CN102038680A - 一种药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药用组合物,该组合物可耐受严格的高温灭菌,长期放置产品各项质量指标无明显变化,稳定性好,便于实现生产,成本低。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,具体涉及含有长春西汀的液体制剂及其制备方法。
背景技术
长春西汀(Vinpocetine),化学名为(3α,16α)-象牙烯宁-14-羧酸乙酯,分子式为:C22H26N2O2,分子量为350.5,结构式为:
长春西汀具有多种作用,能改善大脑代谢、血流量以及血液流变学性质。
神经保护作用:长春西汀能够缓解兴奋性氨基酸诱发的细胞毒作用,抑制电压依赖的钠离子通道和钙离子通道、NMDA和AMPA受体,增强腺苷的神经保护作用。
促进大脑新陈代谢:长春西汀能够增加大脑组织对葡萄糖和氧气的摄入与消耗,改善大脑的缺氧耐受力,加强脑唯一能量来源-葡萄糖-透过血脑屏障的运输,将葡萄糖的代谢转换到更有利的有氧代谢通路。长春西汀可选择性抑制钙离子-钙调蛋白依赖的cGMP-磷酸二酯酶,增加脑中cGMP和cAMP水平。长春西汀可提高ATP的浓度和ATP/AMP比率;促进大脑中去甲肾上腺素和5-羟色胺更新。长春西汀还有抗氧化作用。
改善大脑微循环:长春西汀可抑制血小板聚集、降低病理性血粘度升高、增加红细胞变形性、抑制红细胞摄入腺苷,长春西汀还可通过降低红细胞的氧亲和力而促进组织的氧运输。
选择性增加大脑血流量:长春西汀可增加心排血量的脑部供应百分比、降低脑血管阻力而不影响体循环的参数(如血压、心排血量、脉搏、外周血管总阻力),长春西汀不会引起“窃血现象”。并且在给药过程中,它还能够促进受损(还没有坏死)的低灌注性局部缺血区域的血液供应(即窃血效应翻转)。
由于疗效确切、安全性好,长春西汀在国内外均有产品上市,并被欧洲药典和英国药典收载,上市剂型有口服制剂(长春西汀片)和注射剂(注射液长春西汀和注射用长春西汀),临床用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。
由于其物理化学性质特殊,长春西汀液体制剂特别是注射剂的制备需要克服困难:
(1)水溶性差,长春西汀在水中几乎不溶,水溶性差给制剂研究带来挑战,如要制成液体制剂或注射剂,必须克服困难,是药物能够完全溶解,达到可供注射的要求;
(2)长春西汀不稳定,容易降解产生杂质,尤其是在溶液状态加热的情况下可加速降解,主要表现是分子中双键的水解,生成乙基长春胺,因此,在欧洲药典和英国药典长春西汀的质量标准中,明确了与长春西汀相关的已知杂质有四种,还规定了其他未知杂质的限度。
对于这种水溶性差且对水不稳定的原料药而言,制成符合注射剂质量要求的安全、有效的长春西汀注射剂是很困难的。
公开号为101066244的中国专利公开了长春西汀注射剂及其制备工艺。该制剂主药与辅料重量份比例为长春西汀3~20、助溶剂0.1~1、抗氧化剂0.5~10、物理稳定剂50~100、血管刺激调节剂0.5~10。制备过程主要包括:溶解、定容、调节pH、活性炭吸附、过滤、灌装。该工艺中未对产品进行高温灭菌,属于无菌生产工艺。
公开号为1572296的中国专利公开了长春西汀冻干粉针制剂及其制备工艺。该专利针对长春西汀注射液不稳定的问题,将长春西汀制成冻干粉针制剂,该冻干粉针剂由长春西汀、冻干支持剂和助溶剂组成。其制备采用常规冻干制剂制备工艺进行,为无菌生产工艺,没有最终灭菌步骤。
公开号为101264064的中国专利公开了一种长春西汀冻干粉针制剂及其制备工艺。该专利所述的冻干粉针剂由长春西汀、甘露醇和盐酸组成。其制备同样采用常规冻干制剂制备工艺进行,为无菌生产工艺,没有最终灭菌步骤。
根据现有知识,长春西汀注射液的生产工艺中未包含高温灭菌步骤,更未见采用过度杀灭的灭菌工艺生产长春西汀注射液的研究报道。而近年来频发的注射剂严重不良事故大多是由于药物不稳定,导致生产工艺的无菌保证水品较低,造成的产品安全性问题。
发明内容
