CN102335122B - 一种莫匹罗星软膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种莫匹罗星软膏，该莫匹罗星软膏含有以下重量百分比的组分：0.5-5％的莫匹罗星、60-89％的聚乙二醇400、10-36％的聚乙二醇4000以及0.04-0.4％的有机酸。本发明还公开了上述莫匹罗星软膏的制备方法。由于本发明提供的莫匹罗星软膏含有作为稳定剂的有机酸，因此，和现有的莫匹罗星软膏相比，具有很高的稳定性，有关物质低，因而临床使用时药效更好。

Description

一种莫匹罗星软膏及其制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种莫匹罗星软膏及其制备方法。

背景技术

莫匹罗星(Mupirocin)又名假单孢菌酸A，是一种比较理想的皮肤表面抗菌制剂，在1985年由葛兰素史克以“百多邦”(Bactroban)为商品名推向市场。美国FDA在1987年批准该药在美国上市使用，我国在1993年批准中美史克制药生产和销售该药品。莫匹罗星主要用于预防和治疗革兰氏阳性球菌引起的皮肤细菌感染疾病，例如脓疱病、疖肿、毛囊炎等原发性皮肤感染，及湿疹合并感染、溃疡合并感染、创伤合并感染等继发性皮肤感染疾病。莫匹罗星抗菌作用的主要机理在于抑制细菌体内的蛋白质合成。

莫匹罗星的化学名为9-{4-[5-(2，3-环氧-5-羟基-4-甲基己基)-3，4-二羟基四氢吡喃-2-基]-3-甲基丁-2-烯酰氧}壬酸，分子式为C₂₆H₄₄O₉。

目前，临床应用中，莫匹罗星的主要制剂有莫匹罗星钙霜剂(以莫匹罗星钙为活性成分)和莫匹罗星软膏剂(以莫匹罗星为活性成分)两种。现有的中美天津史克制药有限公司生产和销售的莫匹罗星软膏，其活性成分为莫匹罗星，软膏基质为聚乙二醇400(平均分子量为400，下同)和聚乙二醇3350。由于莫匹罗星分子中含有环氧基团，遇酸碱不稳定，因而现有的莫匹罗星软膏存在稳定差、药效不理想的问题。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供一种莫匹罗星软膏，该莫匹罗星软膏具有很高的稳定性，并且药效显著。

本发明的另一个目的是提供上述莫匹罗星软膏的制备方法。

为达到以上目的，本发明采用的技术方案是：一种莫匹罗星软膏，该软膏含有以下重量百分比的组分：

进一步，所述莫匹罗星软膏含有以下重量百分比的组分：

更进一步，所述莫匹罗星软膏含有以下重量百分比的组分：

进一步，所述有机酸为饱和脂肪酸。

更进一步，所述饱和脂肪酸为柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酸或冰醋酸，优选为柠檬酸或酒石酸。

本发明提供了一种莫匹罗星软膏的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)先将有机酸溶解于聚乙二醇400中得到混合物；

(2)再将聚乙二醇4000加入到上述混合物中，加热至50-60℃使聚乙二醇4000熔融，并搅拌；

(3)最后将莫匹罗星加入混合物中，在50-60℃的条件下搅拌使莫匹罗星溶解，然后冷却产物即可。

进一步，在上述制备方法中，所述有机酸为饱和脂肪酸。

更进一步，所述饱和脂肪酸为柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酸或冰醋酸，优选为柠檬酸或酒石酸。

由于本发明提供的莫匹罗星软膏含有作为稳定剂的有机酸，因此，和现有的莫匹罗星软膏相比，具有很高的稳定性，有关物质低(见表1)，因而临床使用时药效更好。

表1

*杂质C是特指某一种杂质，药典中将其称为“杂质C”，结构已知，为本技术领域内的公知常识。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述。

实施例中所用试剂均可自市场购得。

实施例1

配方：

制备方法：将1g的柠檬酸溶解于391g的聚乙二醇400中，再加入98g的聚乙二醇4000，在60℃的水浴中加热至熔融，再加入10g的莫匹罗星，在60℃的水浴中搅拌使莫匹罗星溶解，均匀混合，冷却至室温，即得莫匹罗星软膏。

实施例2

配方：

制备方法：将0.2g的酒石酸溶解于317g的聚乙二醇400中，再加入179.8g的聚乙二醇4000，在55℃的水浴中加热至熔融，再加入3g的莫匹罗星，在55℃的水浴中搅拌使莫匹罗星溶解，均匀混合，冷却至室温，即得莫匹罗星软膏。

实施例3

配方：

制备方法：将2g的乳酸溶解于420g的聚乙二醇400中，再加入53g的聚乙二醇4000，在60℃的水浴中加热至熔融，再加入25g的莫匹罗星，在60℃的水浴中搅拌使莫匹罗星溶解，均匀混合，冷却至室温，即得莫匹罗星软膏。

