CN103239394A - 盐酸莫西沙星小容量注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸莫西沙星小容量注射液及其制备方法，制备方法为将盐酸莫西沙星0.01~0.04/ml的注射用水溶液，通过调节PH至4.2~4.7，加入活性炭吸附，过0.22μm滤膜，充氮，灌封，灭菌，制备得10ml小容量注射液，注射液产品本身无亚可视颗粒，澄明度好，用药安全，便于与葡萄糖、甘露醇等注射液配伍，而不局限于氯化钠注射液。解决了一些特异性体质及患者不能采用氯化钠注射液的问题。

Description

盐酸莫西沙星小容量注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星小容量注射制剂及其制备方法。

背景技术

莫西沙星为喹诺酮类药物，是具有广谱活性和杀菌作用的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌具有广谱抗菌活性。

杀菌作用机制为干扰拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和在DNA复制、修复和转录中关键的酶。

莫西沙星表现为浓度依赖性的杀菌活性。最低杀菌浓度和最低抑菌浓度基本一致。

莫西沙星对β-内酰胺类和大环内酯类耐药的细菌亦有效。通过感染的实验动物模型证实，莫西沙星体内活性高。

目前莫西沙星已被制备成多种剂型合产品，包括盐酸莫西沙星片（商品名拜复乐），莫西沙星注射液，莫西沙星胶囊剂，复方莫西沙星滴耳液，滴耳剂，滴鼻剂，莫西沙星栓等。

目前国内外上市剂型为片剂（400mg）及大容量注射液（250ml∶400mg），注射液适用于成人(≥18岁)上呼吸道和下呼吸道感染，如：急性窦炎，慢性支气管炎急性发作，社区获得性肺炎，以及皮肤和软组织感染。

在我国医药市场上盐酸莫西沙星凭借抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生耐药性，并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少的诸多优点，广泛应用在临床治疗呼吸道疾病。莫西沙星还可用于治疗幽门螺旋杆菌引起的胃肠疾病，有研究表明，对幽门螺旋杆菌具有较高根除率。莫西沙星+雷贝拉唑钠肠溶片+阿莫西林三联法治疗幽门螺旋杆菌感染成功率更高，可用于治疗应用传统方法治疗失败的病例。

目前由拜耳公司上市的盐酸莫西沙星氯化钠注射剂属大容量注射液，运输不便，占地面积较大，不利于储存；另一方面，氯化钠注射液具有配伍局限性，一些特异质体质患者如：心力衰竭患者、肺水肿患者、脑水肿、颅内压增高者、妊娠高血压综合症等，不能采用氯化钠注射液；经济方面，拜复乐市场售价较高。为拓宽莫西沙星临床适用范围，曾有人试图开发盐酸莫西沙星葡萄糖注射液，但莫西沙星与葡萄糖长期共存时，会出现颜色变深，有关物质增加等问题，不适于临床应用。

发明内容

为了解决这些问题，本发明提供了一种注射用盐酸莫西沙星小容量注射液制剂，该注射液，规格为0.02g/ml（按C₂₁H₂₄FN₃O₄计算），处方中含有主药莫西沙星，辅料为氢氧化钠，注射用水。

本发明的小容量的注射液，产品本身无亚可视的颗粒，澄明度好，用药安全，小容量注射液溶剂规格较小，热压灭菌上更有利于热分布与热穿透，灭菌保证值更高，更能保证小容量制品的安全性，从而提高盐酸莫西沙星注射液的质量保证。

本发明的小容量注射液便于与其他注射溶剂相配伍，例如:葡萄糖注射液、甘露醇注射液等等，而不单纯局限于氯化钠注射液。本发明的小容量注射液解决了一些特异性体质及患者不能采用氯化钠注射液的问题，从而也为以后开发更多的配伍溶剂提供一种可能性。

本发明的小容量注射液，生产上耗能小，成本低，更便于工艺控制且稳定性提高。

本发明的另一目的是提供盐酸莫西沙星水针剂的制备方法，制备步骤如下：A.盐酸莫西沙星溶液的配制：将盐酸莫西沙星加入溶剂中，加温搅拌溶解，进行pH调节，定容。B.吸附和过滤：一定量的活性炭搅拌下进行吸附，过滤脱碳；微孔滤膜过滤。C.充氮、灌封：含量检验合格的中间体进行充氮灌装，装入西林瓶。D.灭菌， 压盖和包装。

