CN108066338A - 预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染时的新型抗生素组合物及其制备方法 - Google Patents
预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染时的新型抗生素组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108066338A CN108066338A CN201711433711.8A CN201711433711A CN108066338A CN 108066338 A CN108066338 A CN 108066338A CN 201711433711 A CN201711433711 A CN 201711433711A CN 108066338 A CN108066338 A CN 108066338A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sodium
- metronidazole
- cefuroxime sodium
- injection
- cefuroxime
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 title claims abstract description 18
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 title claims abstract description 17
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 29
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 5
- URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M Cefuroxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M 0.000 claims abstract description 137
- 229960000534 cefuroxime sodium Drugs 0.000 claims abstract description 137
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims abstract description 85
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 80
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 80
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 86
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 47
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 21
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 claims description 20
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 8
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 8
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 claims description 6
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 2
- 240000004307 Citrus medica Species 0.000 claims 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 15
- 229940087281 cefuroxime and metronidazole Drugs 0.000 abstract 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 abstract 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 8
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- -1 iron ion Chemical class 0.000 description 5
- BXWLVQXAFBWKSR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O BXWLVQXAFBWKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 4
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 4
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 4
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 4
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 2
- HSCOLDQJZRZQMV-UHFFFAOYSA-N 1-Methyl-4-nitroimidazole Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1 HSCOLDQJZRZQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSXWJXPKLRYMHW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl)ethanol Chemical compound CC1=NC([N+]([O-])=O)=CN1CCO RSXWJXPKLRYMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGPDZGBXWBKFMT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethoxy]ethanol Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCOCCO UGPDZGBXWBKFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorobenzoyl)-2-(2-methylpropanoyl)-n,3-diphenyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C1(C(=O)C(C)C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 2
