CN102166360B - 一种布洛芬静脉给药制剂及其制备方法 - Google Patents
一种布洛芬静脉给药制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种布洛芬静脉给药制剂及其制备方法，该注射液含有0.4mg/ml～4mg/ml的布洛芬、调节pH至6.5～9.0所需量的碱调节剂、0.70％～0.90％重量/体积的氯化钠以及注射用水。
Description
技术领域：
本发明涉及含有布洛芬为主要药效成分的注射剂的制剂及其制备方法。
技术背景：
布洛芬具有抗炎、镇痛及解热作用，在采用常用动物实施的许多试验，布洛芬的作用为阿司匹林的16～32倍。在大鼠佐剂性关节炎，布洛芬的活性相对较低。人布洛芬300mg局部给药可减轻烟酸呋酯乳剂敷用导致的红斑，并在这方面作用与阿司匹林和异丁芬酸类似，而不是水杨酸钠、保泰松和羟基保泰松。
布洛芬的镇痛为外周型而不是中央型。这种化合物不具有糖皮质激素或肾上腺皮质激素刺激的特性。
布洛芬注射液(Ibuprofen，Caldolor)由Cumberland公司研制，已于2009年6月11日由美国FDA批准上市，并在中国申请专利ZL01823764.9。布洛芬注射液为首个治疗疼痛和发热的布洛芬新的静脉注射用剂型。其规格为400mg/4mL或800mg/8mL，布洛芬注射液说明书记载布洛芬注射液静脉输注之前须稀释。稀释的终浓度为4mg/ml或更低。选用的稀释液可包括0.9％氯化钠注射液(生理盐水)(美国药典)，5％葡萄糖注射液(美国药典)(D5W)，或乳酸林格溶液。
其使用方法如下：
800mg规格：稀释8ml的布洛芬注射液于不低于200ml的稀释液。
400mg规格：稀释4ml的布洛芬注射液于不低于100ml的稀释液。
中国专利CN200610170923.7公开了一种布洛芬静脉用制剂，然而这种制剂制备过程中必须加入有机溶剂(丙二醇、乙醇等)助溶及大量促稳定剂(EDTA-2Na，亚硫酸钠等)，有机溶剂在静脉给药制剂中的加入，降低了静脉给药制剂用药的安全性，其临床使用价值是值得商榷的。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种可直接使用的，pH值接近人体血浆，渗透压合适，不需要加入稳定剂及有机溶剂的布洛芬静脉等渗给药制剂。
在布洛芬静脉等渗给药制剂开发时，对于处方的比较考察期间，令人惊奇的发现：在0.9％的氯化钠注射液与布洛芬注射液(Caldolor)的相容性试验中(Caldolor 400mg/4mL加入到100Ml0.9％的氯化钠注射液或800mg/8Ml加入到250Ml0.9％的氯化钠注射液)，无法得到预想中的澄清溶液，混合得到了一种白色乳状溶液，且此溶液在放置过程中会出现析晶现象。测定溶液pH值为5.5左右，渗透压为321。对于布洛芬静脉给药制剂，Cumberland公司在中国申请的专利号ZL01823764.9中提到其制备溶液的pH值为7.4左右，经测定，Caldolor本身pH确实为7～8，然而这种溶液没有加等渗调节剂是无法直接给药的，给药时加入必要的等渗溶液后，溶液pH值降低至5.5左右。此种程度的pH降低，直接造成布洛芬注射液(Caldolor)的配伍后产生浑浊的现象。
pH值对注射用剂型的安全性有极大的影响。人体血液正常pH为7.35～7.45，当注射液pH与人体血液pH相同时，对其影响最小，偏酸或偏碱的溶液进入血液会导致机体的损伤，直接表现为静脉炎等一系列症状。在制备药用制剂方面是应该尽量保持与人体血浆相同或相近的pH。当其作为一种大输液品种即布洛芬氯化钠注射液开发时，pH值可以通过调节达到一个准确的范围。给药时直接使用，有效地避免小针与输液配伍时的pH变化。
渗透压也是注射用剂型安全性制备要考虑的一个重要指标，过高的渗透压会导致细胞脱水萎缩，过低的渗透压又会导致细胞溶胀破裂，均会造成注射液使用安全性方面的问题。中国药典中注射液品种渗透压的规定范围通常为260～320(0.9％氯化钠注射液及大部分其他注射液)。布洛芬注射液(Caldolor)与0.9％氯化钠注射液配伍后的溶液渗透压为321，接近于规定的上限，Caldolor中精氨酸加入量为布洛芬加入量的0.92倍(摩尔比)。依此比例考察，如需提高其溶液pH值，则必须增大精氨酸加入量，而随着精氨酸加入量的增加，渗透压则会上升，造成用药安全性降低。在粉针、小针类剂型的实际应用中，由于必须与市售的等渗溶液配比后使用，难以对其渗透压进行更好的控制。而开发布洛芬氯化钠注射液可通过调整氯化钠的加入量而准确的控制终产品的渗透压。
本发明的布洛芬静脉等渗给药制剂作为一种大输液剂型，可有效对其pH，渗透压等参数进行控制，从而与已上市售的布洛芬注射液(Caldolor)比较有如下优势：