对于注射剂而言,其生产工艺无菌保证水平是至关重要的指标之一,注射剂的生产工艺分为两种,一种是无菌生产工艺,依靠生产工艺过程的无菌控制和最终除菌过滤保证产品的无菌,如注射用粉末和不经最终灭菌处理的注射液;另一种是结合生产工艺过程控制和除菌过滤,最终还对产品进行高温灭菌(通常选择在115℃或121℃温度条件下灭菌一定时间),保证最终产品的无菌,大多数注射液采用终端灭菌工艺生产。很显然,对于前者而言,生产环境、设备、原辅料的无菌水平要求很高,在除菌过滤前的细菌水品对终产品无菌水平影响极大,因为除菌过滤通常采用0.22μm的微孔滤膜加压过滤,而滤膜在加压的情况下孔径可能会变大导致细菌的通过,另外细菌的变形性也可能增加细菌通过滤膜的可能性。因此,这种生产工艺的无菌保证水平较低,对环境、设备、原辅料等要求很高,生产成本也大大高于终端灭菌工艺,尤其是对于冻干制剂而言,通常冻干时间在20小时以上,生产时间长,消耗大量能源,生产成本大大增加。而对于终端灭菌生产工艺而言,在控制生产工艺过程的无菌水平同时还经过除菌过滤,并且最终产品采用高温灭菌,即使在生产中偶然性的污染微生物,也能通过高温灭菌工艺将微生物彻底杀灭,因此,这种工艺生产的注射剂无菌保证水平最高,安全性显著优于采用无菌工艺生产的注射剂,同时对生产环境、设备、原辅料的无菌水平要求相对较低、生产周期短,成本也显著降低。
显然,注射剂应首选终端灭菌的生产工艺生产,并且灭菌工艺参数中的F0应不小于8,最好选择过度杀灭条件,例如121℃灭菌12min以上(F0=12)。这种要求对于长春西汀而言是具有很大挑战性的,因为长春西汀水溶液在高温情况下容易降解产生杂质,从而增加了发生不良反应的风险,影响产品的安全性。
针对上述问题,为了提高长春西汀的稳定性,使长春西汀的液体制剂能够耐受高温灭菌,采用终端灭菌工艺生产,得到无菌保证水平高、安全性好的产品,发明人进行了大量的研究,惊奇的发现在加入枸橼酸作为增溶剂时,还起到稳定剂的作用,枸橼酸的加入使得长春西汀在溶液中的稳定性大大提高,可耐受长时间高温灭菌,得到高品质的长春西汀注射液。
本发明的技术方案如下:
本发明所述的药物组合物包含长春西汀和枸橼酸,长春西汀与枸橼酸的重量比为1∶0.1~1∶5。
本发明所述的药物组合物中,长春西汀与枸橼酸的重量比优选1∶0.3~1∶3。
本发明所述的药物组合物中,长春西汀与枸橼酸的重量比进一步优选1∶0.5~1∶2。
为了获得长春西汀的注射剂,除了制备注射剂所必须的注射用水,还可根据需要加入添加剂,如为增加长春西汀的溶解度和达到特定的酸碱度需加入pH调节剂,所述pH调节剂为无机酸、有机酸或碱,例如盐酸、磷酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、NaOH或显碱性的钠盐中的一种或他们的组合,用量根据现有知识确定。
在本发明中,长春西汀注射液的pH为2.5~4.5,优选3.0~4.0。
本发明还提供了一种长春西汀注射液的制备方法,具体包括以下步骤:将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解,加入长春西汀,搅拌使之完全溶解,加0.1mol/l的NaOH水溶液调节pH至所需范围,补加水至足量,加入注射级活性炭于60℃保温搅拌吸附20~30分钟,过滤,灌装,于121℃灭菌15分钟,即得长春西汀注射液。
按照本发明的技术方案制备的长春西汀注射液,活性成分长春西汀的稳定性大大提高,在经过严格条件下的高温灭菌后,无菌水平得到充分保证,而长春西汀的降解物质并未明显增加,且在长期放置过程中稳定性良好,因此,该产品质量更好,安全性更高。与现有长春西汀注射液相比,简化了处方组成,降低生产成本,提高产品质量,具有显著的进步。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作详细的阐述,但不限于这些具体记载的实施例。
实施例1
处方如下:
长春西汀 10g
枸橼酸 5g
水 加至2000ml。
制备方法:将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解,加1mol/l的磷酸调节pH为2.2,加入长春西汀,搅拌使之完全溶解,加0.1mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.4,补加水至足量,加入注射级活性炭(0.1%,w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟,过滤,灌装,2ml每支,于121℃灭菌15分钟,即得长春西汀注射液。
实施例2
处方如下:
长春西汀 10g
枸橼酸 8g
水 加至2000ml。
制备方法:将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解,加1mol/l的盐酸调节pH为2.0,加入长春西汀,搅拌使之完全溶解,加0.1mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.4,补加水至足量,加入注射级活性炭(0.1%,w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟,过滤,灌装,2ml每支,于121℃灭菌15分钟,即得长春西汀注射液。
