CN104013629B - 头孢哌酮钠他唑巴坦钠的复方药物组合物及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含头孢哌酮钠他唑巴坦钠的复方药物组合物，该复方药物组合物为注射剂，由如下重量百分比的组分制备而成：头孢哌酮钠3.5-4.5重量份、他唑巴坦钠1重量份、盐酸氨溴索0.5-1重量份、赋形剂0-6重量份、等渗剂0-10重量份、抗氧化剂0-1重量份、枸橼酸-枸橼酸钠适量、注射用水20重量份。本发明的头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方制剂质量稳定、疗效显著；不仅三种活性成分可混合均匀、稳定性优，且溶解性好，临床使用安全性佳。

Description

头孢哌酮钠他唑巴坦钠的复方药物组合物及其制备工艺

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体地说，涉及一种含头孢哌酮钠他唑巴坦钠的复方药物组合物。

背景技术

注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方制剂，于2003年在国内上市，用于治疗对头孢哌酮单药耐药、对本品敏感的产β-内酰胺霉细菌引起的中、重度感染，其抗菌成分为头孢哌酮和他唑巴坦。头孢哌酮为第三代头孢菌素类抗生素，通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。他唑巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是他唑巴坦对由于β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。

盐酸氨溴索在临床用于急、慢性呼吸系统疾病(如急慢性支气管炎、哮喘性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核、肺气肿、尘肺等)引起的痰液黏稠、咳痰困难，其注射剂可用于手术后肺部并发症的预防性治疗和早产儿及新生儿的呼吸窘迫综合症的治疗。

杨银利等人在基层医学论坛2013年17卷30期中，报道了头孢哌酮钠他唑巴坦钠与盐酸氨溴索注射液存在配伍禁忌，两种药物一经接触，液体立即浑浊，呈白色絮状。在临床上，不合理的药物配伍，不仅仅影响治疗效果，也影响患者的健康，甚至危及病人生命。

发明内容

发明人经过深入的研究，惊奇的发现一种质量稳定、疗效显著的头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索的复方制剂，该复方制剂不仅三种活性成分可混合均匀、稳定性优，且溶解性好，临床使用安全性佳。

本发明的目的在于提供一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索的复方药物组合物。

本发明的另一个目的在于提供一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索的复方药物组合物的制备工艺。

具体地说，本发明提供了一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索的复方药物组合物，该复方药物组合物为注射剂，由如下重量百分比的组分制备而成：

这里，所述头孢哌酮钠的重量份是以游离的头孢哌酮重量份计算的；所述他唑巴坦钠的重量份是以游离的他唑巴坦重量份计算的；所述盐酸氨溴索的重量份是以游离的氨溴索计算的；

所述的适量是指枸橼酸-枸橼酸钠的用量为使得该药物组合物的pH值为4.8-5.5。

本发明提供了一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索的复方药物组合物，优选地，由如下重量百分比的组分制备而成：

这里，所述头孢哌酮钠的重量份是以游离的头孢哌酮重量份计算的；所述他唑巴坦钠的重量份是以游离的他唑巴坦重量份计算的；所述盐酸氨溴索的重量份是以游离的氨溴索计算的；

所述的适量是指枸橼酸-枸橼酸钠的用量为使得该药物组合物的pH值为4.8-5.5。

本发明所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索的复方药物组合物，优选地，为注射液或冻干粉针剂，最优选地，为冻干粉针。

本发明所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索的复方药物组合物，为冻干粉针剂时，优选地，由如下重量百分比的组分制备而成：

这里，所述头孢哌酮钠的重量份是以游离的头孢哌酮重量份计算的；所述他唑巴坦钠的重量份是以游离的他唑巴坦重量份计算的；所述盐酸氨溴索的重量份是以游离的氨溴索计算的；

所述的适量是指枸橼酸-枸橼酸钠的用量为使得该药物组合物的pH值为4.8-5.5。

本发明所述的头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索的复方药物组合物，为注射液时，优选地，由如下重量百分比的组分制备而成：