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241001148134 Veillonella Species 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 229960002727 cefotaxime sodium Drugs 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 2
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- OUSLHGWWWMRAIG-FBCAJUAOSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(furan-2-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CO)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 OUSLHGWWWMRAIG-FBCAJUAOSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C12 NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000606766 Haemophilus parainfluenzae Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940126678 chinese medicines Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000005443 coulometric titration Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical compound ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000052 poly(p-xylylene) Polymers 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 238000011046 pyrogen test Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000009804 total hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 229910021655 trace metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001771 vacuum deposition Methods 0.000 description 1
- 238000004073 vulcanization Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用于预防和治疗感染或怀疑为需氧菌与厌氧菌混合感染时的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物，尤其是组合应用包装，包括注射用头孢呋辛钠和甲硝唑注射剂。对于大多数需氧菌与厌氧菌混合感染，使用头孢呋辛钠0.75g溶于甲硝唑注射剂(0.5g/100ml)，每8小时注射一次，即可奏效。对于更严重或明确的需氧菌与厌氧菌混合性感染，使用头孢呋辛钠1.5g溶于甲硝唑注射剂(0.5g/100ml)，每8小时注射一次。用于预防手术中的感染(如结肠和妇科手术)，可给予单剂量1.5g头孢呋辛溶于将注射用头孢呋辛钠溶于甲硝唑注射剂(0.5g/100ml)治疗，或者再给予两次0.75g剂量的头孢呋辛与甲硝唑治疗。本发明的组合应用包装，大大方便了临床用药需求。
Description
技术领域
本发明涉及一种预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染时的新型抗生素组合物及其制备方法，具体是指头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物及其用途，特别涉及一种注射用头孢呋辛钠无菌粉针剂和甲硝唑配制而成的无菌注射剂的组合应用包装，属于医药技术领域。
背景技术
头孢呋辛钠为第二代头孢菌素类抗生素，是一种杀菌性的头孢菌素类抗生素，其作用机理是通过结合细菌蛋白，从而抑制细菌细胞壁的合成。头孢呋辛对于病原菌具有较广的抗菌活性，并对许多β-内酰胺酶稳定，尤其是对肠杆菌科中常见的质粒介导酶稳定。
体外试验和临床感染治疗中证实，头孢呋辛对下列大部分细菌有抗菌活性:
需氧革兰氏阳性菌:金黄色葡萄球菌(包括β-内酰胺酶产生菌)、肺炎链球菌、化脓性链球菌；
需氧革兰氏阴性菌:大肠埃希菌、流感杆菌(包括产β-内酰胺酶菌)、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌(包括产β-内酰胺酶菌)、淋病奈瑟菌(包括产β-内酰胺酶菌)。
此外，甲硝唑对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。甲硝唑的抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽孢杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等，其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。
现有技术中，当感染或怀疑是需氧菌与厌氧菌混合感染时，常常将头孢呋辛钠与甲硝唑联合用药进行治疗。
然而，临床使用中需要分别购买联合应用，并没有注射用头孢呋辛钠和甲硝唑注射剂的组合包装出现在市场上和医疗机构内。不同厂家生产的注射用头孢呋辛钠和甲硝唑注射液质量不均一，药品关键质量指标如含量、有关物质等控制水平不一致，因此在联合应用时，往往会存在配伍后疗效的不一致，为患者用药带来安全隐患。