实施例3
处方如下:
长春西汀 10g
枸橼酸 10g
水 加至2000ml。
制备方法:将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解,加入长春西汀,搅拌使之完全溶解,加0.1mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.4,补加水至足量,加入注射级活性炭(0.1%,w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟,过滤,灌装,2ml每支,于121℃灭菌12分钟,即得长春西汀注射液。
实施例4
处方如下:
长春西汀 10g
枸橼酸 15g
水 加至2000ml。
制备方法:将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解,加入长春西汀,搅拌使之完全溶解,加0.1mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.5,补加水至足量,加入注射级活性炭(0.1%,w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟,过滤,灌装,2ml每支,于121℃灭菌15分钟,即得长春西汀注射液。
实施例5
处方如下:
长春西汀 10g
枸橼酸 20g
水 加至2000ml。
制备方法:将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解,加入长春西汀,搅拌使之完全溶解,加0.5mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.4,补加水至足量,加入注射级活性炭(0.1%,w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟,过滤,灌装,2ml每支,于121℃灭菌15分钟,即得长春西汀注射液。
实施例6
处方如下:
长春西汀 10g
枸橼酸 40g
水 加至2000ml。
制备方法:将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解,加入长春西汀,搅拌使之完全溶解,加0.5mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.7,补加水至足量,加入注射级活性炭(0.1%,w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟,过滤,灌装,2ml每支,于121℃灭菌15分钟,即得长春西汀注射液。
实施例7
处方如下:
长春西汀 20g
枸橼酸 22g
水 加至2000ml。
制备方法:将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解,加入长春西汀,搅拌使之完全溶解,加0.1mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.5,补加水至足量,加入注射级活性炭(0.1%,w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟,过滤,灌装,2ml每支,于121℃灭菌15分钟,即得长春西汀注射液。
实施例8
处方如下:
长春西汀 30g
枸橼酸 40g
水 加至5000ml。
制备方法:将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解,加入长春西汀,搅拌使之完全溶解,加0.1mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.5,补加水至足量,加入注射级活性炭(0.1%,w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟,过滤,灌装,5ml每支,于121℃灭菌15分钟,即得长春西汀注射液。
实施例9
处方如下:
长春西汀 30g
枸橼酸 50g
水 加至5000ml。
