CN103479664B - 一种液态口服补液盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种液态的口服补液盐,包含氯化钠0.056~0.96%,氯化钾0.034~0.042%,枸橼酸钠0.065~0.079%,葡萄糖0.31~0.37%,水94.5~104.5%,用于治疗腹泻引起的轻中度脱水以及治疗儿童腹泻引起的脱水。通过精确控制水的用量,无菌处理等使得高液态补液盐质量稳定,使用更加方便,更好的发挥药效,适用于老人、儿童以及在野外、紧急等缺水条件下服用。

Description

一种液态口服补液盐
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种液态口服补液盐。
背景技术
口服补液盐(Oral Rehydration Salts,ORS)是世界卫生组织推荐的治疗急性腹泻脱水有优异疗效的药物,处方组成合理,价廉易得,方便高效,其纠正脱水的速度优于静脉滴注。
口服补液盐经历了三个阶段:补液盐Ⅰ,补液盐Ⅱ,补液盐Ⅲ。补液盐Ⅰ包含氯化钠3.5g,碳酸氢钾2.5g,氯化钾1.5g,无水葡萄糖20g,1984年进一步改进为补液盐Ⅱ,因为碳酸氢钠容易发生潮解,在配方中将枸橼酸钠取代碳酸氢钠,便于保存,且口味较好。
补液盐Ⅰ和补液盐Ⅱ是高渗溶液,适应症仅针对霍乱疾病的水电紊乱和腹泻引起的轻度脱水,由于它的高渗性,容易诱发高钠血症,且延长病程,因此开发了更加安全有效的低渗型补液盐Ⅲ。低渗型补液盐Ⅲ在治疗霍乱疾病效果上与经典高渗补液盐有着同样的治疗效果,低渗型的补液盐Ⅲ可用于治疗腹泻引起的轻中度脱水,并可补充钠钾氯元素,避免了高钠血症,严格控制渗透压,更加安全有效,有利于缩短病程。
华中科技大学附属同济医院的杨道锋等人(杨道锋,郭威,田德英等.低渗口服补液盐治疗儿童急性腹泻轻中度脱水的疗效和安全性评价.中华儿科杂志,2007(45)4:252)采用低渗型补液盐Ⅲ治疗儿童急性腹泻轻中度脱水,与对照组经典高渗补液盐Ⅱ相比,二者治疗效果,症状改善程度无明显差异,但补液盐Ⅲ的补液量相对较少,且治疗前后血清钠浓度无明显差异,且无不良反应,相比而言,对照组中血清钠含量治疗后明显偏高,因此认为低渗补液盐在治疗急性腹泻导致的轻中度脱水的疗效和安全性方面与传统高渗型相比,低渗状态下肠道对水和无机盐的吸收比高渗状态下好,能够减少静脉补液量,降低了高钠血症的风险,治疗效果良好,安全有效。
腹泻脱水的病人,急需水、钠及其他电解质的平衡,而对口服补液盐而言,葡萄糖与钠共用同一载体,相互依赖促进吸收,葡萄糖的量同时影响人体对钠的吸收,而传统散剂现行配制时水温不易控制极易造成葡萄糖的降解,影响葡萄糖及其他电解质的吸收;而水的用量则直接影响肠道内的渗透压,影响到人体对电解质和水的再吸收量,影响补液效果。
目前,我国市场上口服补液盐仍以高渗补液盐Ⅱ为主,使用时在原配方基础上加水稀释,而上市的低渗补液盐为散剂(中国专利CN 102824362 A),大量临床试验证明药典规定其渗透压为245 mosm/l时人体对水和电解质的吸收最好,而腹泻脱水病人日常应用时需要加水溶解后分次服用,剂量不容易掌握,使用不便,水量不易控制,渗透压不易精确,从而影响人体对水及其他电解质的吸收,儿童、老人以及在野外等缺水条件下难以发挥治疗作用,且用水溶解后容易变质,滋生细菌,难以保存。
因此,开发一种更加方便使用,质量稳定,葡萄糖无降解,水量精确的补液盐具有重大的现实意义。
发明内容
本发明提供一种液态的口服补液盐,包含:氯化钠0.056~0.96%,氯化钾0.034~0.042%,枸橼酸钠0.065~0.079%,无水葡萄糖0.31~0.37%,水94.5~104.5%。
本发明液态口服补液盐,所述的枸橼酸钠为无水枸橼酸钠或其水合物,葡萄糖为无水葡萄糖或其水合物。
本发明的液态补液盐,精确了水的用量,精准配制成245 mosm/l渗透压的溶液,解决了传统散剂使用不便,用水量不易精确,剂量不容易掌握,儿童、老人以及在野外等缺水条件下难以发挥治疗作用等问题。