针对上述现状，本发明人对现有的对现有的技术进行研究，将注射用头孢呋辛钠和甲硝唑注射剂以组合包装的形式提供给医疗机构和市场。
发明内容
为了克服上述问题，本发明人进行了锐意研究，设计出一种用于预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物，该组合物包括注射用头孢呋辛钠和甲硝唑注射液，这种组合包装的形式大大提高了医疗机构的使用方便性和用药安全性，而且严格了储藏条件，提高了药物的安全性、有效性和质量可控性。
具体来说，本发明的目的在于提供以下方面：
第一方面，提供了一种用于预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物，头孢呋辛钠为注射用无菌粉针剂；甲硝唑注射剂为甲硝唑配制而成的灭菌注射液。
所述头孢呋辛钠以C16H15N4NaO8S计为0.75g或1.5g；
所述甲硝唑注射液中含甲硝唑浓度为0.5g/100ml。
其中，所述头孢呋辛钠由包括以下步骤的制备方法得到：
步骤一：将头孢呋辛钠置于无菌级反应罐中，加入头孢噻肟钠重量5～10倍的混合溶剂，搅拌溶解，加入活性炭脱除热原和有色杂质，滤除活性炭，搅拌下加入丙酮使头孢呋辛钠析出，降温，养晶，过滤；
步骤二：将过滤得到的头孢呋辛钠干燥至含水量不高于2.5％，无菌粉碎，再次进行真空干燥，使头孢呋辛钠的水分不高于2.0％；
步骤三：将干燥后的头孢呋辛钠采用无菌生产工艺充氮分装，使用覆膜丁基胶塞进行封装。
所述步骤一中混合溶剂为水、丙酮和二氯甲烷混合得到的混合溶剂；所述混合溶剂中丙酮：二氯甲烷：水的用量比为70～80:20～15:10～5。
所述步骤二中使用球磨机在百级净化环境中进行无菌粉碎；并使用氮气保护；粉碎后的头孢呋辛钠全部通过100目尼龙筛打散块状物。
所述步骤三中头孢呋辛钠经无菌分装到西林瓶中，所述西林瓶使用隧道灭菌烘箱进行干燥灭菌，灭菌温度≥350℃，灭菌时间5分钟以上，灭菌完毕，低温冷却后出瓶，出瓶温度≤45℃。
所述甲硝唑注射剂包含有，
金属离子络合剂，选自包含有枸橼酸、聚乙二醇和依地酸钙钠中的一种或多种；
pH调节剂，选自包含有盐酸、醋酸、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、枸橼酸和枸橼酸钠中的一种或多种；优选为醋酸-醋酸钠缓冲液；
等渗调节剂，为葡萄糖、甘露醇或氯化钠。
所述甲硝唑注射液的制备方法包括：
将金属离子络合剂和等渗调节剂加入到注射用水中，搅拌中升温至60～65℃，使金属离子络合剂和等渗调节剂完全溶解；
加入总用量2/3的活性炭吸附脱除热原和有色杂质；
搅拌加入甲硝唑和pH调节剂；
加入剩余用量的活性炭继续吸附脱除热原和有色杂质；
分装，灭菌。
所述加入剩余活性炭进行吸附脱除的时间为8～13min；
pH调节剂调节溶液pH至5.5～6.0；
所述金属离子络合剂为依地酸钙钠，所述等渗调节剂为氯化钠。
第二方面，本发明还提供了一种该药物组合物的用途，所述药物组合物为组合应用包装，用于预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染，特别是用于预防和治疗手术中的感染。
本发明所具有的有益效果包括：
(1)本发明提供的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物中，头孢呋辛钠含水量低，在产品长期存储过程中稳定性高；患者使用安全性好；
(2)本发明提供的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物中，头孢呋辛钠组合包装中使用覆膜丁基胶塞进行封装，其与头孢呋辛钠具有良好的相容性，能够提高制剂的稳定性；
(3)本发明提供的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物中，甲硝唑注射液中含有金属离子络合剂，避免了高温灭菌后溶液的澄明度不合格；
(4)本发明提供的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物中，甲硝唑注射液使用缓冲盐调节溶液pH，有助于保持溶液pH在一定范围内保持稳定，从而提高溶液稳定性；
(5)本发明提供的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物中，甲硝唑注射液在处方开发过程中考虑到了与头孢呋辛钠的联合应用，因此，提高了联合使用的安全性；并且，在使用期间配伍溶液稳定性良好。
(6)本发明提供的头孢呋辛钠的有效杀菌时间达到8h，其为时间依赖型药物，持续时间长，灭菌效果好；
甲硝唑的达峰浓度(Cmax)达到13mcg/mL，有效抑菌时间达到12h，其峰浓度高，灭菌效果好；
(7)本发明提供的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物在160例妇产科围手术期使用中，临床总有效率达93.1％，术后病率为5.8％，术后感染率为1.09％，平均住院天数为6.6天，未发生包括过敏反应在内的不良反应。
附图说明
图1示出根据本发明实验例8中头孢呋辛钠的药时曲线；
图2示出根据本发明实验例8中甲硝唑的药时曲线。
具体实施方式
下面通过附图和实施例对本发明进一步详细说明。通过这些说明，本发明的特点和优点将变得更为清楚明确。
在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。尽管在附图中示出了实施例的各种方面，但是除非特别指出，不必按比例绘制附图。
此外，下面所描述的本发明不同实施方式中涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
根据本发明提供的一种用于预防和治疗感染或怀疑为需氧菌与厌氧菌混合感染时的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物，尤其是组合应用包装，所述组合应用包装包括注射用头孢呋辛钠和甲硝唑注射剂。
所述注射用头孢呋辛钠为头孢呋辛钠的无菌粉末，以C16H15N4NaO8S计为0.75g或1.5g。
头孢呋辛钠原料中往往含有合成工艺中未除干净的工艺杂质和水分，导致原料在长期的存储过程中会发生缓慢的降解反应，逐渐产生高分子杂质或聚合物。
注射用头孢呋辛钠为头孢呋辛钠的无菌分装粉末，原料药的品质直接影响到注射用头孢呋辛钠制剂的品质。因此，对头孢呋辛钠原料药的质量控制十分必要。
研究发现，头孢呋辛钠原料中，头孢呋辛钠的含量一般为91.0％，纯度为98.5％，水分为3.0％；合成中残留的工艺杂质主要包括杂质A(7-ACA：7-氨基头孢烷酸)、杂质B(7-ADCA：3-脱乙酰基-7-氨基-头孢烷酸)、杂质C([顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲氧亚胺基]乙酰氯)、杂质D(DCCF：3-去氨甲酰基头孢呋辛酸)和杂质E(头孢呋辛酸)，各工艺杂质总量不低于1.5％。
