CN114028325B - 一种他克莫司软膏制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种他克莫司软膏制剂，该软膏制剂包含：他克莫司，碳酸丙烯酯，棕榈酸鲸蜡酸酯和油性基质,本发明得到的他克莫司软膏制剂具有良好的含量均匀度和性状稳定性，不会出现混合不均或膏体分层等现象，且制备方法简单，适合工业化大规模生产。

Description

一种他克莫司软膏制剂
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体的为一种他克莫司软膏制剂，以及该制剂的制备方法。
背景技术
特应性皮炎是一种以剧烈瘙痒为特征的慢性、复发性、炎症性皮肤病，特异性皮炎与遗传因素、过敏因素、免疫反应异常、血管及血管药物反应异常、精神因素、感染、气候及生活环境等都有着密切的关系。有资料研究表明，约有60％～90％患者受季节因素、精神压力影响，成为特异性皮炎的诱发因素。致使瘙痒--搔抓--发疹--瘙痒的加重循环，严重影响患者生活质量。
他克莫司又名FK506，是1985年从链霉菌属中分离出的发酵产物，由日本藤泽公司(现安斯泰来制药公司)研究开发。临床实验表明，其在心、肝、肾、骨髓等移植中应用有很好的疗效，同时他克莫司在治疗特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)等自身免疫性疾病中也发挥着积极的作用。其结构式如下，
他克莫司软膏是由日本安斯泰来开发，于1993年6月在日本首次上市，是全球首个获批准的非皮质激素类外用免疫调节剂，具有作用快、疗效久、副作用少等特点，适合长期局部外用，并可用于颜面部，是局部临床治疗AD的二线药物。现有上市的他克莫司软膏为油性基质软膏剂，他克莫司不溶于油性基质，致使他克莫司软膏的含量均匀度差，并且制备过程中容易出现分层现象。因此，亟需一种性状稳定，质量更高的他克莫司软膏供临床使用。
发明内容
本发明提供一种他克莫司软膏制剂，针对现有技术中他克莫司软膏性状不稳定，含量均匀度差的问题。本发明提供的他克莫司软膏制剂具体包括：他克莫司，碳酸丙烯酯，棕榈酸鲸蜡酸酯和油性基质，本发明得到的他克莫司软膏制剂具有良好的含量均匀度和性状稳定性，不会出现混合不均或膏体分层等现象，还具有良好的透皮吸收效果，且制备方法简单，适合工业化大规模生产。
具体的，本发明提供一种他克莫司软膏制剂，所述软膏制剂包含：他克莫司，碳酸丙烯酯，棕榈酸鲸蜡酸酯和油性基质。
他克莫司在水和脂溶性溶剂中溶解不佳，无法均匀分散在软膏油性基质中，需要一种溶剂使他克莫司溶解，再将溶解他克莫司的溶剂分散于油性基质中。现有技术中溶剂多采用碳酸丙烯酯，碳酸丙烯酯为水溶性溶剂，性质稳定，安全性高，但是碳酸丙烯酯与油性基质不互溶，不能均匀分散于油性基质中，制备过程中由于碳酸丙烯酯与油性基质不互溶容易出现分层现象，从而导致得到的他克莫司软膏性状不稳定，以及他克莫司无法在油性基质中均匀分布，他克莫司软膏含量均匀度差的问题。为了克服上述问题，发明人惊奇的发现，增加油性基质的黏度，可以解决碳酸丙烯酯不能均匀分散在油性基质中的问题，而在选择增加油性基质辅料中，并不是加入黏度大的辅料就能获得很好的分散效果，发明人进行了大量的研究，发现通过在他克莫司软膏中加入棕榈酸鲸蜡酸酯可以很好克服碳酸丙烯酯与油性基质不溶产生的混合困难，分布不均，分层的问题。
上述他克莫司软膏制剂还包括十八醇，本发明为了获得更好的含量均匀度和碳酸丙烯酯在油性基质中均匀分散的效果，在处方中还加入了十八醇，十八醇与棕榈酸鲸蜡酸酯的配合，可实现良好的含量均匀度。优选的，所述棕榈酸鲸蜡酸酯与十八醇的质量用量比为1:0.5-1。