根据不同年龄体重人群,所需剂量需制备成不同规格,直接服用,使用方便,本发明提供带有准确定量刻度的容器包装的液态口服补液盐以1000ml ,500ml为主要规格,还可以是1500ml,2000 ml,2500 ml,3000 ml,或者是50 ml ,100 ml,150 ml,200 ml,250 ml,300 ml,350 ml,400 ml,450 ml等,在不同情况条件下选择施用。成人开始时50ml/kg,4~6小时内服完,以后根据患者脱水程度调整剂量直至腹泻停止;儿童开始时50ml/kg,4小时内服用,以后根据患者脱水程度调整剂量直至腹泻停止。
本发明提供的液态补液盐,还加入了PH调节剂,经过试验发现pH调节在3.0~6.0范围内葡萄糖降解极少且在标准含量范围内,优选PH值为 4.0-5.0,此PH值范围内葡萄糖稳定几乎无降解,克服了传统补液盐制剂葡萄糖易降解的缺点。
上述PH调节剂选自枸橼酸、盐酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、醋酸、磷酸中的一种,优选为磷酸。
本发明提供的液态口服补液盐,由于溶液中含有微生物生长的营养物质,尤其是葡萄糖,长期放置易滋生细菌,为保证药物有效性,制备过程中需进行灭菌处理,解决了传统散剂用水溶解后容易变质,滋生细菌,难以保存的缺点。
灭菌可采用高温高压灭菌、过滤除菌、煮沸灭菌、低温间歇灭菌中的一种。
高温高压灭灭菌是将所配制的溶液在高温高压器中采用的温度为90~120℃,灭菌时间为10~40min,将细菌等微生物消灭。
过滤除菌是将溶液经过过滤除菌器,滤菌器包括薄膜滤菌器(0.45μm和0.22μm孔径)、陶瓷滤菌器、石棉滤菌器、烧结玻璃滤菌器等,用物理阻留的方式达到无菌的目的。
低温间歇灭菌是60~80℃加热1h,将其中的细菌繁殖体杀死,然后再室温或孵卵箱放置24h,让其中的芽孢发育成繁殖体,再二次加热将其消灭为止。
本发明提供的液态口服补液盐还可以制备其他剂型,如糖浆剂。
本发明提供的液态口服补液盐还可以加入一定添加剂,如增加口感的矫味剂:天然果粉、甜味剂、芳香剂,优选甜味剂和芳香剂,最优选芳香剂;其中甜味剂选自阿力甜、甜蜜素、麦芽糖醇、三氯蔗糖、山梨醇、甜菊素、安赛蜜、阿斯帕坦、蔗糖;其中芳香剂选自甜菊素、桃子味香精、桔子味香精、草莓味香精、香草味香精、水蜜桃香精、葡萄味香精、树莓味香精、苹果味香精、樱桃味香精、牛奶巧克力味香精、奶油核桃味香精。添加该矫味剂后改善口感,更好地适用于儿童患者,还可以加入维生素,氨基酸,多肽类等营养添加剂,补液盐口服液中的矫味剂含量为0%-0.05%。
本发明的液态口服补液盐与传统补液盐散剂相比:
(1)传统散剂需现行配制,水的用量不易精确,影响补液盐溶液的渗透压,从而影响患者对水和电解质的吸收,影响病程;而本发明的液态口服补液盐能准确配制成口服液体制剂,减小了渗透压误差,更好更快的发挥疗效,缩短病程;
(2)本发明无菌口服补液盐方便储存,可直接服用,避免了传统散剂现行用普通饮用水配制易滋生细菌需同时服用抗生素的弊端,适宜儿童,用药安全;
(3)本发明提供的液态口服补液盐成分均匀,葡萄糖无降解,质量稳定,剂量安全,适用于老人、儿童以及在野外、紧急等缺水条件下服用。 
本发明提供的液态口服补液盐可用于治疗腹泻引起的轻中度脱水尤其是治疗儿童腹泻引起的脱水。
具体实施方式
以下实施例用于进一步解释说明书,不以任何方式对说明书进行限制。    
实施例1    液态口服补液盐
处方:
氯化钠 2.6g
氯化钾 1.5g
枸橼酸钠 2.9g
无水葡萄糖 13.5g
纯化水 1000ml
制备方法:
1、取80%用量纯化水加入至浓配罐中,开启搅拌,依次投入氯化钠、氯化钾、枸椽酸钠、无水葡萄糖,搅拌15分钟使溶解。
2、将上述溶液过滤到稀配罐中,补水至全量,开启搅拌。
3、将处方分成8份,一份是不用PH调节剂调节的PH值为7.3的溶液,其余为用枸橼酸分别调节为不同pH值溶液,过滤,灌装在100ml口服液瓶中,115℃灭菌30min,测定葡萄糖含量(旋光、液相)。
表1 不同PH值下葡萄糖含量(%)的测定结果
