CN102038680A - 一种药用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药用组合物，该组合物可耐受严格的高温灭菌，长期放置产品各项质量指标无明显变化，稳定性好，便于实现生产，成本低。

Description

一种药用组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及含有长春西汀的液体制剂及其制备方法。

背景技术

长春西汀(Vinpocetine)，化学名为(3α，16α)-象牙烯宁-14-羧酸乙酯，分子式为：C₂₂H₂₆N₂O₂，分子量为350.5，结构式为：

长春西汀具有多种作用，能改善大脑代谢、血流量以及血液流变学性质。

神经保护作用：长春西汀能够缓解兴奋性氨基酸诱发的细胞毒作用，抑制电压依赖的钠离子通道和钙离子通道、NMDA和AMPA受体，增强腺苷的神经保护作用。

促进大脑新陈代谢：长春西汀能够增加大脑组织对葡萄糖和氧气的摄入与消耗，改善大脑的缺氧耐受力，加强脑唯一能量来源-葡萄糖-透过血脑屏障的运输，将葡萄糖的代谢转换到更有利的有氧代谢通路。长春西汀可选择性抑制钙离子-钙调蛋白依赖的cGMP-磷酸二酯酶，增加脑中cGMP和cAMP水平。长春西汀可提高ATP的浓度和ATP/AMP比率；促进大脑中去甲肾上腺素和5-羟色胺更新。长春西汀还有抗氧化作用。

改善大脑微循环：长春西汀可抑制血小板聚集、降低病理性血粘度升高、增加红细胞变形性、抑制红细胞摄入腺苷，长春西汀还可通过降低红细胞的氧亲和力而促进组织的氧运输。

选择性增加大脑血流量：长春西汀可增加心排血量的脑部供应百分比、降低脑血管阻力而不影响体循环的参数(如血压、心排血量、脉搏、外周血管总阻力)，长春西汀不会引起“窃血现象”。并且在给药过程中，它还能够促进受损(还没有坏死)的低灌注性局部缺血区域的血液供应(即窃血效应翻转)。

由于疗效确切、安全性好，长春西汀在国内外均有产品上市，并被欧洲药典和英国药典收载，上市剂型有口服制剂(长春西汀片)和注射剂(注射液长春西汀和注射用长春西汀)，临床用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。

由于其物理化学性质特殊，长春西汀液体制剂特别是注射剂的制备需要克服困难：

(1)水溶性差，长春西汀在水中几乎不溶，水溶性差给制剂研究带来挑战，如要制成液体制剂或注射剂，必须克服困难，是药物能够完全溶解，达到可供注射的要求；

(2)长春西汀不稳定，容易降解产生杂质，尤其是在溶液状态加热的情况下可加速降解，主要表现是分子中双键的水解，生成乙基长春胺，因此，在欧洲药典和英国药典长春西汀的质量标准中，明确了与长春西汀相关的已知杂质有四种，还规定了其他未知杂质的限度。

对于这种水溶性差且对水不稳定的原料药而言，制成符合注射剂质量要求的安全、有效的长春西汀注射剂是很困难的。

公开号为101066244的中国专利公开了长春西汀注射剂及其制备工艺。该制剂主药与辅料重量份比例为长春西汀3～20、助溶剂0.1～1、抗氧化剂0.5～10、物理稳定剂50～100、血管刺激调节剂0.5～10。制备过程主要包括：溶解、定容、调节pH、活性炭吸附、过滤、灌装。该工艺中未对产品进行高温灭菌，属于无菌生产工艺。

公开号为1572296的中国专利公开了长春西汀冻干粉针制剂及其制备工艺。该专利针对长春西汀注射液不稳定的问题，将长春西汀制成冻干粉针制剂，该冻干粉针剂由长春西汀、冻干支持剂和助溶剂组成。其制备采用常规冻干制剂制备工艺进行，为无菌生产工艺，没有最终灭菌步骤。

