CN101152174A - 一种稳定的利福霉素钠注射液的处方及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利福霉素钠注射液和冻干粉针剂的处方及其制备方法，它制备工艺简单，并显著提高了利福霉素钠的稳定性，使其质量稳定、可控。该注射液中含有以C37H47NO12计的1份利福霉素钠，1.0－2.0份注射用有机溶剂，0.008～0.016份抗氧剂、适量pH调节剂调pH5.0－7.5，余量为注射用水。该冻干粉针剂中含有以C37H47NO12计的1份利福霉素钠，0.008～0.016份抗氧剂、0.12甘露醇，适量pH调节剂调pH5.0～7.5。取处方量抗氧剂，加注射用水溶解，加注射用有机溶剂，加以C37H47NO12计利福霉素钠，调节pH至5.0－7.0，按溶液量的0.1％加入针用活性炭，搅拌10分钟，过滤除炭，过0.2μm微孔滤膜，补注射用水至全量，灌装于1～20ml棕色玻璃安瓶中，充氮气，封口；流通蒸气100℃灭菌30分钟，冷却，检验，包装，即得。

Description

一种稳定的利福霉素钠注射液的处方及制备方法
技术领域
本发明涉及抗生素药物制剂及制备方法，尤其是涉及利福霉素钠制剂及制备方法。
背景技术
利福霉素钠是为一种半合的利福霉素类抗生素，用于不能口服给药的结核病人和耐药金葡菌引起的胆道、呼吸道、尿道及皮肤软组织感染。虽然利福霉素钠在水中的溶解度有了较大的提高，但其水溶液稳定性较差，制得的产品无论是注射液还是冻干粉针，有关物质均难以满足临床要求。
发明内容
本发明的目的是提供较目前市售处方稳定的利福霉素钠制剂——注射液和冻干粉针剂的处方及其制备方法。注射液的制备工艺简便，原料成本低，可热压灭菌，室温下贮存2年，有关物质仍满足临床要求；冻干粉针剂的处方简单，可操作性强，产品合格率高。
本发明的目的是通过下述技术方案来实现的：1、注射液：利福霉素钠在水中溶解，但考虑到其在水溶液不稳定，所以应使用注射用有机溶剂来减少注射用水的量；溶液的pH值偏低或偏高均不能使其稳定，所以应筛选出一个稳定的pH范围；同时应使用抗氧剂来增加利福霉素钠的稳定性。我们通过对大量的注射用有机溶剂、抗氧剂、pH调节剂等的筛选，组方，最终研制出较目前上市制剂稳定的利福霉素钠注射液。2、冻干粉针：通过在组方中加入优选的抗氧剂，使利福霉素钠在冻干和贮存过程保持稳定。
本发明所述的利福霉素钠注射液，含有活性成分利福霉素钠和注射用有机溶剂、抗氧剂、pH调节剂。配方组成如下：含有以C37H47NO12计的1份利福霉素钠，1.0～2.0份注射用有机溶剂，0.008～0.016份抗氧剂、适量pH调节剂调pH5.0～7.5，余量为注射用水。
本发明所述的利福霉素钠注射液，其注射用有机溶剂为：乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600；优选为1，2-丙二醇。
本发明所述的利福霉素钠注射液，其抗氧剂为：优选为甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C或任意两者的混合物。
本发明所述的利福霉素钠注射液，其pH调节剂为：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等中的一种或两种以上的混合物，优选为氢氧化钠。
本发明利福霉素钠注射液的制备方法，包括以下步骤：
(a)取处方量抗氧剂加适量注射用水溶解，加处方量注射用有机溶剂，加处方量利福霉素钠(以C37H47NO12计)，调节pH至5.0～7.0，按溶液量的0.1％加入针用活性炭，搅拌10分钟，过滤除炭，过0.2μm微孔滤膜，补注射用水至全量，测定含量后，灌装于1～20ml棕色玻璃安瓶中，充氮气，封口；流通蒸气100℃灭菌30分钟，冷却，检验，包装，即得。
本发明利福霉素钠注射液的优点是：该注射液制备工艺简便，原料成本低，产品质量稳定。
本发明所述的利福霉素钠注射液，含有活性成分利福霉素钠和注射用有机溶剂、抗氧剂、pH调节剂。配方组成如下：含有以C37H47NO12计的1份利福霉素钠，0.008～0.016份抗氧剂、0.1～0.2份甘露醇，适量pH调节剂调pH5.0～7.5。
本发明所述的利福霉素钠冻干粉针剂，其抗氧剂优选为甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C或任意两者的混合物。
本发明所述的利福霉素钠冻干粉针剂，其pH调节剂为：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等中的一种或两种以上的混合物，优选为氢氧化钠。
本发明利福霉素钠冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：
(a)取处方量抗氧剂加适量注射用水溶解，加处方量利福霉素钠(以C37H47NO12计)，甘露醇，调节pH至5.0～7.0，按溶液量的0.1％加入针用活性炭，搅拌10分钟，过滤除炭，过0.2μm微孔滤膜，补注射用水至全量，测定含量后，灌装于10ml管制瓶，半压塞，预冻至-40℃以下，保温2～4小时，然按2～3℃/小时升温至-2℃后，按5℃/小时升温至35℃，保温2-4小时，压塞，扎铝盖，冷却，检验，包装，即得。
本发明的优点是：该冻干粉针制备工艺简便，可操作性强产品质量稳定。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，并不对本发明的范围加以限制。
具体实施方式
实施例1
1)制剂处方：
利福霉素钠(以C37H47NO12计)      125.0g
甲醛合次硫酸氢钠                1.0g
1，2-丙二醇                     150.0ml
氢氧化钠                        适量
注射用水加至                    2000.0ml
                                                                    