溶液pH值 7.3 6.0 5.5 5.0 4.0 3.5 3.0 2.5
葡萄糖含量(%) 88.35 90.00 96.54 99.23 99.55 97.55 90.07 89.00
试验发现在高温条件下pH调节在3.0~6.0范围内,葡萄糖降解极少且含量在标准内,4.0-5.0范围内葡萄糖稳定几乎无降解,克服了传统补液盐制剂葡萄糖易降解的缺点。
实施例2   液态口服补液盐
处方:
氯化钠 2.6g
氯化钾 1.5g
枸橼酸钠 2.9g
无水葡萄糖 13.5g
甜菊素 2g
纯化水 1000ml
制备方法:
1、将称量好的原辅料分别溶于950ml纯化水中,搅拌使其混合均匀。
2、磷酸调节pH至4.36。
3、将上述溶液补水至全量,过滤,煮沸10分钟,通入循环水使迅速降温。
4、无菌条件下分装于100ml口服液瓶中。
实施例3   液态口服补液盐
处方:
氯化钠 2.6g
氯化钾 1.5g
枸橼酸钠 2.9g
无水葡萄糖 13.5g
草莓香精 2g
纯化水 1000ml
制备方法:
1、将称量好的原辅料分别溶于950ml纯化水中,搅拌使其混合均匀。
2、磷酸调节pH至4.35。
3、将上述溶液补水至全量,并过0.45μm滤膜,搅拌均匀后分装于100ml口服液瓶中。
4、高温高压灭菌器中进行115℃,30min的灭菌,然后通入循环水使迅速降温过滤。
实施例4  液态口服补液盐
处方:
氯化钠 2.6g
氯化钾 1.5g
枸橼酸钠 2.9g
无水葡萄糖 13.5g
菠萝香精 2g
纯化水 1000ml
制备方法:
1、将称量好的原辅料分别溶于950ml纯化水中,搅拌使其混合均匀。
2、磷酸调节pH至4.5。
3、将上述溶液补水至全量,并过0.45μm滤膜,开启搅拌,搅拌均匀后分装于100ml口服液瓶中。
4、采用低温间歇灭菌,80℃灭菌1h,常温放置24小时后第二次灭菌,通入循环水使迅速降温。
实施例5  液态口服补液盐
处方:
氯化钠 2.6g
氯化钾 1.5g
枸橼酸钠 2.9g
无水葡萄糖 13.5g
桔子香精 2g
纯化水 1000ml
制备方法:
1、将称量好的原辅料分别溶于950ml纯化水中,搅拌使其混合均匀。
2、将磷酸调节pH至4.0。
3、补水至全量,开启搅拌。
4、除菌过滤器中进行过滤除菌,灌装。
实施例6  液态口服补液盐
处方:
氯化钠 2.6g
氯化钾 1.5g
枸橼酸钠 2.9g
无水葡萄糖 13.5g
水蜜桃香精 2g
甜菊素 0.08g
纯化水 1000ml
制备方法:
(1)将称量好的原辅料分别溶于950ml纯化水中,搅拌使其混合均匀。
(2)用磷酸调节pH至4.5。
(3)过0.45μm滤膜,过滤到稀配罐中,补水至全量,开启搅拌。
(4)搅拌均匀后分装于100ml口服液瓶中,于115℃灭菌30min。
实施例7  液态口服补液盐稳定性
按照实施例2~6处方和工艺制备的口服补液盐混合,在温度25±2℃,相对湿度60% ± 10%条件下放置6个月,均分别于0月,1个月,3个月,6个月取样,按照中国药典2010版补液盐相关含量测定方法进行,测定溶液中总氯、钠、钾,枸橼酸及葡萄糖含量,考察溶液稳定性; 
 表2 补液盐口服液稳定性考察结果(/L)
项目/时间 标准要求 0 1 3 6
外观 澄清透明 澄清透明 澄清透明 澄清透明 澄清透明
总氯(g) 2.0-2.5 2.29 2.27 2.26 2.27
总钠(g) 1.50-1.9 1.80 1.82 1.74 1.74
钾含量(g) 0.72-0.88 0.81 0.81 0.83 0.83
枸橼酸钠(g) 2.6-3.2 2.90 2.83 2.76 2.69
葡萄糖(g) 12.2-14.8 13.50 13.47 13.42 13.41
从试验结果看出,本发明提供的液态口服补液盐在6个月后各项指标含量均无明显变化,外观澄清透明,符合制剂要求,质量稳定。
实施例8本发明液态口服补液盐与已有补液盐Ⅲ散剂配制溶液中葡萄糖含量的测定
样品:实施例2~6处方和工艺制备的口服补液盐;传统补液盐Ⅲ散剂按规定配制。操作:在温度25±2℃,相对湿度60% ± 10%条件下,均分别于0h,1h,2h,6h,12h取样,按照中国药典2010版补液盐葡萄糖含量测定方法进行。
