina BP i lekka ciekła parafina BP. Szczególnie korzystny jest olej mineralny znany jako olej mineralny według USP.

Jako alkohol lub ester tłuszczowy może być stosowany dowolny taki materiał używany zwykle w kompozycjach farmaceutycznych lub weterynaryjnych, taki jak alkohol stearylowy, alkohol cetylowy, alkohol cetylostearylowy, alkohol mirystylowy i mono stearynian gliceryny. Odpowiedniąjest mieszanina alkoholu stearylowego i alkoholu cetylowego.

Stosowany w według wynalazku ester lub alkohol polioksyetyenowy pełni funkcję niejonowego środka powierzchniowo czynnego. Jak wskazano w cytowanym uprzednio europejskim opisie patentowym EP-A-0 069 423, może być korzystne aby środek powierzchniowo czynny miał wartość HLB wynoszącą 14 lub powyżej. Do odpowiednich materiałów należą etery monocetylowe glikolu polioksyetylenowego, np. materiał sprzedawany pod nazwą firmową Cetomacrogol 1000 oraz monostearyniany polioksyetylenosorbitolu, np. materiał sprzedawany pod nazwą firmową Polysorbate 60, albo monooleiniany polioksyetylenosorbitolu, np. preparat sprzedawany pod nazwą firmową Tween 80.

Kompozycja według wynalazku może także zawierać mniejsze ilości typowych dodatków, takich jak modyfikatory gęstości, np. guma ksantanowa, i środki konserwujące,, takie jak fenoksyetanol lub alkohol benzylowy, w tym także ich mieszaniny. Dla niektórych środków terapeutycznych może być konieczne dodawanie środków buforujących w celu utrzymania odpowiedniego poziomu pH.

Podstawę dla kremu można sporządzać za pomocą rutynowych technik, dobrze znanych specjalistom. Generalnie, odpowiedni proces polega na zmieszaniu różnych składników kremu w odpowiednich względnych ilościach i, jeśli jest to konieczne, skorygowaniu pH do pożądanej końcowej wartości. Np., składniki podstawy można mieszać w podwyższonej, np. do 60-70°C, w temperaturze aż do uzyskania emulsji. Po ochłodzeniu zemulgowanej podstawy dla kremu dodaje się środek terapeutyczny, lub jeśli jest on stabilny miesza się go w stosowanej temperaturze.

Kompozycje według wynalazku są przeznaczone do stosowania farmaceutycznego lub weterynaryjnego. Kompozycje można ewentualnie sporządzać w sterylnych warunkach uzupełniając postępowanie rutynowym etapem sterylizacji. Alternatywnie, jałowe składniki można mieszać w sterylnych warunkach.

Ponadto podstawa kremu kompozycji farmaceutycznej lub weterynaryjnej według wynalazku, mogłaby być stosowana jako taka jako krem nawilżający lub zmiękczający skórę bez obecności środka terapeutycznego.

Poniższe przykłady ilustrują kompozycje według wynalazku.

Przykład 1 % wagowych

Olej mineralny USP 54,9

Eter monocetylowy glikolu polietylenowego 1000* 5,0

Alkohol stearylowy NF 3,5

Alkohol cetylowy NF 3,5

Fenoksyetanol 0,5

Sól wapniowa mupirocyny 2/4Guma ksantanowa 0.2

Woda oczyszczona 33,0 *Cetomacrogol 1000 ffl 592

Przykład 2 % wagowych

Olej mineralny USPE 51,9

Eter monocetylowy glikolu polietylenowego 1000 6,0

Alkohol stearylowy NF 3,5

Alkohol cetylowy NF 3,5

Fenoksyetanol 0,5

Alkohol benzylowy 1,0

Sól wapniowa mupirocyny 2,4

Guma ksantanowa 0,2

Woda oczyszczana 31,0

Przykład 3 % wagowych

Olej mineralny USP 50,9

Eter monocetylowy glikolu polietylenowego 1000 6,0

Alkohol stearylowy NE 3,5

Alkohol cetylowy NF 3,5

Fenoksyetanol 0,5

Alkohol benzylowy 1,0

Sól wapniowa mupirocyny 2,4

Guma ksantanowa 0,2

Woda oczyszczana 32,0

ΠΊ 592

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz Cena 2,00 zł.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja farmaceutyczna lub weterynaryjna w postaci kremu zawierajaca mupirocynę, znamienna tym, że zawiera podstawę kremu o składzie:

   50 do 55% wagowych oleju mineralnego,

   5 do 10%o wagowych jednego lub kilku alkoholi lub estrów tłuszczowych;

   5 do 7% wagowych eteru monocetylowego glikolu polietylenowoego 1000;

   30 do 35% wagowych wody, niewielkie ilości modyfikatora gęstości, oraz mupirocynę lub jej sól w ilości 1 do 3% wagowych.
2. 2. Kompozycja według zastw. łł, znzmienna tym, że podstawa kremu zawi era akohole tłuszczowe będace mieszanina alkoholu stearylowego i cetylowego.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dihydrat soli wapniowej mupirocyny.
4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo środek konserwujący, taki jak fenuksyktsnul lub alkohol benzylowy lub ich mieszaninę.
5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako modyfikator gęstości zawiera gumę ksantanową.
6. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera gumę ksantanową w ilości około 0,2%.
7. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera: olej mineralny eter monocetylowy glikolu polietylenowego 1000 alkohol stearylowy alkohol cetylowy fenoksyktanul alkohol benzylowy sól wapniowa mupirocyny guma essntsnuws woda oczyszczana

   50,9% wasovwcZ

   6,0% wwa^c^^c^ 3,5% wasowac'h 3,5% wasgwo'ch O^/o wasouvych 1,0% wasgwacZ 2,4% wagowydi 0,2% wasouvacZ 32,0% waggwoc:h