1、可直接给输注给药，不需等渗溶液稀释后给药，避免了操作过程中的二次污染，方便了临床使用。
2、pH接近人体血浆7.4，对血管刺激性小。
3、渗透压在280MOSmol/KG～320MOSmol/KG之间，安全性好。
4、Caldolor与0.9％氯化钠配伍时复溶性较差，有浑浊产生，放置析晶，发明布洛芬静脉给药制剂溶液澄清，放置稳定性良好。
除此之外，本发明的布洛芬静脉等渗给药制剂与专利CN200610170923.7公开的布洛芬静脉用制剂相比，无需加入有机溶剂助溶，临床使用安全方面更有保证。
布洛芬在水中微溶，所以将其制成用于静脉给药的大容量输液制剂时必须设法提高其在水中的溶解度。本发明人经过多次试验发现溶液的pH值对布洛芬的溶解度影响很大。溶液pH呈碱性时，溶解度有明显提高。但作为药用的注射液，pH不宜无限升高，需保持在人体所能耐受的pH范围内。试验表明，调节溶液pH至6.5以上能极大提高布洛芬在水中的溶解度。经试验验证，pH值在6.5-9.0时溶液的稳定性良好，可满足长时间放置要求，pH值优选6.5-8.5，更优选7.0-8.0。
在布洛芬大输液开发过程中，在选择渗透压调节剂时，令人惊奇的发现通过加入葡萄糖或其他糖进行等渗调节时得到溶液并不稳定，如对比实施例1所述，这种不稳定表现在溶液灭菌产生的降解杂质5-羟甲基糠醛，其杂质量超过了中国药典允许的范围。研究发现：杂质增大是在灭菌过程中产生的。对大输液产品来说，终端灭菌是一个重要的步骤，合格的大输液产品F0值必须不小于8(即保证在121℃下灭菌至少8分钟)。而葡萄糖在碱性、高温条件下，会降解产生杂质5-羟甲基糠醛，因此导致产品杂质增大。而采用氯化钠为等渗调节剂时，可以有效避免这一类的问题。故确定在制备布洛芬静脉给药大容量输液制剂过程中加入的渗透压调节剂为氯化钠。
本发明涉及的布洛芬静脉等渗给药大容量输液制剂，其中含有布洛芬、碱调节剂、渗透压调节剂以及注射用水。溶液的渗透压调节剂用量可由溶液的渗透压计算得到，溶液的渗透压范围优选人体可耐受的渗透压280-320MOSmol/KG。
综合布洛芬的性质及注射液的要求，确定本发明的制剂中含有0.4mg/ml～4mg/ml的布洛芬、调节pH至6.5～9.0所需量的碱调节剂、0.70％～0.90％重量/体积的氯化钠以及注射用水。本发明所述的布洛芬为消旋布洛芬、右旋布洛芬、酮基布洛芬或右旋酮基布洛芬。
本发明的另一目的在于提供布洛芬静脉等渗给药大容量输液制剂的制备方法。
本发明布洛芬静脉等渗给药大容量输液制剂的制备方法，其包括以下步骤：
a.在配料罐中加入注射用水，加入配料量的辅料及布洛芬；
b.搅拌下，用碱调节剂调pH值6.5～9.0，加注射用水至所需量，加入药用活性炭搅拌，钛棒脱炭，再经微孔滤膜(优选筒式滤器，0.45μm和0.22μm)精滤；
c.中间体检测合格后，开始灌装；
d.将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，热压灭菌。
本发明人经过大量的试验令人惊奇的发现使用上述方法制备布洛芬氯化钠注射液，因为布洛芬与碱形成的盐在氯化钠溶液中溶解度较低的原因，在碱调节步骤中需要长时间的搅拌以使制剂溶液澄清以及避免在随后的经过滤分离出布洛芬，导致布洛芬的损失。如果先把布洛芬与水混合，慢慢加入碱节pH为6.5-9.0，然后再加入氯化钠，可在数分钟内制备该溶液，从而能够使工业规模的生产更有效。
因此本发明提供一种快速制备本发明制剂的方法，其包括以下步骤：
a.在配料罐中加入注射用水及布洛芬；
b.搅拌下，用碱调节剂调pH值6.5～9.0，加注射用水至所需量加入处方量的氯化钠，加入药用活性炭搅拌，钛棒脱炭，再经微孔滤膜(优选筒式滤器，0.45μm和0.22μm)精滤；
c.中间体检测合格后，开始灌装；
d.将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，热压灭菌。
在本发明优选的实施方式中所述可供静脉输注的碱调节剂可以为无机碱或有机碱，优选氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、精氨酸、赖氨酸或组氨酸。
所述碱调节剂为有机碱时，所述精氨酸、赖氨酸、组氨酸均可为L-型、D-型或DL-型。
如上所述无机碱及有机碱，其加入量以能调节溶液pH至6.5～9.0为准。
所述等渗调节剂氯化钠，其加入量为溶液总体积的0.70～0.90％(重量/体积)。
在本发明优选的实施方式中所述的药用活性炭的量为0.01％-0.2％(重量/体积)。
本发明的制备工艺可行，产品经室温长期稳定性考察稳定性良好。
本发明的布洛芬静脉等渗给药制剂无血管刺激性、无溶血性。安全性好。
本发明的布洛芬静脉等渗给药制剂主要用于治疗轻度至中度疼痛或作为作为麻醉性镇痛剂用于辅助治疗中度至中度疼痛，还可用于退烧。