上述他克莫司软膏制剂中，所述油性基质包括白凡士林，液状石蜡，石蜡和白蜂蜡。
上述他克莫司软膏制剂包括如下质量份数的组分：他克莫司0.03-0.1份，碳酸丙烯酯2-6份，棕榈酸鲸蜡酸酯3-8份，油性基质79-93份。
上述他克莫司软膏制剂包括如下质量份数的组分：他克莫司0.03-0.1份，碳酸丙烯酯2-6份，棕榈酸鲸蜡酸酯3-8份，白凡士林67-73份，液状石蜡7-10份，石蜡2-5份和白蜂蜡3-5份。
本发明还提供一种制备他克莫司软膏制剂的方法，包括如下步骤：
(1)将棕榈酸鲸蜡酸酯和油性基质混合，加热熔融，冷却，保温35-45℃，得软膏基质；
(2)将他克莫司加入到碳酸丙烯酯中，使他克莫司完全溶解，得原料溶液；
(3)将原料溶液升温至35-45℃，将原料溶液加入到软膏基质中搅拌均匀，冷却，得他克莫司软膏制剂。
上述的制备方法中，所述步骤(1)中还包括加入十八醇的步骤。
上述的制备方法中，所述步骤(1)中加热熔融温度为65-85℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1.本发明通过加入棕榈酸鲸蜡酸酯，使他克莫司的碳酸丙烯酯溶液能够均匀的分散在油性基质中，并且保持性状稳定，不会出现分层现象，具有很好的含量均匀度。
2.进一步的，本发明他克莫司软膏制剂中，当加入十八醇与棕榈酸鲸蜡酸酯配合时，会获得更好的含量均匀度和软膏性状稳定，得到质量可控的他克莫司软膏制剂。
3.更进一步的，本发明他克莫司软膏制剂中，选择十八醇、棕榈酸鲸蜡酸酯，以及碳酸丙烯酯、油性基质的配合使用，可得到更好的含量均匀度，性状稳定，质量可控的软膏制剂，可获得良好的治疗效果。
具体实施方式
实施例1
组成 用量(g)
他克莫司 0.03
碳酸丙烯酯 3
棕榈酸鲸蜡酸酯 4
白凡士林 70
液状石蜡 8
石蜡 3
白蜂蜡 3.5
制备方法：
(1)将棕榈酸鲸蜡酸酯、白凡士林、液状石蜡、石蜡和白蜂蜡混合，在65-85℃下加热，待物料部分软化后，搅拌，待物料完全熔融后，冷却，使物料温度降至35-45℃，保温35-45℃，得软膏基质；
(2)将他克莫司加入到碳酸丙烯酯中，搅拌使他克莫司完全溶解，得原料溶液；
(3)将原料溶液升温至35-45℃，将原料溶液加入到软膏基质中，搅拌均匀后，冷却，得他克莫司软膏制剂。
实施例2
组成 用量(g)
他克莫司 0.03
碳酸丙烯酯 2
棕榈酸鲸蜡酸酯 3
白凡士林 67
液状石蜡 9
石蜡 5
白蜂蜡 5
制备方法：
(1)将棕榈酸鲸蜡酸酯、白凡士林、液状石蜡、石蜡和白蜂蜡混合，在65-85℃下加热，待物料部分软化后，搅拌，待物料完全熔融后，冷却，使物料温度降至35-45℃，保温35-45℃，得软膏基质；
(2)将他克莫司加入到碳酸丙烯酯中，搅拌使他克莫司完全溶解，得原料溶液；
(3)将原料溶液升温至35-45℃，将原料溶液加入到软膏基质中，搅拌均匀后，冷却，得他克莫司软膏制剂。
实施例3
组成 用量(g)
他克莫司 0.1
碳酸丙烯酯 5
棕榈酸鲸蜡酸酯 7
白凡士林 73
液状石蜡 7
石蜡 2
白蜂蜡 3
制备方法：
(1)将棕榈酸鲸蜡酸酯、白凡士林、液状石蜡、石蜡和白蜂蜡混合，在65-85℃下加热，待物料部分软化后，搅拌，待物料完全熔融后，冷却，使物料温度降至35-45℃，保温35-45℃，得软膏基质；
(2)将他克莫司加入到碳酸丙烯酯中，搅拌使他克莫司完全溶解，得原料溶液；
(3)将原料溶液升温至35-45℃，将原料溶液加入到软膏基质中，搅拌均匀后，冷却，得他克莫司软膏制剂。
