CN104473869A - 一种艾司洛尔脂肪乳及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种艾司洛尔脂肪乳及其制备方法，艾司洛尔脂肪乳包含艾司洛尔，注射用油，乳化剂和注射用水，其中艾司洛尔重量体积百分比为0.3～3％，优选为0.5～1.5％，更优选为0.8～1.2％；注射用油重量体积百分比为5～20％，优选为10％；乳化剂重量体积百分比为0.5～3％，优选为1～2％，更优选为1.2～1.8％。本发明解决了药物的稳定性问题，降低了静脉给药的刺激性，提高了用药的安全性。

Description

一种艾司洛尔脂肪乳及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种艾司洛尔脂肪乳及其制备方法。

背景技术

当今，冠心病、高血压、心力衰竭、心律失常已成为发病率高，危害性大的四大心血管疾病，很少有药物同时对这四大疾病均有重要的治疗作用，而β受体阻滞剂则当之无愧。作为一个安全、超短效、高选择性的β受体阻滞剂，艾司洛尔的临床应用已有三十年之久。1987年，艾司洛尔首次在美国上市(Brevibloc，Baxter公司)，被美国FDA列为(I A)类推荐使用药品。1996年在我国首次批准齐鲁制药生产该药物(商品名：爱络)，主要用于预防和治疗围手术期所致的心动过速或高血压，窦性心动过速，需急诊处理的异位性室上性心动过速。。

艾司洛尔主要作用于心肌的β₁肾上腺素受体，大剂量时对气管和血管平滑肌的β₂肾上腺素受体也有阻滞作用。在治疗剂量无内在拟交感作用或膜稳定作用。它可降低正常人运动及静息时的心率，对抗异丙肾上腺素引起的心率增快。抗心律失常机制：本药通过抑制肾上腺素对心脏起搏点的刺激以及减慢房室结传导而发挥抗心律失常的功能，其主要作用部位是窦房结与房室结传导系统。静脉给药产生血流动力学效果(降低心率与收缩压)和普萘洛尔相似，对静息时或运动高峰时的左、右心室功能(如心率血压成绩、左室射血分数、心脏指数以及右室射血分数)的影响也相近。抗高血压机制：(1)阻断心脏β₁受体，降低心排出量；(2)抑制肾素释放，降低血浆肾素浓度；(3)阻断中枢β受体，降低外周交感神经活性；(4)减少去甲肾上腺素释放以及促进前列环素生成。本药在产生同等β受体阻滞作用时，比美托洛尔、普萘洛尔等其他选择性和非选择性的β受体阻滞剂更能降低血压。

艾司洛尔的化学名称为4-{[3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-羟基]丙氧基}苯丙酸甲酯，其分子式为C₁₆H₂₅NO₄，分子量为295.37，结构式如下：

艾司洛尔含有一个酯官能团，并且具有典型的β受体阻滞活性。由于酯官能团的存在，艾司洛尔在体内有较短的作用周期。但是，艾司洛尔的酯官能团由于极易水解降解而在含水环境中不稳定。

美国专利4857552公开了一种适合于小瓶包装的含有置于含水缓冲剂中的艾司洛尔的成品制剂。美国专利5017609公开了一种适合于安瓿包装的含有置于含水缓冲剂中的艾司洛尔的浓缩制剂，并使用丙二醇和乙醇来增加艾司洛尔的溶解度。在使用时，将安瓿制剂用适当的等渗溶液如包含葡萄糖、乳酸化的林格氏溶液、氯化钠或氯化钾的溶液，稀释到应用的剂量水平。然而，由于高压灭菌使得主药降解严重，上述艾司洛尔注射液需在无菌条件下制备，而在稀释/无菌操作过程中，无论是小瓶还是安瓿，产品都有可能被微生物污染。

WO02/076446 A1公开了一种能够耐受高温灭菌的艾司洛尔制剂，处方包含盐酸艾司洛尔，缓冲剂(如醋酸盐缓冲液)，渗透压调节剂(如氯化钠)。该处方为热稳定性溶液，因此可通过高压灭菌方式降低微生物含量，保证最终产品的安全。然而，该类制剂在输注给药过程中，约8％的患者出现注射部位炎症和硬结，少于1％的患者出现注射部位水肿、红斑、皮肤变色、灼热及外渗性皮肤坏死。在患者中观察到的静脉刺激的发生率和量，随着给药的艾司洛尔药剂的浓度而增加。

发明内容

本发明所要解决的问题是克服现有技术中存在的上述缺陷，提供一种艾司洛尔脂肪乳及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种艾司洛尔脂肪乳，其特征在于包含艾司洛尔，注射用油，乳化剂和注射用水，其中，艾司洛尔重量体积百分比为0.3～3％，优选为0.5～1.5％，更优选为0.8～1.2％；油重量体积百分比为5～20％，优选为10％；乳化剂重量体积百分比为0.5～3％，优选为1～2％，更优选为1.2～1.8％。