下面的实施例将更为详细的举例说明本发明。
实施例
对比实施例1：
布洛芬葡萄糖注射液(0.4g/100ml)
1)按配料核料单领取合格的布洛芬、葡萄糖及L-精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，搅拌下，慢慢加入精氨酸调pH值6.5左右，搅拌1小时使完全溶解，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
6)将包装好的成品打包、入库。
比较灭菌前后溶液的的有关物质变化，及40℃加速一月的有关物质测定结果如下：
发现该产品稳定性较差，灭菌前后5-羟甲基糠醛明显增大，加速放置，仍有不断增大的现象。稳定性不符合要求
对比实施例2：
取美国Cumberland公司布洛芬静脉注射液(Caldolor 400mg/4ml)，分别加入100ml符合药典规定的0.9％氯化钠注射液中，测定其可见异物、不溶性微粒及渗透压，与实施例2所得产品比较，结果如下
发现Caldolor与等渗溶液配伍，按4mg/ml稀释时，难以形成澄清溶液，可见异物超标，不溶性微粒不符合规定，溶液渗透压较高。
实施例1：布洛芬氯化钠注射液的制备(0.1g/100ml)
1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及L-精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、布洛芬，搅拌下，慢慢加入精氨酸调pH值6.5左右，搅拌1小时，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
6)将包装好的成品打包、入库。
实施例2：布洛芬氯化钠注射液的制备(0.4g/100ml)
1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、布洛芬，搅拌下，慢慢加入L-精氨酸调pH值7.4左右，搅拌1小时，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
6)将包装好的成品打包、入库。
实施例3：布洛芬氯化钠注射液的制备(0.4g/100ml)
1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、布洛芬，搅拌下，慢慢加入D-精氨酸调pH值8.5左右，搅拌40分钟，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
6)将包装好的成品打包、入库。
实施例4：布洛芬氯化钠注射液的制备(0.8g/250ml)
1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及L-赖氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、布洛芬，搅拌下，慢慢加入赖氨酸调pH值7.0左右，搅拌1小时，加注射用水至全量，按总体积的0.1％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
6)将包装好的成品打包、入库。
实施例5：布洛芬氯化钠注射液的制备(0.8g/250ml)
1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及氢氧化钠；
2)在配料罐中加入批量体积60％的注射用水，加入配料量的氯化钠、布洛芬，搅拌下，慢慢加入10％氢氧化钠溶液调pH值8.6左右，搅拌1小时，加注射用水至全量，按总体积的0.1％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
6)将包装好的成品打包、入库。
实施例6：右旋布洛芬氯化钠注射液的制备(0.2g/100ml)
1)按配料核料单领取合格的右旋布洛芬原料、氯化钠及L-精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、布洛芬搅拌下，慢慢加入L-精氨酸调pH值7.4左右，搅拌1小时，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
6)将包装好的成品打包、入库。
实施例7：右旋布洛芬氯化钠注射液的制备(0.4g/500ml)
1)按配料核料单领取合格的右旋布洛芬原料、氯化钠及L-精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积90％的注射用水，加入配料量的氯化钠、右旋布洛芬搅拌下，慢慢加入L-精氨酸调pH值7.4左右，搅拌1小时，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