表3  口服液态补液盐葡萄糖(%)含量测定结果
补液盐/时间(h) 标准要求 0h 1h 2h 6h 12h
处方2 90.0-109.6 99.55 99.53 99.53 99.52 99.52
处方3 90.0-109.6 99.54 99.54 99.53 99.53 99.53
处方4 90.0-109.6 99.35 99.34 99.34 99.32 99.30
处方5 90.0-109.6 99.45 99.44 99.43 99.38 98.38
处方6 90.0-109.6 99.55 99.53 99.53 99.52 99.52
补液盐Ⅲ散剂溶液 90.0-109.6 85.50 78.78 78.22 78.04 78.04
从试验结果看出,传统散剂配制的溶液的葡萄糖含量在开始时为85.50%,已经低于标准要求;而本发明的液态补液盐的葡萄糖含量未降低且相对比较稳定,由于葡萄糖的含量直接影响补液盐中钠的吸收,从而影响补液盐中总体电解质的吸收,故本发明的液态补液盐制剂更加稳定有效。
实施例9 本发明液态口服补液盐与已有补液盐Ⅲ散剂配制溶液的无菌对比试验
取100ml硫乙醇酸盐流体培养基,加入小于100cfu金黄色葡萄球菌作为阳性对照,25℃培养3天,进行培养基验证。
按照市售补液盐Ⅲ散剂的配方,将其溶解成溶液,在室温25℃及35℃条件下放置一段时间,定期取样于0h,1h,3h,6h,12,18h,24,36h或至溶液明显浑浊时停止,每次取样1ml;同时以本发明实施例2~6的补液盐溶液剂(分别为补液盐溶液1-5)在同等条件下放置进行对比。取样后各样品放置于4℃冰箱中保存,于36h时进行培养基培养,分别接种于经验证的合格培养基硫乙醇酸盐流体培养基及改良马丁培养基。硫乙醇酸盐流体培养基在35℃条件下,改良马丁培养基在25℃培养,观察菌体生长情况。
表4  室温25℃放置各溶液取样培养情况
注:“+”为观察到菌体生长,“-”为无菌生长,下同。
表5  35℃放置各溶液取样培养情况
结果:从以上可以看出,市售的补液盐散剂经过室温和35℃放置,分别在12h和6h有细菌生长,而本发明提供的补液盐口服液在室温25℃和35℃条件下放置36h都无菌体生长;而改良马丁培养基中,两者都没有真菌生长。
本发明的补液盐溶液通过各种灭菌处理均有效的抑制了菌体的生长,相比已有的补液盐Ⅲ散剂服用方便,相比配制成的溶液稳定性强,产品符合微生物限度检验标准。
实施例10 药效试验
按照配方氯化钠2.6g、氯化钾1.5g、枸橼酸钠2.9g、无水葡萄糖13.5g称量,同样的配量分别溶于1100ml、1000ml、900ml的注射用水中,用渗透压仪分别测其渗透压。
将上述三种配方的补液盐溶液,分别用于轻、中度脱水的门诊患者15人,分三组(n=5),观察其临床症状,记录其脱水腹泻等症状及脱水症状消失腹泻停止的病程,试验结果如下表。
上述试验结果:控制水的用量将渗透压控制在245 mosm/l,不仅能减少腹泻次数,减少腹泻粪便排出量,减少呕吐次数,而且还能缩短病程;增加或减少水的用量,使得补液盐溶液的渗透压升高或减小,不但对腹泻症状没有改善,而且延长了病程。
综上,精确控制水的用量,直接影响补液盐溶液渗透压,从而影响疗效,故本发明精确水的用量将其配制成适宜不同人群体重的不同规格,方便应用,更好更快达到治疗效果。

Claims (4)

1.一种液态的口服补液盐,其特征在于包含:氯化钠2.6g,氯化钾1.5g,枸橼酸钠2.9g,葡萄糖13.5g,水1000ml; 
所述液态补液盐,还含有PH的调节剂枸橼酸,其pH值为3.0~6.0。 
2.权利要求1所述液态补液盐,其pH值为4.0~5.0。 
3.权利要求1所述的液态的口服补液盐,其灭菌温度为115℃,时间为30min。 
4.权利要求1-3中任一权利要求所述液态口服补液盐在制备治疗儿童腹泻、脱水药物中的应用。 
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