这里，所述头孢哌酮钠的重量份是以游离的头孢哌酮重量份计算的；所述他唑巴坦钠的重量份是以游离的他唑巴坦重量份计算的；所述盐酸氨溴索的重量份是以游离的氨溴索计算的；

所述的适量是指枸橼酸-枸橼酸钠的用量为使得该药物组合物的pH值为4.8-5.5。

在本发明的实施方案中，本发明提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索的复方药物组合物，其中，所述赋形剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖中的一种或两种以上，优选地，为甘露醇、葡萄糖、或海藻糖中的一种或两种以上。

在本发明的实施方案中，本发明所提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索的复方药物组合物，其中，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素E、焦亚硫酸钠中的一种或两种以上。

在本发明的实施方案中，本发明提供的头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索的复方药物组合物，其中，所述的等渗剂选自氯化钠。

另一方面，本发明提供了上述头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索复方药物组合物的制备方法，当所述组合物为注射液时，其制备方法为：将处方量的头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、盐酸氨溴索、等渗剂、抗氧剂溶于处方量90％w/w的注射用水中，待溶解完全后，调节pH值至4.8-5.5，再补加处方量10％w/w的注射用水，氮气保护下将溶液用0.05％w/v(单位为g/ml)针用活性炭吸附30分钟，依次用0.45μm和0.22μm滤膜过滤，滤液灌装于棕色安瓿瓶，保持残氧量<10％w/w，熔封安瓿，将熔封后的安瓿于121℃×15min湿热灭菌，得到成品。

另一方面，本发明提供了上述头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索复方药物组合物的制备方法，当所述组合物为冻干粉针时，其制备方法为：将处方量的头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、盐酸氨溴索、赋形剂、抗氧剂溶于处方量90％w/w的注射用水中，待溶解完全后，调节pH值至4.8-5.5，补加处方量10％w/w的注射用水，加入针用活性炭吸附热源，以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器进行除菌过滤，将无菌溶液装入瓶或盘中，进行冷冻干燥即得。

上述冷冻干燥方法为：将分装好的无菌溶液在低于共熔点10℃及以下温度时预冻，使无菌溶液全部转变为固体，再逐步升温至低于共熔点5-10℃左右，保温至冰晶或水线消失完全后2-5小时即完成一次干燥。然后继续升温至30-45℃使产品水份升华干燥至水分约为0-5重量％，优选地，升华干燥至水分1-3重量％，从而完成二次干燥，最后充或不充入氮气，压塞(盘冻的直接无菌分装)，出箱。

在本发明的说明书中，关于“％”，除特别规定外，该百分比是指重量百分比；w/v的单位为g/ml。

本发明提供的头孢哌酮他唑巴坦钠和盐酸氨溴索的复方药物组合物，具有溶解性好、稳定性优、均一性好等优势，提高了患者的顺应性和用药的方便性，克服了联合用药时的配伍禁忌问题。

具体实施方式

以下结合具体实施方式对本发明做进一步的描述，但不应将此理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。

实施例1

处方：100瓶用量

在无菌操作室内称取处方量的头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、盐酸氨溴索、甘露醇、亚硫酸氢钠，溶于360ml注射用水中，待溶解完全，用枸橼酸-枸橼酸钠调节混合液的pH值至4.8-5.5，后加注射用水40ml，加入针用活性炭，搅拌，静置20min，依次用0.45μm和0.22μm的滤膜过滤脱碳，将无菌溶液按照每瓶1ml分装至7ml冻干瓶中、半加塞、送入冻干箱，冷冻干燥即得成品。

其中，冷冻干燥的工艺为：将分装好的无菌溶液迅速冷却至-45℃预冻，使无菌溶液全部转化为固体，再在5-10毫巴真空度下，2-3小时内逐步升温至-15-0℃，维持此温度4小时完成一次干燥，后再升温至40℃使水分升华，完成第二次干燥，压塞、出箱即可。