其中，所述杂质A、B、C、D、E结构式分别为：
因此，有必要对头孢呋辛钠原料进行精制后再进行无菌分装，以降低其中残存的合成工艺杂质，提高产品的稳定性。
所述注射用头孢呋辛钠的制备方法包括以下步骤：
步骤一：将头孢呋辛钠原料进行精制，以减少其中残存的合成中的工艺杂质，控制杂质总量低于0.5％。
由于本发明中头孢呋辛钠为注射剂，其经过肌肉注射或静脉注射或静脉滴注的给药方式直接进入患者体内，因此，对其安全性的要求较高。
本发明中将头孢呋辛钠再次精制，以提高头孢呋辛钠的纯度。本发明中使用的水均为灭菌注射用水。
在精制步骤中，将头孢呋辛钠加入反应罐中，加入混合溶剂使其完全溶解，所述头孢呋辛钠包括水，进一步的，还含有乙醇、丙酮、二氯甲烷和正丙醇中的一种或多种。
优选的，所述混合溶剂为水、丙酮和二氯甲烷的混合溶剂。
在混合溶剂中，有机溶剂和水的用量比例为85～95：15～5，优选为90～95：10～5，更优选丙酮：二氯甲烷：水的用量比例为70～80:20～15：10～5。
所述种类和用量比例的混合溶剂能够使得头孢呋辛钠能够完全溶解，并且，较大用量的有机溶剂，使得后面析晶过程中极性较小的杂质未达到饱和状态难以析出，从而纯化产品。
由于二氯甲烷的毒性大于丙酮，因此，在满足精制的前提下，尽量减少二氯甲烷的用量，减少毒性和对操作人员的危害性。
由于溶液中存在一些有色杂质，因此向溶液中加入活性炭进行脱色；同时，加入活性炭还可以吸附脱除热原或细菌内毒素。
所述活性炭为注射剂所用的针用活性炭，其在所配制溶液中的用量比例为0.01～0.04g/100ml，优选为0.02～0.03g/100ml。所述用量比例的活性炭能够很好的脱色和去除热原或细菌内毒素；另外，当活性炭用量过多时，会使后面的过滤操作困难，甚至过滤不干净。
搅拌条件下，所述活性炭吸附脱除的时间为10～25min，优选为10～20min。这样，能够有足够的时间使活性炭与溶液充分接触和吸附，但不过分吸附头孢呋辛钠，以免造成头孢呋辛钠在精制处理中产率降低。
将溶液使用有机微孔滤膜过滤，收集滤液。所述有机微孔滤膜为能够耐受有机溶剂的微孔滤膜，使用现有技术中常用的有机微孔滤膜即可，并不做过多限定。
所述微孔滤膜的孔径优选为0.2或0.22μm，这样，能够较好的滤除溶液中的不溶液微粒，同时，该粒径的滤膜还可以达到除菌的效果，进一步优化溶液中的除菌效果。
搅拌下，在滤液中不断滴加丙酮，直至溶液中产生微小晶体或不溶物，停止滴加丙酮。搅拌条件下，以5-6℃/h的降温速率将溶液缓慢降温至0～5℃，养晶1h，使头孢呋辛钠充分析出和生长。
由于降温速率缓慢，使得晶体生长过程中较少的包埋溶剂和杂质，能够有效提高产品的纯度。
将析出晶体的溶液过滤或离心，收集产品头孢呋辛钠，并用丙酮溶液清洗除去表面的残留溶剂。
通过精制处理，头孢呋辛钠的含量达到99.7％，纯度达到99.9％，杂质A≤0.05％，杂质B≤0.05％，杂质C≤0.1％，杂质D≤0.05％，杂质E≤0.1％，总杂≤0.5％。
制得的头孢呋辛钠经色度检测小于1号浊度标准比色液，且小于3号标准比色液。
步骤二：将精制后的头孢呋辛钠干燥至水分含量不高于2.5％。
研究发现，头孢呋辛钠中的水分在制剂存储过程中会使主药发生降解，产生水解杂质或进一步相互聚合，导致有关物质含量增多，影响产品的稳定性和安全性。
研究发现，头孢呋辛钠在临床使用过程中主要不良反应为过敏反应，而头孢呋辛钠中的β-内酰胺结构本身只是半抗原，不引起过敏反应，而其中存在的各类高分子聚合物是引发各类型副反应，尤其是过敏反应的真正过敏原。高分子聚合物是一类化学结构极不均一的混合物，包括抗生素与蛋白、多肽、多糖等形成的共价结合物和β-内酰胺类抗生素自身分解聚合形成的各种不同分子量的高分子聚合物。
抗生素与蛋白、多肽、多糖等形成的共价结合物多见于发酵工艺制备的抗生物中；
β-内酰胺类抗生素自身分解聚合形成的各种不同分子量的高分子聚合物是本发明中着重关注的技术问题，因为该类高分子聚合物在头孢呋辛钠合成、存储、运输和临床使用过程都会动态的变化。因此，在生产中将其含量降低，并进一步降低在存储、运输和临床使用过程中头孢呋辛钠的降解速率，对于降低聚合物的含量，减少临床使用中致敏率十分必要。
进一步研究发现，头孢呋辛钠中的水分会使头孢呋辛钠降解产生杂质I、杂质II和杂质III，其中，杂质I的结构式为：
其由头孢呋辛钠的酯键水解断裂而来；
杂质II的结构式为：
其由头孢呋辛钠酰胺水解脱氨形成；
杂质III的结构式为：
其由头孢呋辛钠酰胺键水解断裂形成。
由于水解产物中含有丰富的羟基和氨基，有利于降解产物相互间或降解产物与头孢呋辛钠相互间聚合形成高分子聚合物；另外，产品的水分在长期存储过程中会使头孢呋辛钠降解，增加了水解降解产物，也提高了产品中杂质的含量。这都影响到产品的质量和安全性。
可见，头孢呋辛钠产品中含水量的控制尤为重要，是控制产品中高分子聚合物含量的有效方法。
本发明中制备的头孢呋辛钠进行了二次干燥，以最大程度的降低水分含量。
将得到的头孢呋辛钠进行第一次真空干燥，优选在空气洁净度为百级的环境中进行真空干燥。所述空气洁净度为百级是指空气中漂浮的尘埃粒子数量不超过100个/m3，这样的目的是为了减少空气中漂浮细菌或微生物对产品的污染。
所述第一次真空干燥的真空度为-0.085～-0.09MPa，干燥12～18h，使得头孢呋辛钠的含水量不高于2.5％。
由于头孢呋辛钠在析晶中形成粒径不一的块状物，其中可能包埋有析晶溶剂，不利于产品的干燥和灭菌；其次，不均匀的粒径会影响物料分装时的均匀度，造成含量不均匀，影响临床疗效；再次，不均匀的粒径会影响临床使用时的溶解速度，在临床紧急使用时，溶解不完全会造成血管栓塞等血管阻塞疾病，危害患者安全。
因此，将头孢呋辛钠粉碎至一定粒径，不但有利于后续的干燥操作，同样，微小的粒径也有利于头孢呋辛钠的快速溶解；另外，均匀的粒径分布利于机器分装，能够显著提高产品的装量均匀度。可见，将头孢呋辛钠粉碎处理后有利于生产操作和临床使用。
所述粉碎处理时，可以进行过筛粉碎，例如，将产物过100目筛，以除去大块物料。
在一种优选的实施方式中，可以将真空干燥后的头孢呋辛钠进行无菌粉碎，使其能够全部通过100目筛。
所述无菌粉碎优选使用球磨机在百级净化环境中进行，由于球磨机为密封粉碎，还可以在球磨机中充入高纯氮进行氮气保护，以免粉碎过程中头孢呋辛钠受热遇氧变质。
所述高纯氮是指氮气含量高于99.9999％的无菌氮气。
由于粉碎中会产生热量，在温热条件下，头孢呋辛钠可能与金属离子发生螯合作用，造成聚合物增多的现象。因此，在所述球磨机中可以使用陶瓷填料筒和瓷球进行粉碎，避免头孢呋辛钠和金属的碰撞接触。
优选使用不会和药品产生吸附作用、不会脱屑的钢制材料球磨机，例如，德科的DECO-PBM-V-4L-A型球磨机，能够将药品粉碎到最小0.1μm的粒径。
所述球磨机中，投料量为填料筒体积的15～20％，研磨球加入量为填料筒体积的30～35％，转速为临界转速的70～75％。