制备                            1000支
2)制备工艺：称取处方量甲醛合次硫酸氢钠加入到1000ml注射用水中，搅拌溶解后，加入处方量的1，2-丙二醇，搅拌混匀，加入处方量的利福霉素钠，在搅拌下用氢氧化钠适量调节pH5.0～7.0，按溶液量的0.1％加入针用活性炭，搅拌10分钟，过滤除炭，过0.2μm微孔滤膜，补注射用水至2000ml，测定含量后，灌装于2ml棕色玻璃安瓿中，充氮气，封口；115℃灭菌30分钟，冷却，检验，包装，即得。
实施例2
1)制剂处方：
利福霉素钠(以C37H47NO12计)      125.0g
甲醛合次硫酸氢钠                2.0g
聚乙二醇400                     100.0ml
氢氧化钠                        适量
注射用水加至                    2000.0ml
                                                                  
制备                            1000支
2)制备工艺：称取处方量甲醛合次硫酸氢钠加入到1000ml注射用水中，搅拌待溶解后，加入处方量的聚乙二醇400，其余同实施例1。
实施例3
1)制剂处方：
利福霉素钠(以C37H47NO12计)      250.0g
甲醛合次硫酸氢钠                3.0g
聚乙二醇400                     200.0ml
氢氧化钠                        适量
注射用水加至                    5000.0ml
                                                                      
制备                            1000支
2)制备工艺：同实施例1。
实施例4
1)制剂处方：
利福霉素钠(以C37H47NO12计)      250.0g
甲醛合次硫酸氢钠                4.0g
1，2-丙二醇                     350.0ml
氢氧化钠                        适量
注射用水加至                    5000.0ml
                                                                     
制备                            1000支
2)制备工艺：同实施例1。
实施例5
1)制剂处方：
利福霉素钠(以C37H47NO12计)      250.0g
甲醛合次硫酸氢钠                5.0g
1，2-丙二醇                     350.0ml
磷酸氢二钠                      适量
注射用水加至                    5000.0ml
                                                                 
制备                            1000支
2)制备工艺：称取处方量甲醛合次硫酸氢钠加入到1000ml注射用水中，搅拌待溶解后，加入处方量的1，2-丙二醇，搅拌混匀，加入处方量的利福霉素钠，在搅拌下用氢氧化钠适量调节pH5.0～7.0，其余同实施例1。
实施例6
1)制剂处方：
利福霉素钠(以C37H47NO12计)      125.0g
甲醛合次硫酸氢钠                1.0g
甘露醇                          15g
磷酸氢二钠                      适量
注射用水加至                    2000.0ml
                                                                           