对照例1

在无菌操作室内称取处方量的头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、盐酸氨溴索、甘露醇、亚硫酸氢钠，溶于360ml注射用水中，待溶解完全，用盐酸-氢氧化钠调节混合液的pH值至4.8-5.5，后加注射用水40ml。加入针用活性炭，搅拌，静置20min，依次用0.45μm和0.22μm的滤膜过滤脱碳，将无菌溶液按照每瓶1ml分装至7ml冻干瓶中、半加塞、送入冻干箱，冷冻干燥(工艺同实施例1)即得成品。

实施例2

处方：1000瓶用量

在无菌操作室内称取处方量的头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、盐酸氨溴索、葡萄糖、亚硫酸氢钠，以注射用水3600ml搅拌溶解；以枸橼酸-枸橼酸钠调节混合液的pH值至4.8-5.5，再补加注射用水400ml。加入针用活性炭，搅拌，静置20min，依次用0.45μm和0.22μm的滤膜过滤脱碳，将无菌溶液按照每瓶1ml分装至7ml冻干瓶中、半加塞、送入冻干箱，冷冻干燥(工艺同实施例1)即得成品。

对照例2

处方：1000瓶用量

在无菌操作室内称取处方量的头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、盐酸氨溴索、葡萄糖、亚硫酸氢钠，以注射用水3600ml搅拌溶解；以磷酸二氢钠-磷酸氢二钠调节混合液的pH值至4.8-5.5，再补加注射用水400ml。加入针用活性炭，搅拌，静置20min，依次用0.45μm和0.22μm的滤膜过滤脱碳，将无菌溶液按照每瓶1ml分装至7ml冻干瓶中、半加塞、送入冻干箱，冷冻干燥(工艺同实施例1)即得成品。

实施例3

处方：1000瓶用量

在无菌操作室内称取处方量的头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、盐酸氨溴索、海藻糖、亚硫酸氢钠，注射用水3600ml搅拌溶解；以枸橼酸-枸橼酸钠调节混合液的pH值至4.8-5.5，再补加注射用水400ml。加入针用活性炭，搅拌，静置20min，依次用0.45μm和0.22μm的滤膜过滤脱碳，将无菌溶液按照每瓶1ml分装至7ml冻干瓶中、半加塞、送入冻干箱，冷冻干燥(工艺同实施例1)即得成品。

对照例3

处方：1000瓶用量

在无菌操作室内称取处方量的头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、盐酸氨溴索、海藻糖、亚硫酸氢钠，注射用水3600ml搅拌溶解；以醋酸-醋酸钠调节混合液的pH值至7.0-8.0，再补加注射用水400ml。加入针用活性炭，搅拌，静置20min，依次用0.45μm和0.22μm的滤膜过滤脱碳，将无菌溶液按照每瓶1ml分装至7ml冻干瓶中、半加塞、送入冻干箱，冷冻干燥(工艺同实施例1)即得成品。

实施例4

100瓶用量

在无菌室称取处方量的头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、盐酸氨溴索、氯化钠、亚硫酸钠溶于720ml的注射用水中，待溶解完全后，以枸橼酸-枸橼酸钠调节pH值至4.8-5.5，补加注射用水80ml，氮气保护下将溶液用0.05％(W/V)针用活性炭吸附30分钟，依次用0.45μm和0.22μm滤膜过滤，滤液灌装于棕色安瓿瓶，保持残氧量<10％，熔封安瓿，将熔封后的安瓿于121℃×15min湿热灭菌，得到成品。

对照例4

处方：

制备工艺：

在无菌室称取处方量的头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、盐酸氨溴索、氯化钠、亚硫酸钠溶于720ml的注射用水中，待溶解完全后，以乳酸-乳酸钠调节pH值至4.8-5.5，补加注射用水80ml，氮气保护下将溶液用0.05％(w/v)针用活性炭吸附30分钟，依次用0.45μm和0.22μm滤膜过滤，滤液灌装于棕色安瓿瓶，保持残氧量<10％，熔封安瓿，