本发明的制备方法中原料配制的溶剂为90%体积的注射用水，溶解的温度选自室温、30℃、50℃、60℃、70℃、80℃，根据各温度下的溶解速率优选为60℃~80℃。

表1 对溶解温度的考察                                                   

温度

室温

30℃

50℃

60℃

70°C

80℃

溶解所需时间（min）

30min

30min

30min

15min

15min

15min

本发明的制备方法中PH值的调节采用0.5%氢氧化钠溶液分别调PH至4.0，4.5，5.0，6.0，分别测定灭菌前后的含量和有关物质，考察其稳定性，确定其PH值优选为4.2~4.7。

本发明的制备方法中滤膜为0.22μm微孔滤膜；选用活性炭吸附，用量选自0.1%及0.2%，优选为0.1%；活性炭用量为0.1%时，吸附时间选自0min,15min,30min,优选为15min，吸附温度为50℃，且正常光照下配制的盐酸莫西沙星溶液稳定，该条件下保证了莫西沙星的质量，同时也能达到成品内的细菌内毒素最高保证值。

表2 滤膜对主药吸附的考察结果

名称	离心	过0.22μm滤膜
			pH值	4.53	4.51
含量(%)	100.1	99.45

表3活性炭吸附考察结果

活性炭用量	0%	0.05%	0.1%	0.2%
					pH值	4.51	4.52	4.48	4.55
含量	101.0	101.7	101.4	96.99
					细菌内毒素	-----	-----	合格	合格

灭菌方式的考察中，采用终端热压灭菌法，灭菌条件为121℃，灭菌时间选自2、5、8、11、13、15、18、20、22min,优选为15min。

综上，本发明提供盐酸莫西沙星水针制剂的制备工艺为：

（1）称量处方量盐酸莫西沙星加入到90%总体积的注射用水中，60~80℃搅拌15分钟，使主药充分溶解；

（2）补充适量的注射用水定容至全量；

（3）再加入适量的0.5mol/L氢氧化钠溶液，调节pH值至4.2~4.7；

（4）加入0.1%（w/v，总体积百分率）的活性炭，50°C左右吸附15分钟，过5μm钛棒脱炭；

（5）过0.22μm滤膜；

（6）检验中间体，内控使含量在97.0%~103.0%，pH值在4.2~4.7范围内；

（7）充氮、灌封；

（8）121℃灭菌15分钟；

（9）灯检；

（10）包装。

较之目前市场上的盐酸莫西沙星大输液剂型，本发明的小剂量注射液制剂的优点在于：

（1）生产方面，小容量注射液耗能小，成本低，更便于工艺质量控制；

（2）用药方面，小容量的注射液更便于与其他注射溶剂配伍，例如：葡萄糖注射液、甘露醇注射液等等，解决了一些特异性体质及患者不能采用氯化钠注射液的问题，从而为以后开发更多配伍溶剂提供一种可能性；

（3）安全性方面，小容量注射液产品本身无亚可视的颗粒，澄明度好，用药安全，热压灭菌上更有利于热分布和热穿透，灭菌保证值更高。

综上，本发明的盐酸莫西沙星注射液无论从药物经济学、方便用药上，还是药品安全性角度上看，更加具有市场前景和竞争力。

具体实施方式

以下具体实施例用于补充说明，不以任何方式限制权利要求。

实施例1 盐酸莫西沙星的小容量注射液的制备

表4 盐酸莫西沙星小容量注射液处方

盐酸莫西沙星（按莫西沙星计）	200g
		0.5mol/L氢氧化钠溶液	适量
注射用水	适量
		全量	10000ml

依照以上处方，连续制备三批样品，每批2000ml，编号为20110901, 20110902、20110903，制备方法如下；

制备工艺：

（1）称量处方量盐酸莫西沙星200g加入到90%总体积的注射用水中，60~80℃搅拌15分钟，使主药充分溶解；

（2）补充适量的注射用水定容至全量；

（3）再加入适量的0.5mol/L氢氧化钠溶液，调节pH值至4.2~4.7；

表5 调pH值试验参数

批号                物料	20110901	20110902	20110903
				注射用水补至（ml）	10000	10000	10000
0.5mol/L氢氧化钠溶液调pH至	4.53	4.61	4.46