公开号为101264064的中国专利公开了一种长春西汀冻干粉针制剂及其制备工艺。该专利所述的冻干粉针剂由长春西汀、甘露醇和盐酸组成。其制备同样采用常规冻干制剂制备工艺进行，为无菌生产工艺，没有最终灭菌步骤。

根据现有知识，长春西汀注射液的生产工艺中未包含高温灭菌步骤，更未见采用过度杀灭的灭菌工艺生产长春西汀注射液的研究报道。而近年来频发的注射剂严重不良事故大多是由于药物不稳定，导致生产工艺的无菌保证水品较低，造成的产品安全性问题。

发明内容

对于注射剂而言，其生产工艺无菌保证水平是至关重要的指标之一，注射剂的生产工艺分为两种，一种是无菌生产工艺，依靠生产工艺过程的无菌控制和最终除菌过滤保证产品的无菌，如注射用粉末和不经最终灭菌处理的注射液；另一种是结合生产工艺过程控制和除菌过滤，最终还对产品进行高温灭菌(通常选择在115℃或121℃温度条件下灭菌一定时间)，保证最终产品的无菌，大多数注射液采用终端灭菌工艺生产。很显然，对于前者而言，生产环境、设备、原辅料的无菌水平要求很高，在除菌过滤前的细菌水品对终产品无菌水平影响极大，因为除菌过滤通常采用0.22μm的微孔滤膜加压过滤，而滤膜在加压的情况下孔径可能会变大导致细菌的通过，另外细菌的变形性也可能增加细菌通过滤膜的可能性。因此，这种生产工艺的无菌保证水平较低，对环境、设备、原辅料等要求很高，生产成本也大大高于终端灭菌工艺，尤其是对于冻干制剂而言，通常冻干时间在20小时以上，生产时间长，消耗大量能源，生产成本大大增加。而对于终端灭菌生产工艺而言，在控制生产工艺过程的无菌水平同时还经过除菌过滤，并且最终产品采用高温灭菌，即使在生产中偶然性的污染微生物，也能通过高温灭菌工艺将微生物彻底杀灭，因此，这种工艺生产的注射剂无菌保证水平最高，安全性显著优于采用无菌工艺生产的注射剂，同时对生产环境、设备、原辅料的无菌水平要求相对较低、生产周期短，成本也显著降低。

显然，注射剂应首选终端灭菌的生产工艺生产，并且灭菌工艺参数中的F0应不小于8，最好选择过度杀灭条件，例如121℃灭菌12min以上(F0＝12)。这种要求对于长春西汀而言是具有很大挑战性的，因为长春西汀水溶液在高温情况下容易降解产生杂质，从而增加了发生不良反应的风险，影响产品的安全性。

针对上述问题，为了提高长春西汀的稳定性，使长春西汀的液体制剂能够耐受高温灭菌，采用终端灭菌工艺生产，得到无菌保证水平高、安全性好的产品，发明人进行了大量的研究，惊奇的发现在加入枸橼酸作为增溶剂时，还起到稳定剂的作用，枸橼酸的加入使得长春西汀在溶液中的稳定性大大提高，可耐受长时间高温灭菌，得到高品质的长春西汀注射液。

本发明的技术方案如下：

本发明所述的药物组合物包含长春西汀和枸橼酸，长春西汀与枸橼酸的重量比为1∶0.1～1∶5。

本发明所述的药物组合物中，长春西汀与枸橼酸的重量比优选1∶0.3～1∶3。

本发明所述的药物组合物中，长春西汀与枸橼酸的重量比进一步优选1∶0.5～1∶2。

为了获得长春西汀的注射剂，除了制备注射剂所必须的注射用水，还可根据需要加入添加剂，如为增加长春西汀的溶解度和达到特定的酸碱度需加入pH调节剂，所述pH调节剂为无机酸、有机酸或碱，例如盐酸、磷酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、NaOH或显碱性的钠盐中的一种或他们的组合，用量根据现有知识确定。