粉碎结束后，取出物料，过100目尼龙筛打散块状物。
优选地，将过筛后的物料再次进行真空干燥，进一步降低其中的残留溶剂和水分，所述真空干燥的真空度为-0.1～-0.095MPa，干燥8～12h，各残留溶剂的含量均低于0.03％，水分不高于2.0％。
研究发现，在水分含量2.0％时，头孢呋辛钠中的杂质I不高于0.05％，杂质II不高于0.08％，杂质Ⅲ不高于0.05％，聚合物杂质的含量不高于0.005％。
其中，头孢呋辛钠的澄明度＜0.5号浊度标准液，其色度＜2号黄色或黄绿色标准比色液。
步骤三：将干燥后的头孢呋辛钠经无菌生产工艺充氮分装。
优选在百级洁净环境中，将头孢呋辛钠分装到洁净的西林瓶中，并充高纯氮，使其最终的残氧量不高于1.0％。
所述西林瓶优选为中硼硅玻璃材料制成，其经过清洗、干燥和灭菌处理。其中，洗净后的西林瓶使用隧道灭菌烘箱进行干燥灭菌，灭菌温度≥350℃，灭菌时间5分钟以上，灭菌完毕，低温冷却后出瓶，出瓶温度≤45℃。
使用丁基胶塞封闭西林瓶口，并使用铝塑盖进行密封。
研究发现，丁基胶塞中成分复杂，其中残存有未被化学键合的反应剩余物、热分解产物及硫化生成物等。在胶塞与药物的长期接触放置过程中，可能会由于吸附、渗透、释放、吸收或化学作用等方式，影响其中的药物稳定性，使其有关物质含量增加。
研究发现，使用覆膜丁基胶塞进行封装可以提高药物的稳定性，所述覆膜丁基胶塞包括聚二甲基硅氧烷涂膜丁基胶塞、聚四氟乙烯覆膜丁基橡胶胶塞和聚对二甲苯真空镀膜丁基胶塞。优选使用聚四氟乙烯覆膜丁基橡胶胶塞进行封装，所述胶塞与头孢呋辛钠具有良好的相容性，能够提高制剂的稳定性。
在另一种优选的实施方式中，还可以无硅化胶塞进行封装，所述无硅化胶塞是指在胶塞表面涂覆反应性硅氧烷，通过一定的聚合条件形成一层光滑的阻隔膜，从而避免药物与丁基胶塞的直接接触。
研究表明，使用覆膜丁基胶塞或无硅化胶塞进行封装，相较普通丁基胶塞而言，能够有效提高产品的品质。其中，使用覆膜丁基胶塞或无硅化胶塞进行封装的头孢呋辛钠在25℃条件下放置24个月时间后，色度＜3号标准比色液，聚合物含量低于0.01％；而普通丁基胶塞封装的头孢呋辛钠在同等条件下，色度小于7号标准比色液，聚合物含量0.12％以上。
所述镀膜丁基胶塞使用注射用水清洗3遍至无不溶物后，立即进行湿热灭菌。所述镀膜丁基胶塞湿热灭菌的温度为121℃，灭菌时间为30min，能够达到无菌效果，并且，灭菌效率高。
由于在封装过程中，丁基胶塞处于半塞状态，因此，在使用铝塑盖进行密封时可能会由于碰撞，发生药物与铝塑盖接触的现象，因此，为了提高分装过程中安全性，所述铝塑盖也要进行灭菌处理。
所述铝塑盖中具有不耐热的塑料材质，因此，铝塑盖应当使用臭氧灭菌法进行灭菌。
其中，所述铝塑盖在臭氧灭菌柜中灭菌50～70分钟，才能达到使用要求。
本发明提供的注射用头孢呋辛钠水分含量低，因此，在储存过程中水解产生的杂质含量低，长期储存稳定性增强，提高了使用安全性。
长期试验条件(25℃、60％RH)下储存24个月时间后，本发明提供的注射用头孢呋辛钠依然具有良好的品质，其中，头孢呋辛钠的含量不低于97.8％；杂质I不高于0.3％，杂质II不高于0.2％，杂质Ⅲ不高于0.3％，聚合物杂质的含量不高于0.01％；其色度＜3号标准标准液。
本发明中的头孢呋辛钠分装的剂量为0.75g或1.5g，这是根据根据药物发生有效作用时的剂量需求进行分装的。当需氧菌造成一般程度的感染时，使用0.75g的头孢呋辛钠即可达到治疗目的；当感染程度较严重时，可以使用1.5g剂量的包装进行治疗。
本发明提供的组合包装中还含有甲硝唑注射液，所述甲硝唑注射液为甲硝唑的水针剂。
甲硝唑在水溶液中稳定性良好，因此，制备成溶液剂便于临床使用。然而，甲硝唑注射液在灭菌后常常出现出现微小不溶物，使有关物质含量增多，溶液澄明度下降，这在临床使用时会造成治疗效果降低，甚至会引起血管栓塞等疾病，患者使用时的安全性较差。
研究发现，溶液中的金属离子、pH值和灭菌温度都会影响最终产品的品质，造成有关物质增多和溶液澄明度下降。
进一步研究发现，当溶液中存在微量金属离子，特别是铁离子时，经过高温灭菌，催化甲硝唑降解生成亚硝酸盐，亚硝酸盐为致癌物质亚硝胺的前体物质，因此必须控制注射液中亚硝酸盐的含量；
另外，甲硝唑灭菌后溶液中会产生可见异物，可能是由于铁离子在高温的条件下，催化甲硝唑发生了降解，从而产生不溶微粒，如下，
甲硝唑杂质I：
甲硝唑杂质E：
甲硝唑杂质F：
上述物质在水溶液中溶解度差，造成溶液澄明度下降和色泽变深。
另外，灭菌后，溶液色泽往往变深，这可能是由于甲硝唑本身的芳杂环中受杂质和温度影响，吸电子诱导和N-N共轭增强，导致H解离，从而颜色加重。
因此，为了提高甲硝唑溶液的稳定性，减少甲硝唑的降解，保持溶液澄明度，和使色泽变化小，本发明在甲硝唑处方中特别的添加了金属离子螯合剂，以络合除去溶液中的微量，提高灭菌后注射剂溶液的质量。
所述金属离子络合剂包括有枸橼酸、聚乙二醇和依地酸钙钠，可以单独使用，也可以组合使用。
本发明在临床使用时，将头孢呋辛钠溶解于甲硝唑注射液中再使用，考虑到使用时二者的配伍稳定性，优选使用依地酸钙钠作为金属离子络合剂，其具有良好的络合性能，能够与溶液中的可能存在的多种金属离子进行络合；同时，所述依地酸钙钠能够耐受高温灭菌，不发生变质或改变络合性能。
所述金属离子络合剂在甲硝唑注射液中的用量比例为2～4×10-4g/ml，能够很好的络合二价和三价金属离子。
加入金属离子络合剂后，甲硝唑溶液灭菌后澄明度显著提升，灯检合格率达到99.5％；色度小于0.5号标准比色液。
另外，在高温灭菌过程中，溶液的pH值也会影响甲硝唑溶液的稳定性，使其杂质增多，溶液澄明度降低。
研究发现，甲硝唑注射液在灭菌后溶液pH值会降低约0.5个单位，当溶液pH值在5.0～6.5时，经过高温灭菌，甲硝唑溶液仍具有良好的澄明度；
更重要的是，当临床使用时，将头孢呋辛钠溶解于甲硝唑中，在使用中(5小时内)，配伍溶液具有良好的相容性和稳定性。
当注射液头孢呋辛钠溶于甲硝唑注射液中时，5h后，溶液中头孢呋辛钠的含量为99.5％以上；聚合物含量低于0.004％；与头孢呋辛钠单独注射使用时的数值接近。这表明，二者在临床配伍使用时安全性和稳定性良好。
所述pH调节剂包括有盐酸、醋酸、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、枸橼酸和枸橼酸钠中的一种或多种；
优选使用pH3.6的醋酸-醋酸钠缓冲液调节溶液pH，由于溶液中存在缓冲离子对，有助于保持溶液pH在5.0～6.5范围内保持稳定，从而提高溶液稳定性。
所述pH3.6的醋酸-醋酸钠缓冲液按照本领域常规配比和配制方法进行制备即可。
所述甲硝唑注射液中还包含有等渗调节剂，所述等渗调节剂为氯化钠、甘露醇或葡萄糖；
溶液中添加等渗调节剂的目的是为了使溶液与人体血液基本保持等渗，不至于临床使用过程中发生溶血或血细胞萎缩现象。