所述的注射用油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。

所述的乳化剂选自蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺或其组合，优选蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱。

所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。

所述稳定剂选自油酸或其盐、胆酸或其盐、脱氧胆酸或其盐。

所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。

本发明提供一种艾司洛尔脂肪乳的制备方法，包括以下步骤：

(1)取注射用水，加热至50～80℃，作为水相；

(2)取油，加热至50～80℃，加入乳化剂和艾司洛尔，搅拌溶解，作为油相；

(3)在高速搅拌下，将油相缓缓注入50～80℃保温的水相中，高速剪切使形成均匀初乳；

(4)调节初乳pH值4～9，加注射用水至全量；

(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，粒径控制在400nm以下，收集全部精乳，即得。

其中，所述步骤3)中高速剪切速度为3000～20000rpm，时间为3～45min；所述步骤(5)中高压均质压力为400～2000bar，循环次数为2～12次。

本发明所制备的艾司洛尔脂肪乳具有如下优点：

(1)提高了药物的稳定性。艾司洛尔由于结构中的酯键极不稳定，容易被红细胞酯酶作用而失活，制备成脂肪乳剂后，艾司洛尔存在于乳滴的内油相及油水界面，避免与水及空气接触，提高了药物的稳定性。

(2)减少刺激性，提高用药安全性。以大豆油为主要成分的脂肪乳剂既具有溶剂特性，又几乎无毒性，将艾司洛尔引入并溶于乳剂颗粒核心脂质部分，避免了与体液的直接接触，因而降低了药物对血管的刺激性，改善了注射部位红肿等不良反应。

因此，本发明所述的艾司洛尔脂肪乳不仅解决了药物的稳定性问题，而且降低了静脉给药的刺激性，增加了临床用药的安全性。

具体实施例

下面结合实施例进一步详细描述本发明，以便本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。然而，应当理解的是，本发明并不限于这些实施例。对本发明所作的任何不背离本发明精神和范围的变更、修改和等同替换，均落在本发明的范围之内。

实施例1

处方：

制备工艺：

(1)取注射用水，加热至70℃，作为水相；

(2)取大豆油，加热至70℃，加入艾司洛尔、蛋黄卵磷脂(PL-100M)，搅拌溶解，作为油相；

(3)在高速搅拌条件下将油相缓缓注入70℃保温的水相中，高速剪切，剪切速度10000rpm，剪切时间15min，使形成均匀初乳；

(4)调节初乳pH值到4.5～8.5，加注射用水至100ml；

(5)将初乳转移至高压均质机中，压力1000bar，循环3次，得艾司洛尔脂肪乳。

实施例2

处方：

制备工艺：

(1)取注射用水，加入甘油，加热至60℃，作为水相；

(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至60℃，加入艾司洛尔、蛋黄卵磷脂(PL-100M)、蛋黄磷脂酰甘油(EPG)，搅拌溶解，作为油相；

(3)在高速搅拌条件下将油相注入60℃保温的水相中，高速剪切，剪切速度12000rpm，剪切时间10min，使形成均匀初乳；

(4)调节初乳pH值到4.5～8.5，加注射用水至100ml；

(5)将初乳转移至高压均质机中，压力1000bar，循环10次，得精乳；

(6)灌封，得艾司洛尔脂肪乳水针剂。

实施例3

处方：

制备工艺：

(1)取注射用水，加热至60℃，加入甘油溶解，作为水相；

(2)取橄榄油和大豆油，加热至60℃，加入艾司洛尔、磷脂酰胆碱(PC-98T)、油酸，搅拌溶解，作为油相；

(3)在高速搅拌条件下将油相注入60℃保温的水相中，高速剪切，剪切速度15000rpm，剪切时间12min，使形成均匀初乳；

(4)调节初乳pH值到4.5～8.5，加注射用水至100ml；

(5)将初乳转移至高压均质机中，压力800bar，循环12次，得精乳；

(6)灌封，得艾司洛尔脂肪乳水针剂。

对比实施例1盐酸艾司洛尔注射液

处方：参照Brevibloc FDA说明书

组分	含量(mg/ml)
		盐酸艾司洛尔	10(相当于艾司洛尔8.9mg/ml)
氯化钠	5.9
		三水合醋酸钠	2.8
冰醋酸	0.546
		氢氧化钠/盐酸	调节pH值至5.0
注射用水，USP	适量

工艺：

将处方量冰醋酸及三水合乙酸钠加入到80％处方量的注射用水中，加入处方量盐酸艾司洛尔及氯化钠，搅拌溶解；用0.1N氢氧化钠或者盐酸调节pH到5.0；将溶液用注射用水补足至最终体积并混合；过0.22um微孔滤膜过滤除菌；将药液分装于10ml安瓿中，充氮，熔封。