制备方法:将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解,加入长春西汀,搅拌使之完全溶解,加0.1mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.5,补加水至足量,加入注射级活性炭(0.1%,w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟,过滤,灌装,5ml每支,于121℃灭菌15分钟,即得长春西汀注射液。
实施例10 质量检查
将上各述实施例制得的长春西汀注射液按照国家药品标准(WS1-X-177-2004Z)进行检验,并与上市产品(长春西汀注射液,商品名为开文通,批号为A81244A,匈牙利吉瑞大药厂生产)进行对比。
含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录Ⅴ D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷健合硅胶为填充剂;以甲醇-碳酸铵溶液(取碳酸铵1.75g,加水溶解并稀释至1000ml)-乙醚(85∶25∶3)为流动相;检测波长为273nm。理论板数按长春西汀峰计算应不低于2500,长春西汀峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。
测定法 精密量取本品5ml,置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml,置50ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取长春西汀对照品适量,家流动相溶解并定量稀释至每1ml中约含25μg的溶液,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得。
有关物质测定
精密量取本品适量,加流动相稀释成每1ml中约含长春西汀50μg的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,加流动相稀释成每1ml中约含长春西汀10μg的溶液,作为预试溶液。找含量测定项下的色谱条件试验,取预试溶液20μl,注入液相色谱仪,调节检测器灵敏度,使主成分色谱峰的逢高为满量程的60%~80%;再取供试品溶液20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰,扣除辅料峰,单个杂质峰面积不得大于总峰面积的0.8%,各杂质峰面积的和不得大于总峰面积的1.5%。
检验结果见表1。
表1 长春西汀注射液质量检验结果
质量检查结果表明,按照本发明的方案制备的长春西汀注射液符合国家标准要求,并且单个杂质和总杂质含量远远小于上市品的杂质含量,长春西汀的稳定性得到显著改善,大大降低由于杂质引起的不良反应的发生率,安全性得到更好的保证。
实施例11 稳定性试验
加速试验:实施例3所制得样品参照上市品包装于40℃、RH75%条件下放置6个月,在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测性状、pH、有关物质、含量,结果见表2。
长期试验:实施例3所制得样品参照上市品包装于25℃±2℃、RH60%±10%条件进行试验,分别于第0、3、6个月取样检测性状、pH、有关物质、含量,结果见表3。
表2 加速试验结果
表3 长期试验结果
稳定性试验结果表明,本品经过6个月的加速试验和长期试验,外观、pH、含量未发生明显变化,有关物质略有增加,但单个杂质和总杂质含量仍远远低于上市品的杂质含量,符合国家标准要求。按照本发明方案制备的长春西汀注射液长期稳定性良好。
Claims (6)
1.一种药物组合物,特征是包含长春西汀和枸橼酸,长春西汀与枸橼酸的重量比为1∶0.1~1∶5。
2.如权利要求1所述的药物组合物,特征是长春西汀与枸橼酸的重量比优选1∶0.3~1∶3。
3.如权利要求2所述的药物组合物,特征是长春西汀与枸橼酸的重量比进一步优选1∶0.5~1∶2。
4.如权利要求1所述的药物组合物,特征是还含有水和pH调节剂,所述pH调节剂为无机酸、有机酸或碱。
5.如权利要求1所述的药物组合物,特征是该组合物的pH被调整为为2.5~4.2,优选3.0~4.0。
6.一种长春西汀注射液的制备方法,特征是包括以下步骤:将枸橼酸加入配制量80%的水中并搅拌使之完全溶解,加入长春西汀,搅拌使之完全溶解,加pH调节剂调节pH至所需范围,补加水至足量,加入注射级活性炭吸附,过滤,灌装,于121℃灭菌12~15分钟,即得长春西汀注射液。
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