CN103202805A - 一种含有长春西汀的注射用药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种应用于医药技术领域中的一种含有长春西汀的注射用药物组合物及其制备方法，一种含有长春西汀的注射用药物组合物，该注射用药物组合物包括长春西汀、助溶剂、抗氧剂，pH调节剂，所述助溶剂为盐酸，所述抗氧剂为焦亚硫酸钠和维生素C中的组合，所述pH调节剂为酒石酸和氢氧化钠中的组合；该方法包括以下步骤，配制助溶剂溶液；量取处方量的助溶剂溶液，加入长春西汀搅拌使之全部溶解，再加入抗氧剂使之溶解后，加入活性炭吸附热原；用pH调节剂调节pH值；补充注射用水至全量，过滤，灌装，灭菌。该发明选用的助溶剂为盐酸避免采用抗坏血酸制备的样品灭菌后容易被氧化变黄，各项检测指标均符合规定，不加入物理稳定剂和血管刺激调节剂，质量稳定可靠，达到原研药的质量标准水平，降低生产成本，适合工业化生产。

Description

一种含有长春西汀的注射用药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有长春西汀的注射用药物组合物及其制备方法。

背景技术

长春西汀（Vinpocetine）是从夹竹桃科小蔓长春花中萃取得到的一种天然药物，属于吲哚类生物碱，长期以来广泛用于缺血性脑血管疾病的治疗和预防。长春西汀首先由匈牙利Gedeon Richter公司开发成功，后授权世界上多家制药公司生产。该药不仅对预防和治疗脑动脉硬化症、缺血性脑血管疾病、卒中后遗症以及高血压、冠心病的高粘血症有效，而且对研究脑血管疾病的生理也有重要价值。随着我国人口老龄化的增加，心脑血管疾病也日益剧增，由于长春西汀对心脑血管疾病具有良好的临床疗效，应用范围也日益广泛。

长春西汀注射液的研制开发受工艺和原料药自身性质的影响，制备注射液后常出现颜色变黄、含量降低和有关物质超限等一系列问题。例如专利200610152514.4和201010159791.4中，制备的长春西汀注射液均在处方中加入物理稳定剂和血管调节剂，以此增加制剂的稳定性，但是各国药典对注射液中所用的附加剂种类和用量都有明确的规定，加入较多的附加剂，会潜在增加用药的安全性问题。此外，经试验发现，采用抗坏血酸作为助溶剂样品灭菌后容易被氧化变黄；采用酒石酸作为助溶剂溶解长春西汀时，当酒石酸的用量是长春西汀的1.2倍时，长春西汀才能完全溶解，辅料用量超过主药用量会引发安全隐患。因此，保证研制开发的长春西汀注射液在临床上具有安全可靠的性质，又要保证减少采用附加剂品种和用量，确保产品的稳定有效，成为需要亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有长春西汀的注射用药物组合物及其制备方法，该注射用药物组合物不含有物理稳定剂和血管调节剂，辅料用量少，更为安全有效。

本发明的目的是这样实现的：一种含有长春西汀的注射用药物组合物，该注射用药物组合物包括长春西汀、助溶剂、抗氧剂，pH调节剂，所述助溶剂为盐酸，所述抗氧剂为焦亚硫酸钠和维生素C中的组合，所述pH调节剂为酒石酸和氢氧化钠中的组合，pH值为3.0-4.0；该注射用药物组合物每2000ml中含有：长春西汀10.5-21.0g，盐酸500-1000ml，焦亚硫酸钠1-3g，维生素C0.6-2g，pH调节剂适量，pH值为3.0-4.0，其余为注射用水；该注射用药物组合物中盐酸的浓度为0.1-0.5mol/L，pH调节剂为0.5mol/L酒石酸和1mol/L氢氧化钠的反应液组合；该注射用药物组合物可供静脉注射；

所述的一种含有长春西汀的注射用药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤，

（1）配制助溶剂溶液；

（2）量取处方量的助溶剂溶液，加入长春西汀搅拌使之全部溶解，再加入抗氧剂使之溶解后，补加注射用水使成为60%左右的浓溶液；

（3）加入活性炭吸附热原；

（4）过滤脱炭后，补充注射用水至全量的70-80%；

（5）用pH调节剂调节pH值至3.0～3.5；

（6）补充注射用水至全量，过滤，灌装，灭菌；

步骤（3）活性炭的浓度为0.1%，吸附热原的时间为20分钟；步骤（6）的灭菌条件为温度121℃,15分钟；该方法的操作过程为全程充防氧化气体进行保护；所述的防氧化气体为氮气、氢气、二氧化碳的一种或多种。