 （4）加入0.1%（w/v，总体积百分率）的活性炭，50°C左右吸附15分钟，过0.45μm滤膜脱炭；

表6活性炭吸附参数

批号                物料	20110901	20110902	20110903
				活性炭（g）	10.051	10.052	10.052
吸附时间（min）	15	15	15

 （5）过0.22μm滤膜；

（6）中间体检测（内控使pH值在4.2~4.7范围内、含量为97%~103%）；

（7）充氮、灌封成1000支；

表7充氮灌封实验参数

批号                物料	20110901	20110902	20110903
				盐酸莫西沙星注射液（支）	987	972	990
收率	98.7%	97.2%	99.0%

 （8）121℃灭菌15分钟。

实施例2  对实施例1中的三批样品进行检测

对实施例中的每批的成品进行检查，将样品进行PH、含量、有关物质的测定，并观察其外观，结果见下表：

表8三批小试样品检测结果

结果表明，本发明的盐酸莫西沙星注射液的各项指标均符合质量标准要求。

实施例3考察正常光条件下配制的溶液稳定性

由于盐酸莫西沙星原料在影响因素光照条件下颜色有所加深，有关物质及含量没有明显变化，所以本品考察在正常光条件下配液，将该溶液在正常光条件下放置12h，测0、4、8、12h的吸光度、含量及有关物质，结果如下：

表9正常光条件下配制的溶液稳定性结果

 从实验结果看出，正常光条件下配制的盐酸莫西沙星溶液颜色、含量和有关物质符合要求，且正常光条件下放置12h后与0h相比，吸光度、含量及有关物质无明显变化，所以认为正常光条件下，配制盐酸莫西沙星溶液稳定。

实施例4考察盐酸莫西沙星小容量注射液与葡萄糖、甘露醇、生理盐水配伍的稳定性试验

取盐酸莫西沙星小容量注射液适量，分别加入到葡萄糖、甘露醇和生理盐水三种输液中，在25℃、37℃两种温度下放置，间隔时间0、1、2、4、6、12、24、48h各精密吸收适量、用蒸馏水稀释成一定浓度的测定液，测定各自的吸收值，代入回程计算出各自的含量，结果如下：

表10 盐酸莫西沙星与几种输液配伍的含量变化

本品在室温25~37℃内与几种输液配伍稳定，溶液澄清无亚视颗粒物，与葡萄糖、甘露醇和生理盐水可配伍，配伍稳定，解决了一些特异性体质及患者不能采用氯化钠注射液的问题，从而为以后开发更多配伍溶剂提供一种可能性。

Claims (7)

1.一种盐酸莫西沙星小容量注射液，每1毫升注射用水中含有莫西沙星0.01~0.04g。

2.权利要求1所述的注射液含有pH调节剂NaOH和HCl。

3.权利要求1所述的注射液的pH值为3.0~6.0。

4.权利要求3所述的注射液的pH值为3.7~5.5。

5.权利要求1所述的注射液的pH值为4.0~5.0。

6.权利要求1所述的注射液，与5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、生理盐水、甘露醇注射液的一种或几种配伍使用。

7.权利要求1所述注射液的方法，具体工艺如下：

（1）称量处方量盐酸莫西沙星加入到90%总体积的注射用水中，60~80℃搅拌15分钟，使主药充分溶解；

（2）补充适量的注射用水定容至全量；

（3）再加入适量的0.5mol/L氢氧化钠溶液，调节pH值至4.2~4.7；

（4）加入0.1%（w/v，总体积百分率）的活性炭，50°C左右吸附15分钟，过5μm钛棒脱炭；

（5）过0.22μm滤膜；

（6）检验中间体，内控使含量在97.0%~103.0%，pH值在4.2~4.7范围内；

（7）充氮、灌封；

（8）121℃灭菌15分钟；

（9）灯检；

（10）包装。