在本发明中，当使用氯化钠为等渗调节剂时，在头孢呋辛钠剂量为0.75g的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物中，甲硝唑注射液中，氯化钠的添加量为0.8～0.83g，优选为0.8～0.825g；
当使用氯化钠为等渗调节剂时，在头孢呋辛钠剂量为1.5g的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物中，甲硝唑注射液中，氯化钠的添加量为0.798～0.815g。本领域技术人员还可以将氯化钠替换为葡萄糖或甘露醇。
本发明中，所述甲硝唑注射液的制备方法包括以下步骤：
将金属离子络合剂和等渗调节剂加入到注射用水中，搅拌中升温至60～65℃，使金属离子络合剂和等渗调节剂完全溶解，加热搅拌能够加速溶解金属离子络合剂和等渗调节剂。
向溶解后的溶液中加入总用量2/3的活性炭吸附脱除其中的热原和有色杂质，由于溶液温度高，活性炭的吸附性能有所提升，因此，能够提高脱除热原和有色杂质的效率和效果。
搅拌条件下，活性炭吸附脱除15～25min，例如20min，此时，活性炭的吸附已经接近饱和状态。
研究发现，活性炭在10～30℃条件下对甲硝唑的吸附作用明显，经活性炭脱除操作后，甲硝唑的含量明显降低，造成含量不合格；当溶液温度在60℃及以上时，活性炭对甲硝唑的吸附作用却明显下降，这可能是由于分子活动剧烈造成的吸附减少。
搅拌条件下，加入原料药甲硝唑和处方量的pH调节剂，在热的溶液中，甲硝唑的溶解速度较快；
当其完全溶解后，再次向溶液中添加剩余用量的活性炭，保温8～13min，使新加入的活性炭吸附脱除溶液中剩余的热原或有色杂质。
所述活性炭的在配制的甲硝唑溶液中总用量比例为0.03-0.06g/100ml。
配制过程中，先加入的活性炭在甲硝唑加入之前已经对溶液进行了吸附，因此，在甲硝唑加入后，对主药的吸附变得很少；
在甲硝唑之后加入的剩余部分活性炭占活性炭全部用量的1/3，加入量相对较少；并且，在溶液温度较高的情况下，新加入的活性炭对甲硝唑的吸附作用明显降低；再次，加入甲硝唑后，活性炭脱除时间缩短，也减少了活性炭对甲硝唑的吸附作用；
根据本发明的配制方法，通过提高配制溶液的温度和分次加入活性炭，降低了活性炭对甲硝唑的吸附，使得溶液中甲硝唑的含量高于99％。
因此，本发明中，通过提高配制过程中溶液的温度和分次加入活性炭，能够降低活性炭对甲硝唑的吸附，从而保证了配制中间溶液的含量；同时，在配制过程中不必多投料，从而节约了生产成本。
操作完成后，在百级洁净环境中，将溶液趁热过滤滤除活性炭；优选使用0.2或0.22μm的微孔滤膜进行过滤，所述粒径的微孔滤膜在滤除活性炭的同时，还能起到除菌的作用。
将过滤后的溶液分装到中性硼硅玻璃输液瓶，例如分装体积为100ml，并进行湿热灭菌。
所述湿热灭菌的温度和时间会影响甲硝唑的澄明度和有关物质含量，研究发现，对于100ml的注射液而言，121℃下灭菌30分钟能够达到灭菌要求，同时，溶液中有关物质的含量(总杂)不高于0.4％。
本发明提供的甲硝唑注射液中，甲硝唑杂质I的含量不超过0.1％，甲硝唑杂质E的含量不超过0.05％，甲硝唑杂质F的含量不超过0.1％；并且，溶液澄明度良好，色度小于0.5号标准比色液；溶液经内毒素/热原检测结果小于0.25EU。
本发明还提供了一种头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物的组合应用包装，所述组合应用包装在用于预防和治疗感染或怀疑为需氧菌与厌氧菌混合感染时，患者不必分别购买的注射用头孢呋辛钠和甲硝唑注射剂，再联合应用，只需购买组合包装即可，便于使用。
另外，由于二者在处方开发过程中考虑到联合使用过程的相容性或稳定性、最终溶液的渗透压等情况，因而提高了使用中的稳定性和安全性。
大多数需氧菌与厌氧菌混合感染，使用头孢呋辛钠0.75g溶于甲硝唑注射剂(0.5g/100ml)，每8小时注射一次，即可奏效。对于更严重或明确的需氧菌与厌氧菌混合性感染，使用头孢呋辛钠1.5g溶于甲硝唑注射剂(0.5g/100ml)，每8小时注射一次。
优选的，本发明提供的组合应用包装适用于结肠炎、妇科疾病或术中感染；例如，在治疗妇科疾病时，可给予单剂量1.5g头孢呋辛溶于将注射用头孢呋辛钠溶于甲硝唑注射剂(0.5g/100ml)治疗，或者给予两次0.75g剂量的头孢呋辛钠与甲硝唑进行治疗。
在160例妇产科围手术期使用中，本发明提供的组合应用包装临床总有效率达93.1％，术后病率为5.8％，术后感染率为1.09％，平均住院天数为6.6天，未发生包括过敏反应在内的不良反应。表明本发明提供的组合应用包装在体内具有良好的杀菌效果及较小的毒副反应。
另外，本发明的组合应用包装，患者不必单独购买二种药物再联合应用，只需选择组合包装即可满足需求，大大方便了临床用药需求。
实施例
实施例1
(1)制备注射用头孢呋辛钠：
将头孢呋辛钠原料药(国药集团致君制药有限公司)1kg置于反应罐中，加入丙酮：二氯甲烷：注射用水用量比例为7:2:1的混合溶剂8L，搅拌溶解后，加入针用活性炭24g，搅拌20min后过滤，滤膜0.22μm。
搅拌下向溶液中分次加入丙酮2L，并以5℃/h的降温速率将溶液降温至5℃，养晶1h，过滤析出物，真空干燥至含水量为2.5％。
将析出物置于德科的DECO-PBM-V-2L球磨机中，在百级净化环境中进行无菌粉碎，其中，转速为650r/min，研磨时间为15min；充氮研磨；将研磨后的全部粉末通过100目尼龙筛过筛。
将头孢呋辛钠粉末再次真空干燥，其中，真空度为-0.1～-0.095MPa，干燥时间为8h，真空干燥至含水量为1.9％。
干燥完成后，以0.75g的剂量分装至中硼硅玻璃中，并使用灭菌后的聚四氟乙烯覆膜丁基橡胶胶塞和铝塑盖密封。
(2)制备甲硝唑注射液：
将依地酸钙钠2g、氯化钠68g，溶解于10L注射用水中，水温为63℃，加入针用活性炭3.32g，搅拌20min。
按照102％的投料量加入甲硝唑(广东华润顺峰药业有限公司)51g，使用pH3.6的醋酸-醋酸钠缓冲液调节溶液pH至5.5，再加入剩余的针用活性炭1.68g，搅拌10min，趁热滤去活性炭。以100ml的剂量分装入中性硼硅玻璃输液瓶中。
121℃下灭菌30分钟。
(3)注射用头孢呋辛钠和甲硝唑注射液进行组合包装，制得头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物。
对比例
对比例1
与实施例1的制备方法相同，区别仅在于甲硝唑注射液的制备，如下，
制备甲硝唑注射液：
将依地酸钙钠2g、氯化钠68g、甲硝唑51g、活性炭5g，加热条件下溶解于10L注射用水中，使用pH3.6的醋酸-醋酸钠缓冲液调节溶液pH至5.5，溶液温度为30℃，搅拌30min，滤去活性炭。
实验例
实验例1
取实施例1中制得的注射用头孢呋辛钠，使用卡尔-费休氏库伦滴定仪测定样品中的水分含量，结果如下：
实验例2
将实施例1中制备的注射用头孢呋辛酸钠进行加速试验和长期试验，其中，
加速试验条件：40℃±2℃，75％±5％RH；