将熔封后的安瓿于121℃×15min湿热灭菌，得到成品。

实施例5

处方：1000瓶用量

在无菌室称取处方量的头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、盐酸氨溴索、氯化钠、亚硫酸氢钠溶于3600ml注射用水中，待溶解完全后，以枸橼酸-枸橼酸钠调节pH值至4.8-5.5，补加注射用水400ml，氮气保护下将溶液用0.05％(W/V)针用活性炭吸附30分钟，依次用0.45μm和0.22μm滤膜过滤，滤液灌装于棕色安瓿瓶，保持残氧量<10％，熔封安瓿，将熔封后的安瓿于121℃×15min湿热灭菌，得到成品。

实施例6

在无菌操作室内，分别称取实施例1、实施例2、实施例3的头孢哌酮他唑巴坦钠和盐酸氨溴索的复方制剂，依次编号为1、2、3，将其置于10ml量筒中，量筒从1cm高度自由落下三次，测定其内容物重量及体积，按照ρ＝M/V计算出其堆密度，结果如表1所示：

表1、堆密度考察

样品	1	2	3
				重量M(g)	4.3526	4.6017	4.2536
体积V(ml)	6.1	6.4	5.9
				堆密度ρ(g/ml)	0.7135	0.7190	0.7209

实施例7

相容性考察

①方法1：用注射用水将实施例1、2，对照例1、2，分别用注射用溶剂将瓶内粉溶解，然后再转至输注容器中，稀释成相应溶剂溶液。依据临床使用顺应性，我们将以上自制品分别用0.9％氯化钠、5％葡萄糖溶液溶解，室温放置，考察其pH值、溶液澄清度、有关物质、含量。

考察时间：0,2,4小时。

表2、与0.9％氯化钠注射液配伍试验结果

表3、与5％葡萄糖注射液配伍试验结果

②方法2：直接混合法，按处方量将市售的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠1.0g(海南通用三洋药业有限公司，130202)1000支和注射用盐酸氨溴索15mg(海南卫康制药有限公司，130401)3000支，于混合器内混合30min，至均匀，测定pH值为5.2，采用螺旋分装机分装于管制玻璃瓶中，立即加塞并用铝盖密封。然后分别以0.9％氯化钠、5％葡萄糖溶液溶解，放置3min，即有沉淀析出。

③方法3：取注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠1.0g，用生理盐水2ml溶解，注射用盐酸氨溴索15mg用生理盐水2ml溶解，后将二者混合，立即出现白色浑浊，放置2h后有颗粒状沉淀物形成。

④将实施例3、4和对照例3、4，室温放置0,2,4小时，考察其pH值、溶液澄清度、有关物质、含量，如下表4所示：

表4：pH值、溶液澄清度、有关物质、含量的考察

结果表明：本发明所得头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索的复方注射液，性质稳定，克服了现有技术的配伍禁忌问题。

含量测定方法：含量均匀度测定方法

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调pH到6.0)-乙腈(60:40)为流动相；检测波长为248nm。

测定法取本品1瓶，流动相溶解后定量转移至100ml量瓶中，摇匀，精密量取该溶液适量1ml置20ml量甁中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、盐酸氨溴索对照品适量，精密称定，用流动相定量稀释制成与测试样品相当浓度的溶液，作为对照品溶液；同法测定。按外标法计算供试品中头孢哌酮钠、他唑巴坦钠、盐酸氨溴索的含量。分别计算每瓶以标示量为100的相对含量X，求其平均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝│100-X|)；计算A+1.80S值。

实施例8全身用药的过敏性试验

过敏性试验：

目的：通过注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索的复方制剂，重复注入机体。观察机体免疫系统反应情况，以判断该药物临床注射用的安全性。