本发明的要点在于它的含有长春西汀的注射用药物组合物及制备方法。其原理是：本发明中不加入物理稳定剂和血管刺激调节剂，在保证产品安全、稳定的前提下，遵循了注射液尽可能少加附加剂的原则。本发明质量稳定可靠，能够达到原研药的质量标准水平。经过安全性实验研究，符合注射剂安全限度要求，可供静脉注射使用，降低生产成本，适合工业化生产。本发明选用的抗氧剂优选焦亚硫酸钠和维生素C的组合，pH调节剂为酒石酸和氢氧化钠的反应液组合，pH值为3.0-4.0，长春西汀无析出现象，且产品经过加速和长期稳定性考察，各项检测指标均符合规定，质量稳定可靠。本发明选用的助溶剂为盐酸，避免了采用抗坏血酸制备的样品灭菌后容易被氧化变黄，以及采用酒石酸溶液溶解长春西汀的用量超过主药用量会引发安全隐患等问题。本发明采用盐酸作为助溶剂制备的样品未出现氧化变黄、析出结晶等问题，产品质量稳定可靠。

一种含有长春西汀的注射用药物组合物及其制备方法与现有技术相比，具有选用的助溶剂为盐酸避免采用抗坏血酸制备的样品灭菌后容易被氧化变黄，产品经过加速和长期稳定性考察，各项检测指标均符合规定，不加入物理稳定剂和血管刺激调节剂，质量稳定可靠，能够达到原研药的质量标准水平，经过安全性实验研究，符合注射剂安全限度要求，可供静脉注射使用，降低生产成本，适合工业化生产等优点，将广泛地应用于医药技术领域中。

下面结合实施例对本发明进行详细说明。

具体实施方式

以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。

实施例一

量取适量注射用水，配制0.1mol/L盐酸助溶剂溶液，取500ml助溶剂溶液，加入10.5g长春西汀搅拌使之全部溶解。再加入2g焦亚硫酸钠和0.6g维生素C使之溶解后，补加注射用水使成为1200ml浓溶液。加入0.12g活性炭吸附热原20分钟，过滤脱炭后，补充注射用水至1600ml，用pH调节剂调节pH值至3.0～3.5后，补充注射用水至2000ml，过滤，灌装，灭菌。制成1000支，每支规格为2ml:10mg。

实施例二

量取适量注射用水，配制0.1mol/L盐酸助溶剂溶液，取1000ml助溶剂溶液，加入21.0g长春西汀搅拌使之全部溶解。再加入2g焦亚硫酸钠和0.6g维生素C使之溶解后，补加注射用水使成为1200ml浓溶液。加入0.12g活性炭吸附热原20分钟，过滤脱炭后，补充注射用水至1600ml，用pH调节剂调节pH值至3.0～3.5后，补充注射用水至2000ml，过滤，灌装，灭菌。制成1000支，每支规格为2ml:20mg。

实施例三

量取适量注射用水，配制0.1mol/L盐酸助溶剂溶液，取600ml助溶剂溶液，加入12.6g长春西汀搅拌使之全部溶解。再加入2g焦亚硫酸钠和0.6g维生素C使之溶解后，补加注射用水使成为1200ml浓溶液。加入0.12g活性炭吸附热原20分钟，过滤脱炭后，补充注射用水至1600ml，用pH调节剂调节pH值至3.0～3.5后，补充注射用水至2000ml，过滤，灌装，灭菌。制成400支，每支规格为5ml:30mg。

实施例四

量取适量注射用水，配制0.5mol/L盐酸助溶剂溶液，取500ml助溶剂溶液，加入12.6g长春西汀搅拌使之全部溶解。再加入1g焦亚硫酸钠和2g维生素C使之溶解后，补加注射用水使成为1200ml浓溶液。加入0.12g活性炭吸附热原20分钟，过滤脱炭后，补充注射用水至1600ml，用pH调节剂调节pH值至3.0～3.5后，补充注射用水至2000ml，过滤，灌装，灭菌。制成400支，每支规格为5ml:30mg。