长期试验条件：25±2℃，60％±5％RH；
每份样品平行测定三份。
按照药典2015年版注射用头孢呋辛钠项下含量测定和有关物质测定的方法测定含量和有关物质。
可见，本发明提供的头孢呋辛钠在存储中非常稳定，残留的微量工艺杂质几乎不会增加，且水解降解速率极慢，产生的降解杂质(杂质I、II、III)很少，保证了药品在有效期内的使用安全性。
实验例3
将实施例1中制得的注射用头孢呋辛钠倒置，使得其内的头孢呋辛钠与聚四氟乙烯覆膜丁基橡胶胶塞接触，进行稳定性试验，
试验条件为25℃±2℃/60％±5％RH，持续30个月，分别以3月、6月、9月、12月、18月、24月、30月时间点取样检测含量与杂质总量。
结果如下：
| 试验条件 | 3月 | 6月 | 9月 | 12月 | 18月 | 24月 | 30月 |
| 含量 | 99.2％ | 99.0％ | 98.7％ | 98.2％ | 97.9％ | 97.2％ | 96.3％ |
| 总杂 | 0.12％ | 0.14％ | 0.18％ | 0.28％ | 0.35％ | 0.49％ | 0.62％ |
实验例4
使用马尔文ZSP粒度仪测定实施例1中制备的注射用头孢呋辛钠的粒径，结果如下：
可见，粒径较为均匀。
实验例5
取实施例1中制备的甲硝唑注射液，按照药典2015年版甲硝唑注射液项下含量和有关物质的检测方法测定含量和有关物质，并测定灭菌后甲硝唑注射液的澄明度，澄明度符合规定。
结果如下：
其中，
对比例1中制备的甲硝唑注射液检测结果如下：
其中，
实验例6
实施例1中制备的甲硝唑注射液灭菌后，按照药典2015年版甲硝唑注射液项下方法，测定溶液中的内毒素/热原。
结果如下：
| 序号 | 内毒素/热原水平 |
| 1 | ＜0.25EU |
| 2 | ＜0.25EU |
| 3 | ＜0.25EU |
实验例7
取实施例1制得的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物，将头孢呋辛钠溶解于甲硝唑注射液中，测定在室温(25℃)条件下放置5h后，配伍溶液中头孢呋辛钠和甲硝唑的含量与有关物质。
结果如下：
可见，头孢呋辛钠和甲硝唑注射液在临床使用中相容性和稳定性较好。
实验例8
对于预防妇科围手术期感染，使用本发明提供的含有注射用头孢呋辛钠和甲硝唑注射液的组合应用包装进行治疗，以评价本发明提供的组合应用包装的疗效。
其中，
受试者病例数量：160人
受试者年龄：21～59岁
受试者性别：女
试验入组标准：剖宫产术和子宫全切术患者，所有患者的心、肝、肺、肾功能指标均正常。手术前体温及血象均正常。
感染细菌：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、淋病奈瑟菌、大肠埃希菌、流感杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌、梭形杆菌、产气梭状芽孢杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌。
治疗方案：所有患者静脉滴注给药，给药剂量为注射用头孢呋辛钠1.5g，甲硝唑注射液0.5g/100ml，每日给药两次，5～10天为一疗程。
给药间隔：8小时
治疗结果：
经过抽血留样，并检测血样中头孢呋辛钠和甲硝唑的血药浓度，计算受试者的平均值，绘制二者的药时曲线，如图1和图2所示。
可见，药时曲线上，头孢呋辛钠的峰浓度(Cmax)为102.5mcg/mL，达峰时间约为15min，血清除半衰期约为80min，其有效杀菌浓度为2mcg/mL，因此，在治疗剂量下，头孢呋辛钠的有效杀菌时间为8h；
在甲硝唑的药时曲线上，甲硝唑的峰浓度(Cmax)为13.1mcg/mL，达峰时间为0.32h。其有效抑菌浓度为6.4mcg/mL，因此，在治疗剂量下，甲硝唑的有效杀菌时间为12h，血清除半衰期为12.4h。因此，本发明中头孢噻肟钠和甲硝唑药物组合物的维持有效杀菌浓度的给药间隔为8h，期间能够有效发挥抗菌效果。
本次治疗的患者中，最长治疗时间为10天，最短治疗时间为5天，平均治疗时间6.8天；
经过治疗，患者临床总有效率为93.1％，术后病率为5.8％，感染率为1.09％，未见包括过敏反应在内的明显不良反应。
以上结合了优选的实施方式对本发明进行了说明，不过这些实施方式仅是范例性的，仅起到说明性的作用。在此基础上，可以对本发明进行多种替换和改进，这些均落入本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.用于预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染的头孢呋辛钠与甲硝唑药物组合物，其特征在于，
头孢呋辛钠为注射用粉针剂；
甲硝唑注射剂为甲硝唑配制而成的灭菌注射液。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述头孢呋辛钠以C16H15N4NaO8S计为0.75g或1.5g；
所述甲硝唑注射液中含甲硝唑0.5g/100ml。
3.根据权利要求1或2所述药物组合物或其制备方法，其特征在于，所述头孢呋辛钠由包括以下步骤的制备方法得到或进行制备：
步骤一：将头孢呋辛钠置于无菌级反应罐中，加入头孢呋辛钠重量5～10倍的混合溶剂，搅拌溶解完全，加入活性炭脱除热原和有色杂质，滤除活性炭，搅拌下加入丙酮使头孢呋辛钠析出，降温，养晶，过滤；
步骤二：将过滤得到的头孢呋辛钠干燥至含水量不高于2.5％，无菌粉碎，再次进行真空干燥，使头孢呋辛钠的水分不高于2.0％；
步骤三：将干燥后的头孢呋辛钠采用无菌生产工艺充氮分装，使用覆膜丁基胶塞进行封装、轧盖。
4.根据权利要求3中所述的药物组合物或其制备方法，其特征在于，所述步骤一中混合溶剂为水、丙酮和二氯甲烷混合得到的混合溶剂；
所述混合溶剂中丙酮：二氯甲烷：水的用量比为70～80:20～15:10～5。
5.根据权利要求3或4中所述的药物组合物或其制备方法，其特征在于，所述步骤二中使用球磨机在百级净化环境中进行无菌粉碎；并使用无菌超纯氮气保护；
粉碎后的头孢呋辛钠全部通过100目尼龙筛打散块状物。
6.根据权利要求3-5之一所述的药物组合物或其制备方法，其特征在于，所述步骤三中头孢呋辛钠经无菌分装到灭菌后的西林瓶中，所述西林瓶进行干燥灭菌，灭菌温度≥350℃，灭菌时间5分钟以上，灭菌完毕，低温冷却后出瓶，出瓶温度≤45℃。
7.根据权利要求1或2所述药物组合物，其特征在于，所述甲硝唑注射剂包括有，
金属离子络合剂，选自包含有枸橼酸、聚乙二醇和依地酸钙钠中的一种或多种；
pH调节剂，选自包含有盐酸、醋酸、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、枸橼酸和枸橼酸钠中的一种或多种；优选为醋酸-醋酸钠缓冲液；
等渗调节剂，为葡萄糖、甘露醇或氯化钠。
8.根据权利要求7所述药物组合物或其制备方法，其特征在于，所述甲硝唑注射液的制备方法包括：