制备                            1000支
2)制备工艺：(a)取处方量抗氧剂，加1000ml注射用水溶解，加处方量利福霉素钠(以C37H47NO12计)，甘露醇，调节pH至5.0～7.0，按溶液量的0.1％加入针用活性炭，搅拌10分钟，过滤除炭，过0.2μm微孔滤膜，补注射用水至全量，测定含量后，灌装于10ml管制瓶中，半压塞，预冻至-40℃以下，保温2～4小时，然按2～3℃/小时升温至-2℃后，按5℃/小时升温至35℃，保温2-4小时，压塞，扎铝盖，冷却，检验，包装，即得。
实施例7
1)制剂处方：
利福霉素钠(以C37H47NO12计)      250.0g
甲醛合次硫酸氢钠                4.0g
甘露醇                          30g
磷酸氢二钠                      适量
注射用水加至                    5000ml
                                                                   
制备                            1000支
2)制备工艺：同实施例6。
实施例8
三种注射剂稳定性考察。
分别按实施例1、2及利福霉素钠注射液国家标准处方制备注射液处方1、2、3，按实施例6及利福霉素钠注射液国家标准处方删除有机溶剂后制备冻干粉针剂处方4、5，然后于不同条件下考察制剂的有关物质。结果见表1、2。
表1  40℃条件下三种处方的有关物质试验结果
                                    时间(月)
 处方   0   1   2   3   4   5   6
 处方1   1.30％   1.32％   1.35％   1.36％   1.37％   1.37％   1.37％
 处方2   1.27％   1.28％   1.30％   1.31％   1.33％   1.35％   1.36％
 处方3   1.86％   2.20％   2.93％   3.56％   4.17％   4.72％   5.80％
 处方4   1.25％   1.27％   1.30％   1.30％   1.30％   1.30％   1.31％
 处方5   1.79％   1.84％   1.96％   2.13％   2.33％   2.54％   2.68％
表2  三种注射液在25℃条件下的有关物质考察结果
                                     时间(月)
 处方   0   1   3   6   12   18   24
 处方1   1.30％   1.31％   1.31％   1.32％   1.32％   1.33％   1.34％
 处方2   1.27％   1.28％   1.29％   1.29％   1.29％   1.30％   1.31％
 处方3   1.86％   1.90％   1.92％   2.23％   2.32％   2.76％   3.96％
 处方4   1.25％   1.25％   1.25％   1.26％   1.28％   1.32％   1.34％
 处方2   1.79％   1.81％   1.84％   1.89％   1.93％   1.99％   2.36％
结果表明，本专利公开的处方明显优于目前上市产品处方。

Claims (7)

1.一种利福霉素钠注射液，其特征在于：含有以C37H47NO12计的1份利福霉素钠，1.0～2.0份注射用有机溶剂，0.008～0.016份抗氧剂、适量pH调节剂调pH5.0～7.5，余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述的利福霉素钠注射液，其特征在于：注射用有机溶剂为：乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600；优选为1，2-丙二醇。
3.根据权利要求1所述的利福霉素钠注射液，其特征在于：抗氧剂为甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C或任意两者的混合物。
4.根据权利要求1所述的利福霉素钠注射液，其特征在于：pH调节剂为：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等中的一种或两种以上的混合物。
5.一种如权利要求1所述的利福霉素钠注射液的制备方法，其特征在于：
取处方量抗氧剂，加适量注射用水溶解，加处方量注射用有机溶剂，加处方量以C37H47NO12计利福霉素钠，调节pH至5.0-7.0，按溶液量的0.1％加入针用活性炭，搅拌10分钟，过滤除炭，过0.2μm微孔滤膜，补注射用水至全量，测定含量后，灌装于1～20ml棕色玻璃安瓶中，充氮气，封口；流通蒸气100℃灭菌30分钟，冷却，检验，包装，即得。
6.一种利福霉素钠冻干粉针剂，其特征在于：含有以C37H47NO12计的1份利福霉素钠，0.008～0.016份抗氧剂、0.12甘露醇，适量pH调节剂调pH5.0～7.5。
7.一种如权利要求6所述的利福霉素钠冻干粉针剂，其特征在于：
取处方量抗氧剂，加1000ml注射用水溶解，加以C37H47NO12计处方量利福霉素钠，甘露醇，调节pH至5.0～7.0，按溶液量的0.1％加入针用活性炭，搅拌10分钟，过滤除炭，过0.2μm微孔滤膜，补注射用水至全量，测定含量后，灌装于10ml管制瓶中，半压塞，预冻至-40℃以下，保温2～4小时，然按2～3℃/小时升温至-2℃后，按5℃/小时升温至35℃，保温2-4小时，压塞，扎铝盖，冷却，检验，包装，即得。
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