实施例五

量取适量注射用水，配制1.0mol/L盐酸助溶剂溶液，取500ml助溶剂溶液，加入10.5g长春西汀搅拌使之全部溶解。再加入3g焦亚硫酸钠和0.6g维生素C使之溶解后，补加注射用水使成为1200ml浓溶液。加入0.12g活性炭吸附热原20分钟，过滤脱炭后，补充注射用水至1600ml，用pH调节剂调节pH值至3.0～3.5后，补充注射用水至2000ml，过滤，灌装，灭菌。制成1000支，每支规格为2ml:10mg。

经高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定，按外标法计算，含长春西汀（C₂₂H₂₆N₂O₂），应为标示量的95.0%～105.0%。结果见下表：

表7长春西汀注射液含量测定结果（30℃±2℃、RH=65%±5%）

由上述结果可见，实施例1-5含量均在95.0%～105.0%范围内。同时经过中间条件试验（30℃±2℃、RH=65%±5%）6个月结果显示，含量均无明显变化。自制样品的产品质量能够达到原研药的产品质量要求。

一种含有长春西汀的注射用药物组合物的试验报告

1、助溶剂的选择

因为长春西汀难溶于水，故考虑选用助溶剂增加溶解性。根据文件披露可选用的助溶剂有：酒石酸、柠檬酸、乳酸、山梨酸及盐酸。因有文献报道柠檬酸有抗凝血作用，故不可选用；乳酸易引起糖尿病人乳酸酸性中毒，从而引发并发症，也不可选用；而山梨酸为抑菌剂，注射剂中不可加入。故实验筛选酒石酸、盐酸的助溶作用。

1.1酒石酸

精密称量酒石酸50mg，加入到20ml水中使成2.5mg/ml酒石酸溶液，再精密称量长春西汀0.2544g，加到上述酒石酸溶液中，发现长春西汀未全部溶解。后又继续补加酒石酸直到长春西汀全部溶解，此时的酒石酸用量为300mg（浓度为15mg/ml）。作为辅料，用量已经是主药量的1.2倍，从注射剂辅料安全性来说，辅料用量超过主药用量会引发安全隐患。同时考察了药液的物理稳定性，将浓度为15mg/ml的酒石酸水溶液溶解的长春西汀放入低温冰箱，4℃下放置10天，结果显示药液中有大量晶体析出，故综合考虑，不采用酒石酸作为助溶剂。

1.2.盐酸

1.2.1盐酸浓度的考察

实验选用浓度为0.1mol/L、0.2mol/L、0.5mol/L和1.0mol/L的盐酸10mL作为助溶剂，分别考察0.25g长春西汀在不同浓度盐酸溶液中的溶解情况，结果见下表。

表1长春西汀在不同浓度盐酸溶液中的溶解情况

盐酸浓度	0.1mol/L	0.2mol/L	0.5mol/L	1.0mol/L
					溶解情况	全溶	全溶	全溶	全溶

结果表明，0.25g长春西汀在0.1mol/L～1.0mol/L的盐酸溶液中均有较好的溶解性。

1.2.2用量和物理稳定性的考察

实验选用0.1mol/L盐酸溶液250mL、400mL、500mL、625mL、1000mL作为助溶剂，分别考察10.5g长春西汀在不同体积的0.1mol/L盐酸溶液中的溶解情况，结果见下表。

表2长春西汀在不同体积的0.1mol/L盐酸溶液中的溶解情况

结果表明，250ml和400ml做助溶剂的0.1mol/L盐酸不能使长春西汀完全溶解，长春西汀在大于500mL的0.1mol/L盐酸溶液中溶解良好，考察溶液在4℃放置10天的稳定性，结果溶液澄明，无结晶析出。

2、抗氧剂、协同抗氧剂的选择

2.1、抗氧剂的选择

长春西汀的药用组合物pH值范围在3.0-4.0，显弱酸性，因此选择用于弱酸性药液中的抗氧剂亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠进行筛选，分别制备含有两种不同抗氧剂的样品，于光照条件下考察10天，结果见下表（灭菌条件均为121℃、15min）。