6)将包装好的成品打包、入库。
实施例8：酮基布洛芬氯化钠注射液的制备(50mg/100ml)
1)按配料核料单领取合格的酮基布洛芬原料、氯化钠及L-精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、酮基布洛芬，搅拌下，慢慢加入精氨酸调pH值6.5左右，搅拌1小时，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
6)将包装好的成品打包、入库。
实施例9：酮基布洛芬氯化钠注射液的制备(0.1g/100ml)
1)按配料核料单领取合格的酮基布洛芬原料、氯化钠及精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、酮基布洛芬，搅拌下，慢慢加入L-精氨酸调pH值7.4左右，搅拌1小时，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
6)将包装好的成品打包、入库。
实施例10：右旋酮基布洛芬氯化钠注射液的制备(0.1g/100ml)
1)按配料核料单领取合格的右旋酮基布洛芬原料、氯化钠及精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、右旋酮基布洛芬，搅拌下，慢慢加入D-精氨酸调pH值8.5左右，搅拌40分钟，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
6)将包装好的成品打包、入库。
快速制备布洛芬氯化钠注射液的实施例
实施例11：右旋布洛芬氯化钠注射液的制备(0.4g/100ml)
1)按配料核料单领取合格的右旋布洛芬原料、氯化钠及L-精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积90％的注射用水、右旋布洛芬搅拌下，慢慢加入L-精氨酸调pH值7.4左右，加入处方量的氯化钠，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
6)将包装好的成品打包、入库
实施例12：布洛芬氯化钠注射液的制备(0.8g/250ml)
1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及L-精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积90％的注射用水、布洛芬搅拌下，慢慢加入L-精氨酸调pH值7.4左右，加入处方量的氯化钠，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
6)将包装好的成品打包、入库
实施例13：酮基布洛芬氯化钠注射液的制备(0.1g/250ml)
1)按配料核料单领取合格的酮基布洛芬原料、氯化钠及L-精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积90％的注射用水、酮基布洛芬搅拌下，慢慢加入L-精氨酸调pH值7.4左右，加入处方量的氯化钠，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
6)将包装好的成品打包、入库
实施例14 布洛芬氯化钠注射液稳定性试验研究
按照布洛芬氯化钠注射液申报临床研究用质量标准与中国药典2005年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中注射剂的稳定性试验所列的考察项目，我们对本品进行了稳定性考察。
加速试验 试验方法 分别取样品，按上市包装，于温度40℃的条件下放置6个月，于第1个月、第2个月、第3个月与第6个月分别取样检测，并于第6个月对本品进行细菌内毒素与无菌项检测，检测结果与0天的检测数据进行比较，结果见表1及表2。
表1 布洛芬氯化钠注射液加速试验结果(一)(40℃)
表2 布洛芬氯化钠注射液加速试验结果(二)(40℃)
结果显示：本品在模拟上市包装条件下，于温度40℃条件下放置6个月，各项检测指标与0天均无明显变化，本品第3个月与第6个月的细菌内毒素与无菌检查符合规定。表明本品有较好的稳定性。
长期留样试验
取模拟上市包装的样品，于温度25℃的环境下放置6个月，分别于第3、6个月取样检测，检测结果与0天的检测数据比较，结果见表3、表4。
表3 布洛芬氯化钠注射液长期试验结果(一)
表4 布洛芬氯化钠注射液长期试验结果(二)
结果显示：本品在温度25℃条件下放置6个月，各项检测指标与0月的检测结果均无明显的变化。
本品在40℃条件下放置6个月，各项指标均无明显变化，说明本品在上市包装下较稳定；在25℃放置6个月，各项指标均无明显变化，说明本品在上市包装条件下质量稳定。