在本发明中，长春西汀注射液的pH为2.5～4.5，优选3.0～4.0。

本发明还提供了一种长春西汀注射液的制备方法，具体包括以下步骤：将枸橼酸加入配制量80％的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西汀，搅拌使之完全溶解，加0.1mol/l的NaOH水溶液调节pH至所需范围，补加水至足量，加入注射级活性炭于60℃保温搅拌吸附20~30分钟，过滤，灌装，于121℃灭菌15分钟，即得长春西汀注射液。

按照本发明的技术方案制备的长春西汀注射液，活性成分长春西汀的稳定性大大提高，在经过严格条件下的高温灭菌后，无菌水平得到充分保证，而长春西汀的降解物质并未明显增加，且在长期放置过程中稳定性良好，因此，该产品质量更好，安全性更高。与现有长春西汀注射液相比，简化了处方组成，降低生产成本，提高产品质量，具有显著的进步。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作详细的阐述，但不限于这些具体记载的实施例。

实施例1

处方如下：

长春西汀    10g

枸橼酸      5g

水          加至2000ml。

制备方法：将枸橼酸加入配制量80％的水中并搅拌使之完全溶解，加1mol/l的磷酸调节pH为2.2，加入长春西汀，搅拌使之完全溶解，加0.1mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.4，补加水至足量，加入注射级活性炭(0.1％，w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟，过滤，灌装，2ml每支，于121℃灭菌15分钟，即得长春西汀注射液。

实施例2

处方如下：

长春西汀    10g

枸橼酸      8g

水          加至2000ml。

制备方法：将枸橼酸加入配制量80％的水中并搅拌使之完全溶解，加1mol/l的盐酸调节pH为2.0，加入长春西汀，搅拌使之完全溶解，加0.1mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.4，补加水至足量，加入注射级活性炭(0.1％，w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟，过滤，灌装，2ml每支，于121℃灭菌15分钟，即得长春西汀注射液。

实施例3

处方如下：

长春西汀    10g

枸橼酸      10g

水          加至2000ml。

制备方法：将枸橼酸加入配制量80％的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西汀，搅拌使之完全溶解，加0.1mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.4，补加水至足量，加入注射级活性炭(0.1％，w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟，过滤，灌装，2ml每支，于121℃灭菌12分钟，即得长春西汀注射液。

实施例4

处方如下：

长春西汀    10g

枸橼酸      15g

水          加至2000ml。

制备方法：将枸橼酸加入配制量80％的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西汀，搅拌使之完全溶解，加0.1mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.5，补加水至足量，加入注射级活性炭(0.1％，w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟，过滤，灌装，2ml每支，于121℃灭菌15分钟，即得长春西汀注射液。

实施例5

处方如下：

长春西汀    10g

枸橼酸      20g

水          加至2000ml。

制备方法：将枸橼酸加入配制量80％的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西汀，搅拌使之完全溶解，加0.5mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.4，补加水至足量，加入注射级活性炭(0.1％，w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟，过滤，灌装，2ml每支，于121℃灭菌15分钟，即得长春西汀注射液。

实施例6

处方如下：

长春西汀    10g

枸橼酸      40g

水          加至2000ml。

制备方法：将枸橼酸加入配制量80％的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西汀，搅拌使之完全溶解，加0.5mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.7，补加水至足量，加入注射级活性炭(0.1％，w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟，过滤，灌装，2ml每支，于121℃灭菌15分钟，即得长春西汀注射液。

实施例7

处方如下：

长春西汀    20g

枸橼酸      22g

水          加至2000ml。

制备方法：将枸橼酸加入配制量80％的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西汀，搅拌使之完全溶解，加0.1mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.5，补加水至足量，加入注射级活性炭(0.1％，w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟，过滤，灌装，2ml每支，于121℃灭菌15分钟，即得长春西汀注射液。

实施例8

处方如下：

长春西汀    30g

枸橼酸      40g

水          加至5000ml。

制备方法：将枸橼酸加入配制量80％的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西汀，搅拌使之完全溶解，加0.1mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.5，补加水至足量，加入注射级活性炭(0.1％，w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟，过滤，灌装，5ml每支，于121℃灭菌15分钟，即得长春西汀注射液。