测试实施例1：灭菌及长期稳定性比较

依照上述处方工艺制备盐酸艾司洛尔注射液(对比实施例1)。将对比实施例1及实施例2、3样品分别进行121℃，8分钟灭菌，考察灭菌前后有关物质的变化，结果表明，实施例2、3制备的脂肪乳灭菌后的质量符合要求，并显著优于对比实施例1。

HPLC杂质检测方法：

色谱柱：

流动相：甲醇：0.12％醋酸钠(用冰醋酸调pH＝3.5)(20∶80)

流速：1.0ml/min

柱温：30℃

进样量：20ul

检测波长：220nm

杂质含量	对比实施例1	实施例2	实施例3
				灭菌前	0.15％	0.19％	0.22％
灭菌后	0.87％	0.26％	0.29％
				长期稳定性3个月	2.69％	0.35％	0.48％

测试实施例2血管刺激性试验

家兔8只，分为两组，采用同体左右侧自身对比法，每只兔左耳缘静脉分别给予对比实施例1艾司洛尔注射液和实施例2艾司洛尔脂肪乳，右耳缘静脉给予生理盐水。各耳于注射前用医用酒精消毒后，在耳缘静脉尖端约1cm处进针，缓慢注射受试物，每天给药一次，连续3天。每次给药后和下一次给药前观察注射部分静脉(血管)和周围皮下组织及耳表皮的刺激反应，观察红斑、水肿、充血程度和范围，作详细记录。按“血管刺激试验评分标准一肉眼检查分级”进行评分。于末次给药后24小时处死动物，剪取注射部位耳壳约5cm长，以10％福尔马林固定后，送检病理。最后综合肉眼和组织学评分值评价试验结果。

血管刺激性评分标准：(1)血管变化：血管内皮及血管壁完整记0分，有内皮损伤记1分，有血栓栓塞记2分，血管破裂记3分。(2)血管周围组织变化：周围组织正常记0分，水肿记1分，出血记2分，有炎症细胞浸润记3分。

血管刺激性安全评判标准：将每组家兔各项观察指标得分累加，计算各组平均得分值。平均分＜0.5分为无刺激性，＜2.5分为轻度刺激性，＜4.5分为中度刺激性，＞4.5分为重度刺激性。

每次给药后和下一次给药前观察注射部位静脉(血管)和周围皮下组织及耳表皮的刺激反应，均未见明显变化。病理检查结果亦未见血管及周围组织有明显变化，按血管刺激评分标准累计得分为，艾司洛尔脂肪乳组得分＜0.5，由此判断依前列醇脂肪乳无血管刺激性；艾司洛尔注射液组得分为2，轻度刺激性。结果表明，制成脂肪乳后，血管刺激性降低。

Claims (10)

1.一种艾司洛尔脂肪乳，其特征在于包含艾司洛尔，注射用油，乳化剂和注射用水，其特征在于，艾司洛尔重量体积百分比为0.3～3％，注射用油重量体积百分比为5～20％，乳化剂重量体积百分比为0.5～3％。

2.根据权利要求1所述的艾司洛尔脂肪乳，其特征在于，艾司洛尔重量体积百分比为0.5～1.5％，注射用油重量体积百分比为10％，乳化剂重量体积百分比为1～2％。

3.根据权利要求2所述的艾司洛尔脂肪乳，其特征在于，艾司洛尔重量体积百分比为0.8～1.2％，乳化剂重量体积百分比为1.2～1.8％。

4.根据权利要求1所述的艾司洛尔脂肪乳，所述的注射用油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。

5.根据权利要求1所述的艾司洛尔脂肪乳，其特征在于，所述的乳化剂为大豆磷脂、蛋黄卯磷脂、精制蛋黄卵磷脂、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、泊洛沙姆或其组合。

6.根据权利要求5所述的艾司洛尔脂肪乳，其特征在于，所述的乳化剂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺组合，两者重量比为4∶1。

7.根据权利要求1所述的艾司洛尔脂肪乳，其特征在于，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。

8.根据权利要求1所述的艾司洛尔脂肪乳，其特征在于，还包含稳定剂，所述的稳定剂选自油酸或其盐、胆酸或其盐、脱氧胆酸或其盐、或其组合。

9.根据权利要求8所述的艾司洛尔脂肪乳，其特征在于，还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。

10.一种权利要求1所述艾司洛尔脂肪乳的制备方法，其包括以下步骤：

(1)取注射用水，加热至40～80℃，作为水相；

(2)取油，加热至40～80℃，加入乳化剂和艾司洛尔，搅拌溶解，作为油相；

(3)在高速搅拌下，将油相缓缓注入40～80℃保温的水相中，高速剪切使形成均匀初乳；

(4)调节初乳pH值4～9，加注射用水至全量；

(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，粒径控制在400nm以下，收集全部精乳，即得。