实施例15：布洛芬氯化钠注射液溶血性试验
取家兔心脏采血约9.8ml，去除纤维蛋白原，离心，洗涤，加氯化钠注射液制成2％红细胞悬液
取试管按表5加入不同体积布洛芬氯化钠注射液。各管轻轻摇匀，于37℃±0.5℃保温，观察溶血情况
表5 布洛芬氯化钠注射液溶血试验
| 编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 2％红细胞悬液ml | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 氯化钠注射液ml | / | 0.5 | 1.0 | 1.5 | 2.0 | 2.5 | / |
| 布洛芬氯化钠注射液ml | 2.5 | 2.0 | 1.5 | 1.0 | 0.5 | / | / |
| 蒸馏水 | / | / | / | / | / | / | 2.5 |
| 15min | - | - | - | - | - | - | + |
| 30min | - | - | - | - | - | - | + |
| 45min | - | - | - | - | - | - | + |
| 1h | - | - | - | - | - | - | + |
| 2h | - | - | - | - | - | - | + |
| 3h | - | - | - | - | - | - | + |
注：“-”表示无溶血，“+”表示全溶血
实施例16：布洛芬氯化钠注射液血管刺激性试验
选用家兔为试验动物，采用同体左右侧自身对比法，每只家兔右侧耳缘静脉滴注浓度为4mg/ml的布洛芬氯化钠注射液，左侧耳缘静脉滴注同体积氯化钠注射液给药容积为10ml/kg，模拟临床给药速度6.7ml/min采用微量注射泵进行给药。末次给药后处死家兔，分别于注射部位近心端剪取耳缘组织，观察有无血栓形成，内皮损伤等肉眼可见的明显刺激性症状。4％中性甲醛溶液固定，常规组织切片进行组织病理学检查。剩余动物继续观察14天，观察期结束后处死剩余动物再次进行组织病理学检查，以了解刺激性反应的情况及可逆程度。
肉眼观察：试验期间，家兔一般状况及给药局部均良好，未见明显差异性变化。末次给药后48h及恢复期结束后剪取注射部位近心端含有血管的耳缘组织，肉眼观察未见红肿，血管扩张，亦无血栓形成。
显微镜检：末次给药结束和恢复期结束，用药侧血管组织未见明显刺激性症状，与对照侧组织比较未见明显差异。
结论：本试验条件下，布洛芬氯化钠注射液对家兔耳缘静脉无明显刺激作用。
Claims (1)
1.一种布洛芬的静脉等渗给药制剂，其1000个单位制剂的原料组成如下，其规格为0.4g/100ml：
布洛芬 400g
氯化钠 0.85kg
L-精氨酸 适量
注射用水加至 100L
其按以下方法制备而得：
1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及精氨酸；
2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的氯化钠、布洛芬，搅拌下，慢慢加入L-精氨酸调pH值7.4左右，搅拌小时，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；
4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
5)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
6)将包装好的成品打包、入库。
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Application publication date: 20110831 Assignee: Wuhan Fuxing Biotechnology Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Xi'an Tianyi Qinkun Pharmaceutical Co.,Ltd. Contract record no.: 2015610000002 Denomination of invention: Intravenous drug delivery system for ibuprofen and preparation method thereof Granted publication date: 20130410 License type: Common License Record date: 20150213 |
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