实施例4
组成 用量(g)
他克莫司 0.1
碳酸丙烯酯 6
棕榈酸鲸蜡酸酯 8
白凡士林 71
液状石蜡 10
石蜡 4
白蜂蜡 4
制备方法：
(1)将棕榈酸鲸蜡酸酯、白凡士林、液状石蜡、石蜡和白蜂蜡混合，在65-85℃下加热，待物料部分软化后，搅拌，待物料完全熔融后，冷却，使物料温度降至35-45℃，保温35-45℃，得软膏基质；
(2)将他克莫司加入到碳酸丙烯酯中，搅拌使他克莫司完全溶解，得原料溶液；
(3)将原料溶液升温至35-45℃，将原料溶液加入到软膏基质中，搅拌均匀后，冷却，得他克莫司软膏制剂。
实施例5
制备方法：
(1)将棕榈酸鲸蜡酸酯、十八醇、白凡士林、液状石蜡、石蜡和白蜂蜡混合，在65-85℃下加热，待物料部分软化后，搅拌，待物料完全熔融后，冷却，使物料温度降至35-45℃，保温35-45℃，得软膏基质；
(2)将他克莫司加入到碳酸丙烯酯中，搅拌使他克莫司完全溶解，得原料溶液；
(3)将原料溶液升温至35-45℃，将原料溶液加入到软膏基质中，搅拌均匀后，冷却，得他克莫司软膏制剂。
实施例6
组成 用量(g)
他克莫司 0.03
碳酸丙烯酯 2
棕榈酸鲸蜡酸酯 6
十八醇 4
白凡士林 70
液状石蜡 8
石蜡 3.5
白蜂蜡 3
制备方法：
(1)将棕榈酸鲸蜡酸酯、十八醇、白凡士林、液状石蜡、石蜡和白蜂蜡混合，在65-85℃下加热，待物料部分软化后，搅拌，待物料完全熔融后，冷却，使物料温度降至35-45℃，保温35-45℃，得软膏基质；
(2)将他克莫司加入到碳酸丙烯酯中，搅拌使他克莫司完全溶解，得原料溶液；
(3)将原料溶液升温至35-45℃，将原料溶液加入到软膏基质中，搅拌均匀后，冷却，得他克莫司软膏制剂。
实施例7
制备方法：
(1)将棕榈酸鲸蜡酸酯、十八醇、白凡士林、液状石蜡、石蜡和白蜂蜡混合，在65-85℃下加热，待物料部分软化后，搅拌，待物料完全熔融后，冷却，使物料温度降至35-45℃，保温35-45℃，得软膏基质；
(2)将他克莫司加入到碳酸丙烯酯中，搅拌使他克莫司完全溶解，得原料溶液；
(3)将原料溶液升温至35-45℃，将原料溶液加入到软膏基质中，搅拌均匀后，冷却，得他克莫司软膏制剂。
实施例8
组成 用量(g)
他克莫司 0.1
碳酸丙烯酯 5
棕榈酸鲸蜡酸酯 7
十八醇 4
白凡士林 73
液状石蜡 10
石蜡 5
白蜂蜡 5
制备方法：
(1)将棕榈酸鲸蜡酸酯、十八醇、白凡士林、液状石蜡、石蜡和白蜂蜡混合，在65-85℃下加热，待物料部分软化后，搅拌，待物料完全熔融后，冷却，使物料温度降至35-45℃，保温35-45℃，得软膏基质；
(2)将他克莫司加入到碳酸丙烯酯中，搅拌使他克莫司完全溶解，得原料溶液；
(3)将原料溶液升温至35-45℃，将原料溶液加入到软膏基质中，搅拌均匀后，冷却，得他克莫司软膏制剂。
对比实施例
组成 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5
他克莫司 0.03g 0.03g 0.03g 0.03g 0.03g
碳酸丙烯酯 3g 3g 3g 3g 3g
棕榈酸鲸蜡酸酯 -- -- -- -- --
十八醇 -- 4g -- -- --
棕榈酸 -- -- 4g -- --
棕榈酸异丙酯 -- -- -- 4g --
羊毛脂 -- -- -- -- 4g
白凡士林 70g 70g 70g 70g 70g
液状石蜡 8g 8g 8g 8g 8g
石蜡 3g 3g 3g 3g 3g
白蜂蜡 3.5g 3.5g 3.5g 3.5g 3.5g