表3抗氧剂对注射液的影响

抗氧剂用量	1	2	3	4	5
						亚硫酸氢钠（%，g/ml）	0	0.02	0.05	0.1	0.15
0天	几乎无色	几乎无色	几乎无色	几乎无色	几乎无色
						5天	黄色	黄色	微黄	微黄	微黄
10天	深黄	深黄	黄色	黄色	微黄
						焦亚硫酸钠（%，g/ml）	0	0.02	0.05	0.1	0.15
0天	几乎无色	几乎无色	几乎无色	几乎无色	几乎无色
						5天	黄色	微黄	微黄	微黄	微黄
10天	深黄	深黄	微黄	微黄	微黄

结果表明，同等用量下，焦亚硫酸钠的抗氧化效果要优于亚硫酸氢钠，且0.05%-0.15%焦亚硫酸钠抗氧化效果较好。

2.2、协同抗氧剂的选择

由抗氧剂的筛选可知，加入抗氧剂的样品在放置过程中颜色有所加深，所以考虑加入协同抗氧剂进行处方筛选考察。实验选择不同用量的维生素C做为协同抗氧剂进行考察，实验结果见下表：

表4不同用量的维生素C对注射液的影响（灭菌条件均为121℃、15min）

结果表明，从实验结果看出，采用0.03%-0.1%维生素C作为协同抗氧剂能较好提高产品的抗氧化能力，因此选择维生素C和焦亚硫酸钠组合抗氧。

3、pH调节剂的选择

长春西汀采用酸化剂盐酸作为助溶剂，因此，pH调节剂选用碱性或弱碱性溶液。经过试验研究，用0.5mol/L酒石酸和1mol/L氢氧化钠的反应液作为pH调节剂，调节pH至3.0-4.0之间时，药液无固体析出，溶液稳定。因此，最终选用0.5mol/L酒石酸和1mol/L氢氧化钠的反应液作为pH调节剂。在此基础上又进一步考察制备工艺中活性炭的用量和灭菌方法。

4、活性炭用量的选择

活性炭具有多孔结构，吸附力强，在配制注射液时，常加入0.01～0.5％的针用活性炭，用以吸附热原、杂质和色素，并有助滤剂作用。按照上述处方和注射液的常规工艺配制样品。在浓配后分别加入0.05％、0.1％、0.15%和0.2％的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤，滤液加入注射用水至全量，混匀，过滤后，观察外观色泽、可见异物，并测定pH值和含量，结果见下表：

表5不同用量的活性炭对注射液的影响

活性炭用量(%)	0	0.05	0.1	0.15	0.2
						颜色	几乎无色	几乎无色	几乎无色	几乎无色	几乎无色
pH值	3.13	3.12	3.14	3.11	3.12
						可见异物	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
含量(%)	96.1	95.8	95.1	94.7	93.6

结果表明，经过对不同活性炭用量的筛选，从除热原和药物吸附两方面考虑，活性炭的用量为0.1％效果最优。

5、灭菌工艺

本品为灭菌注射液，在灌封后需要进行灭菌。发明人选择过度杀灭法121℃热压灭菌15分钟，比较了灭菌前后注射液各项指标的变化情况，制备的样品在灭菌前后对外观、pH值、有关物质、含量等指标进行研究。结果见下表:

表6热压灭菌对注射液的影响

	灭菌前	灭菌后
			颜色	几乎无色	几乎无色
pH值	3.20	3.26
			长春胺乙酯（%）	0.3	0.3
阿扑长春胺（%）	未检出	未检出
			甲氧基长春西汀（%）	未检出	未检出
二氢长春西汀	未检出	未检出
			单个未知杂质（%）	0.02	0.1
总杂质（%）	0.3	0.4
			含量	102.9	100.8

结果表明，各项指标均无明显变化。因此，在满足F₀>12的基础上，本发明采用121℃热压灭菌15分钟作为本品的灭菌方法。

7、安全性评价

长春西汀注射液安全性评价主要进行了体外溶血试验、全身过敏性试验、皮肤被动过敏试验和局部刺激性试验，具体试验结果如下：

7.1、体外溶血试验：

采用常规体外试管法（肉眼观察法），将长春西汀注射液0.06mg/ml稀释液与2%红细胞混悬液混匀，连续观察3小时。同时，采用分光光度法，将体外试管法中各管的溶液直入干燥离心管中离心，取上清液在分光光度计上检测（545nm），以蒸馏水为空白管，读取各管的OD值。肉眼观察法和分光光度法结果表明，长春西汀注射液各浓度在3小时内对家兔红细胞无溶血或凝集作用，可注射使用。