材料：

供试品：实施例1所得冻干粉，进行无菌分装，规格：1.2g，批号130601；

实施例3所得冻干粉，进行无菌分装，规格：1.2g，批号130602；临用时每瓶溶于9％氯化钠注射液中，配制成12mg/ml备用。

卵蛋白：阳性对照药，临用时用氯化钠注射液新鲜配制成1:10的溶液。

对照例：参照实施例7相容性考察中方法2的直接混合法，取1.2g溶于9％的氯化钠注射液中，配置成12mg/ml的溶液备用，编号为130603组。

方法：

将豚鼠30只，雌雄各半，随即分5组，每组6只，各组分别给予不同批次的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方制剂、卵蛋白和氯化钠注射液。隔日腹腔注射一次，每次0.3-0.5ml，供三次，以达到致敏效果。每组各取3只豚鼠，于首次注射后的第14天分别腹腔注射注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方制剂、卵蛋白和氯化钠注射液各0.6-1ml，攻击1次；其余豚鼠于首次注射后第21天同样攻击一次。每次攻击后，立即观察豚鼠有无用爪搔鼻、喷嚏、竖毛、抽搐、呼吸困难、环转运动、休克和死亡等过敏现象。最长观察3小时，如无上述症状发生，则表明该药无过敏作用。

结果：在每次攻击注射后，卵蛋白组豚鼠，均出现喷嚏、竖毛、无目的环转运动、抽搐、呼吸困难和第二天死亡的现象；130601组、130602组的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方制剂和氯化钠注射液组豚鼠一样，均未出现上述过敏现象；130603组于第21天攻击，3只豚鼠均出现喷嚏、竖毛过敏现象，攻击注射后1小时内均死亡。如下表所示：

表5、注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方制剂全身主动性过敏试验

结论：全身主动性过敏试验结果表明，本发明提供的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索复方冻干制剂，与头孢哌酮钠他唑巴坦钠和盐酸氨溴索联合用药相比，本发明提供的复方冻干制剂给药期间没有动物出现死亡等现象，攻击后豚鼠未出现过敏反应，表明该制剂对豚鼠无致敏作用，安全性高。若该制剂在临床使用时，可以大大提高临床使用的安全性。

Claims (5)

1.一种含头孢哌酮钠他唑巴坦钠的复方药物组合物，该复方药物组合物为注射剂，由如下重量的组分制备而成：

这里，所述头孢哌酮钠的重量是以游离的头孢哌酮重量计算的；所述他唑巴坦钠的重量是以游离的他唑巴坦重量计算的；所述盐酸氨溴索的重量是以游离的氨溴索计算的；

所述适量是指枸橼酸-枸橼酸钠的用量为使得该药物组合物的pH值为4.8-5.5。

2.一种含头孢哌酮钠他唑巴坦钠的的复方药物组合物，由如下重量的组分制备而成：

这里，所述头孢哌酮钠的重量是以游离的头孢哌酮重量计算的；所述他唑巴坦钠的重量是以游离的他唑巴坦重量计算的；所述盐酸氨溴索的重量是以游离的氨溴索计算的；

所述适量是指枸橼酸-枸橼酸钠的用量为使得该药物组合物的pH值为4.8-5.5。

3.一种含头孢哌酮钠他唑巴坦钠的的复方药物组合物，由如下重量的组分制备而成：

这里，所述头孢哌酮钠的重量是以游离的头孢哌酮重量计算的；所述他唑巴坦钠的重量是以游离的他唑巴坦重量计算的；所述盐酸氨溴索的重量是以游离的氨溴索计算的；

所述适量是指枸橼酸-枸橼酸钠的用量为使得该药物组合物的pH值为4.8-5.5。

4.一种含头孢哌酮钠他唑巴坦钠的的复方药物组合物，由如下重量的组分制备而成：

这里，所述头孢哌酮钠的重量是以游离的头孢哌酮重量计算的；所述他唑巴坦钠的重量是以游离的他唑巴坦重量计算的；所述盐酸氨溴索的重量是以游离的氨溴索计算的；

所述适量是指枸橼酸-枸橼酸钠的用量为使得该药物组合物的pH值为4.8-5.5。

5.一种含头孢哌酮钠他唑巴坦钠的的复方药物组合物，由如下重量的组分制备而成：

这里，所述头孢哌酮钠的重量是以游离的头孢哌酮重量计算的；所述他唑巴坦钠的重量是以游离的他唑巴坦重量计算的；所述盐酸氨溴索的重量是以游离的氨溴索计算的；

所述适量是指枸橼酸-枸橼酸钠的用量为使得该药物组合物的pH值为4.8-5.5。