对比实施例处方1-5制备方法类似实施例1。对比处方1不加入棕榈酸鲸蜡酸酯，对比处方2不加入棕榈酸鲸蜡酸酯，加入十八醇；对比处方3将棕榈酸鲸蜡酸酯替换为棕榈酸；对比处方4将棕榈酸鲸蜡酸酯替换为棕榈酸异丙酯；对比处方5将棕榈酸鲸蜡酸酯替换为羊毛脂。
含量均匀性考察
取实施例1-8和对比实施例处方1-5所得样品，按软膏管长轴方向沿中心剪开样品，将内容物分成4等份(管颈部、管上部、管下部、管底压褶部)，对各部分进行含量测定，计算含量均匀度，结果见表1。
表1含量均匀度试验结果
由上述实验结果可知，本发明实施例中通过加入棕榈酸鲸蜡酸酯可以提高他克莫司软膏制剂的含量均匀性。特别是实施例5-8加入十八醇时，十八醇与棕榈酸鲸蜡酸酯的配合使用，他克莫司软膏制剂的含量均匀性更好，保证患者用药安全。对比处方1无棕榈酸鲸蜡酸酯和十八醇，对比处方2只有十八醇，没有棕榈酸鲸蜡酸酯，对比处方3-5分别加入棕榈酸、棕榈酸异丙酯、羊毛脂代替棕榈酸鲸蜡酸酯时，制得样品的含量均匀性的效果都不好。
性状考察
在实施例1-8和对比实施例处方1-5制备过程中，观察制得的他克莫司软膏是否存在分层现象。结果见表2。
冷却后观察他克莫司软膏性状
实施例1 目视检查，无分层现象
实施例2 目视检查，无分层现象
实施例3 目视检查，无分层现象
实施例4 目视检查，无分层现象
实施例5 目视检查，无分层现象
实施例6 目视检查，无分层现象
实施例7 目视检查，无分层现象
实施例8 目视检查，无分层现象
处方1 目视检查，有分层现象
处方2 目视检查，有分层现象
处方3 目视检查，有分层现象
处方4 目视检查，有分层现象
处方5 目视检查，有分层现象
由上述实验结果可知，本发明实施例中通过加入棕榈酸鲸蜡酸酯可以提高他克莫司软膏制剂的性状稳定性，制备过程中无分层现象，性状稳定。对比处方1无棕榈酸鲸蜡酸酯和十八醇，对比处方2只有十八醇，没有棕榈酸鲸蜡酸酯，对比处方3-5分别加入棕榈酸、棕榈酸异丙酯、羊毛脂代替棕榈酸鲸蜡酸酯时，制得样品的性状有分层现象，性状不稳定，质量不可控。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种他克莫司软膏制剂，其特征在于，所述软膏制剂包括如下质量份数的组分：他克莫司0.03-0.1份，碳酸丙烯酯2-6份，棕榈酸鲸蜡酸酯3-8份，白凡士林67-73份，液状石蜡7-10份，石蜡2-5份和白蜂蜡3-5份。
2.根据权利要求1所述的软膏制剂，其特征在于，所述软膏制剂还包括十八醇。
3.根据权利要求2所述的软膏制剂，其特征在于，所述软膏制剂中棕榈酸鲸蜡酸酯与十八醇的质量用量比为1:0.5-1。
4.一种制备权利要求1所述他克莫司软膏制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将棕榈酸鲸蜡酸酯，白凡士林，液状石蜡，石蜡和白蜂蜡混合，加热熔融，冷却，保温35-45℃，得软膏基质；
（2）将他克莫司加入到碳酸丙烯酯中，使他克莫司完全溶解，得原料溶液；
（3）将原料溶液升温至35-45℃，将原料溶液加入到软膏基质中搅拌均匀，冷却，得他克莫司软膏制剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中还包括加入十八醇的步骤。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中加热熔融温度为65-85℃。
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