对比例1

与实施例1的制备方法相同，不同的是，配方中不含柠檬酸。配方如下：

莫匹罗星           10g

聚乙二醇400        391g

聚乙二醇4000       99g

对比例2

与实施例2的制备方法相同，不同的是，配方中不含酒石酸。配方如下：

莫匹罗星                3g

聚乙二醇400             317g

聚乙二醇4000            180g

对比例3

与实施例3的制备方法相同，不同的是，配方中不含乳酸。配方如下：

莫匹罗星                25g

聚乙二醇400             420g

聚乙二醇4000            55g

将实施例1-3和对比例1-3制得的莫匹罗星软膏在相同条件下检测其有关物质(杂质C、其他最大单个杂质和其他总杂质的总量)和莫匹罗星的含量(重量百分比)，如下表2-4所示。按照高效液相色谱法(同BP2009(英国药典2009版)测定有关物质和莫匹罗星含量，具体如下：

有关物质测定：

(1)供试品溶液和对照溶液的准备：精密称取本品适量(约相当于莫匹罗星25mg)，置50mL容量瓶中，加0.1mol/L且pH为6.3的磷酸盐缓冲液溶解并定容至刻度，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1mL，置100mL容量瓶中，加0.1mol/L且pH为6.3的磷酸盐缓冲液稀释至刻度，作为对照溶液；

(2)色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(加C8的不锈钢预柱)；以四氢呋喃：7.7g/L醋酸铵(用冰醋酸调节pH值至5.7)(28∶72)为流动相；检测波长为240nm，莫匹罗星峰与其相对保留时间为0.73峰(莫匹罗星杂质C)的分离度不得小于3.5；

(3)测定：精密量取供试品溶液和对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中，杂质C峰面积不得大于对照溶液主峰面积的4倍(4％)；杂质D(相对保留时间0.6)峰面积不得大于对照溶液主峰面积的5倍(5％)；杂质E(相对保留时间0.64)峰面积不得大于对照溶液主峰面积的10倍(10％)；其它单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5％)；总杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的20倍(20％)；供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.1倍(0.1％)的峰忽略不计。

莫匹罗星含量的测定：

(1)色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈：0.05mol/L且pH为6.3磷酸盐缓冲液(28∶72)为流动相；检测波长为230nm。莫匹罗星峰与其相对保留时间为0.75峰(莫匹罗星杂质C)的分离度不得小于1.5；

(2)测定：精密称取本品适量(约相当于莫匹罗星12.5mg)，置50mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取莫匹罗星对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得莫匹罗星含量。

表2

考察条件	对比例1有关物质，％	实施例1有关物质，％
			80℃，0天	2.61	3.11
80℃，3天	11.95	8.71
			80℃，6天	19.41	13.77
80℃，10天	29.50	21.40

表3

表4

*上述比例均是相对于最初所加入的有效成份莫匹罗星的用量来测定的，由于有关物质与莫匹罗星含量的测定方法不同，因此含量不宜直接相加，相加后和应在100％左右，略有浮动为正常。

从表2-4的实验数据可以看出，在相同的温度和放置时间下，与不含稳定剂的莫匹罗星软膏相比，本发明提供的莫匹罗星软膏，其有关物质明显较低，表明其稳定性明显较高，即使在高温条件下，本发明的这种优势也比较显著。

本发明提供的莫匹罗星软膏适用于革兰氏阳性球菌引起的皮肤感染如脓皮病、毛囊炎、疖肿等原发性感染的治疗；对湿疹、皮炎、糜烂、溃疡继发感染可起到抗菌及制止原发病加重的作用，有利于原发病治疗；对降低皮肤外科手术后伤口化脓十分有效。较适宜的是，本发明所述软膏采用局部施用方式，可通过将冷却产物装填在可折迭的金属或塑料管中。

另外，本发明所述软膏还可以含有适宜的常规添加剂例如防腐剂以及有助于药物渗透的溶剂和软膏中的润肤剂。

所述软膏中还可以含有其他常规载体。

如果需要，在所述方法的任何适宜步骤中，可将原料组分磨细。

如果需要，在所述方法中也可以包括适宜的灭菌步骤。

上述实施例只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。

Claims (6)

1.一种莫匹罗星软膏，该软膏含有以下重量百分比的组分：

所述有机酸为柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酸或冰醋酸。

2.根据权利要求1所述的莫匹罗星软膏，其特征在于，所述软膏含有以下重量百分比的组分：

3.根据权利要求2所述的莫匹罗星软膏，其特征在于，所述软膏含有以下重量百分比的组分：

4.根据权利要求1所述的莫匹罗星软膏，其特征在于，所述有机酸为柠檬酸或酒石酸。

5.权利要求1-3任意一项所述的莫匹罗星软膏的制备方法，包括如下步骤：

（1）先将有机酸溶解于聚乙二醇400中得到混合物；

（2）再将聚乙二醇4000加入到上述混合物中，加热至50-60℃使聚乙二醇4000熔融，并搅拌；

（3）最后将莫匹罗星加入混合物中，在50-60℃的条件下搅拌使莫匹罗星溶解即可。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸为柠檬酸或酒石酸。