7.2、全身过敏性试验：

长春西汀注射液以临床最大使用剂量（2.38mg/kg）及该剂量的2倍剂量(4.76mg/kg)给予豚鼠腹腔注射致敏，隔日一次，连续三次，末次给药后14天一次性静脉注射给予2倍致敏剂量相应药物进行激发，结果均未见有过敏反应。7.3、皮肤被动过敏试验：

根据I型变态反应原理，研究长春西汀注射液对大鼠的皮肤被动过敏反应。应用5mg/ml卵白蛋白作为阳性对照药、0.9%氯化钠注射液作为阴性对照药、观察长春西汀注射液大剂量、小剂量对大鼠的皮肤被动过敏反应。研究结果表明：卵白蛋白阳性对照组皮肤内层斑点直径均>5mm，阳性率为100%，长春西汀注射液大、小剂量组及0.9%氯化钠注射液阴性对照组的大鼠皮肤内层斑点直径均<5mm，阳性率均为0，试验结果提示皮肤被动过敏试验中长春西汀注射液各给药浓度均未引发大鼠皮肤被动过敏反应。

7.4、局部刺激性试验：

应用长春西汀注射液对家兔耳缘静脉及股部肌肉进行注射给药，通过肉眼观察和病理学检查判定单次给药及连续6天给药后注射给药局部的刺激性。肉眼观察结果与病理学结果均表明：长春西汀注射液临床最大使用浓度，即其167×稀释液，单次及连续多次静脉注射、肌肉注射给药对注射部位均无刺激作用。

含有长春西汀的注射用药物组合物安全性试验结果表明，长春西汀注射液符合注射剂安全限度要求，可供静脉注射使用。本发明的处方中未加入血管调节剂和物理稳定剂，在保证产品安全、稳定的前提下，遵循了注射液尽可能少加附加剂的原则。

Claims (9)

1.一种含有长春西汀的注射用药物组合物，该注射用药物组合物包括长春西汀、助溶剂、抗氧剂，pH调节剂，其特征在于：所述助溶剂为盐酸，所述抗氧剂为焦亚硫酸钠和维生素C中的组合，所述pH调节剂为酒石酸和氢氧化钠中的组合，pH值为3.0-4.0。

2.根据权利要求1所述的一种含有长春西汀的注射用药物组合物，其特征在于：该注射用药物组合物每2000ml中含有：长春西汀10.5-21.0g，盐酸500-1000ml，焦亚硫酸钠1-3g，维生素C0.6-2g，pH调节剂适量，pH值为3.0-4.0，其余为注射用水。

3.根据权利要求1或2所述的一种含有长春西汀的注射用药物组合物，其特征在于：该注射用药物组合物中盐酸的浓度为0.1-0.5mol/L，pH调节剂为0.5mol/L酒石酸和1mol/L氢氧化钠的反应液组合。

4.根据权利要求1所述的一种含有长春西汀的注射用药物组合物，其特征在于：该注射用药物组合物可供静脉注射。

5.根据权利要求1所述的一种含有长春西汀的注射用药物组合物的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤，

（1）配制助溶剂溶液；

（2）量取处方量的助溶剂溶液，加入长春西汀搅拌使之全部溶解，再加入抗氧剂使之溶解后，补加注射用水使成为60%左右的浓溶液；

（3）加入活性炭吸附热原；

（4）过滤脱炭后，补充注射用水至全量的70-80%；

（5）用pH调节剂调节pH值至3.0～3.5；

（6）补充注射用水至全量，过滤，灌装，灭菌。

6.根据权利要求1或5所述的一种含有长春西汀的注射用药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）活性炭的浓度为0.1%，吸附热原的时间为20分钟。

7.根据权利要求1或5所述的一种含有长春西汀的注射用药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤（6）的灭菌条件为温度121℃,15分钟。

8.根据权利要求1或5所述的一种含有长春西汀的注射用药物组合物的制备方法，其特征在于：该方法的操作过程为全程充防氧化气体进行保护。

9.根据权利要求1或5所述的一种含有长春西汀的注射用药物组合物的制备方法，其特征在于：所述的防氧化气体为氮气、氢气、二氧化碳的一种或多种。