实施例9

处方如下：

长春西汀    30g

枸橼酸      50g

水          加至5000ml。

制备方法：将枸橼酸加入配制量80％的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西汀，搅拌使之完全溶解，加0.1mol/l的NaOH水溶液调节pH至3.5，补加水至足量，加入注射级活性炭(0.1％，w/v)于60℃保温搅拌吸附30分钟，过滤，灌装，5ml每支，于121℃灭菌15分钟，即得长春西汀注射液。

实施例10 质量检查

将上各述实施例制得的长春西汀注射液按照国家药品标准(WS1-X-177-2004Z)进行检验，并与上市产品(长春西汀注射液，商品名为开文通，批号为A81244A，匈牙利吉瑞大药厂生产)进行对比。

含量测定

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录Ⅴ D)测定。

色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷健合硅胶为填充剂；以甲醇-碳酸铵溶液(取碳酸铵1.75g，加水溶解并稀释至1000ml)-乙醚(85∶25∶3)为流动相；检测波长为273nm。理论板数按长春西汀峰计算应不低于2500，长春西汀峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。

测定法 精密量取本品5ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取长春西汀对照品适量，家流动相溶解并定量稀释至每1ml中约含25μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

有关物质测定

精密量取本品适量，加流动相稀释成每1ml中约含长春西汀50μg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释成每1ml中约含长春西汀10μg的溶液，作为预试溶液。找含量测定项下的色谱条件试验，取预试溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的逢高为满量程的60％～80％；再取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，扣除辅料峰，单个杂质峰面积不得大于总峰面积的0.8％，各杂质峰面积的和不得大于总峰面积的1.5％。

检验结果见表1。

表1 长春西汀注射液质量检验结果

质量检查结果表明，按照本发明的方案制备的长春西汀注射液符合国家标准要求，并且单个杂质和总杂质含量远远小于上市品的杂质含量，长春西汀的稳定性得到显著改善，大大降低由于杂质引起的不良反应的发生率，安全性得到更好的保证。

实施例11 稳定性试验

加速试验：实施例3所制得样品参照上市品包装于40℃、RH75％条件下放置6个月，在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测性状、pH、有关物质、含量，结果见表2。

长期试验：实施例3所制得样品参照上市品包装于25℃±2℃、RH60％±10％条件进行试验，分别于第0、3、6个月取样检测性状、pH、有关物质、含量，结果见表3。

表2 加速试验结果

表3 长期试验结果

稳定性试验结果表明，本品经过6个月的加速试验和长期试验，外观、pH、含量未发生明显变化，有关物质略有增加，但单个杂质和总杂质含量仍远远低于上市品的杂质含量，符合国家标准要求。按照本发明方案制备的长春西汀注射液长期稳定性良好。

Claims (6)

1.一种药物组合物，特征是包含长春西汀和枸橼酸，长春西汀与枸橼酸的重量比为1∶0.1～1∶5。

2.如权利要求1所述的药物组合物，特征是长春西汀与枸橼酸的重量比优选1∶0.3～1∶3。

3.如权利要求2所述的药物组合物，特征是长春西汀与枸橼酸的重量比进一步优选1∶0.5～1∶2。

4.如权利要求1所述的药物组合物，特征是还含有水和pH调节剂，所述pH调节剂为无机酸、有机酸或碱。

5.如权利要求1所述的药物组合物，特征是该组合物的pH被调整为为2.5～4.2，优选3.0～4.0。

6.一种长春西汀注射液的制备方法，特征是包括以下步骤：将枸橼酸加入配制量80％的水中并搅拌使之完全溶解，加入长春西汀，搅拌使之完全溶解，加pH调节剂调节pH至所需范围，补加水至足量，加入注射级活性炭吸附，过滤，灌装，于121℃灭菌12～15分钟，即得长春西汀注射液。