将金属离子络合剂和等渗调节剂加入到注射用水中，搅拌中升温至60～65℃，使金属离子络合剂和等渗调节剂完全溶解；
加入总用量2/3的活性炭吸附脱除热原和有色杂质；
搅拌加入甲硝唑和pH调节剂；
加入剩余用量的活性炭继续吸附脱除热原和有色杂质；
分装，灭菌。
9.根据权利要求8所述药物组合物或其制备方法，其特征在于，所述加入剩余活性炭进行吸附脱除的时间为8～13min；
pH调节剂调节溶液pH至5.5～6.0；
所述等渗调节剂为氯化钠；
所述金属离子络合剂为依地酸钙钠。
10.根据权利要求1-9之一所述的药物组合物的组合应用包装，该药物组合物的用途在于，在制备用于预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染，特别是用于预防和治疗手术中的感染的药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711433711.8A CN108066338B (zh) | 2017-12-26 | 2017-12-26 | 抗生素组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711433711.8A CN108066338B (zh) | 2017-12-26 | 2017-12-26 | 抗生素组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108066338A true CN108066338A (zh) | 2018-05-25 |
| CN108066338B CN108066338B (zh) | 2020-04-24 |
Family
ID=62155227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711433711.8A Active CN108066338B (zh) | 2017-12-26 | 2017-12-26 | 抗生素组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108066338B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111494314A (zh) * | 2020-06-01 | 2020-08-07 | 上海信谊金朱药业有限公司 | 一种盐酸氨溴索口服溶液及其制备方法 |
| CN114652716A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-06-24 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 地美硝唑在制备抗β-内酰胺类耐药性大肠杆菌药物中的应用 |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4775750A (en) * | 1983-07-29 | 1988-10-04 | Glaxo Group Limited | Process for preparing sodium cefuroxime |
| CN1238911A (zh) * | 1999-01-07 | 1999-12-22 | 鹿瑞麟 | 一种生物制品防腐剂 |
| EP1409492A1 (en) * | 2001-07-25 | 2004-04-21 | Lupin Limited | An improved method for preparation of cefuroxime axetil |
| CN1830439A (zh) * | 2005-03-08 | 2006-09-13 | 巴里莫尔制药（通化）有限公司 | 一种甲硝唑冻干粉针剂的制备方法 |
| CN101054386A (zh) * | 2006-11-12 | 2007-10-17 | 西南合成制药股份有限公司 | 头孢呋辛钠的合成方法 |
| CN101475579A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-07-08 | 广州白云山天心制药股份有限公司 | 一种稳定的头孢呋辛钠及其制备方法 |
| CN101491502A (zh) * | 2008-10-24 | 2009-07-29 | 邢建荣 | 头孢呋辛钠冻干粉及其制备方法 |
| CN102274167A (zh) * | 2011-07-20 | 2011-12-14 | 蚌埠丰原涂山制药有限公司 | 甲硝唑氯化钠注射液的制备方法 |
| CN102525905A (zh) * | 2012-02-13 | 2012-07-04 | 河南天方华中药业有限公司 | 一种替硝唑氯化钠注射液及其制备方法 |
| CN103044452A (zh) * | 2013-01-10 | 2013-04-17 | 潘行远 | 一种低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法 |
| CN104774211A (zh) * | 2015-04-27 | 2015-07-15 | 四川制药制剂有限公司 | 注射用头孢呋辛钠的制备工艺 |
-
2017
- 2017-12-26 CN CN201711433711.8A patent/CN108066338B/zh active Active
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4775750A (en) * | 1983-07-29 | 1988-10-04 | Glaxo Group Limited | Process for preparing sodium cefuroxime |
| CN1238911A (zh) * | 1999-01-07 | 1999-12-22 | 鹿瑞麟 | 一种生物制品防腐剂 |
| EP1409492A1 (en) * | 2001-07-25 | 2004-04-21 | Lupin Limited | An improved method for preparation of cefuroxime axetil |
| CN1830439A (zh) * | 2005-03-08 | 2006-09-13 | 巴里莫尔制药（通化）有限公司 | 一种甲硝唑冻干粉针剂的制备方法 |
| CN101054386A (zh) * | 2006-11-12 | 2007-10-17 | 西南合成制药股份有限公司 | 头孢呋辛钠的合成方法 |
| CN101491502A (zh) * | 2008-10-24 | 2009-07-29 | 邢建荣 | 头孢呋辛钠冻干粉及其制备方法 |
| CN101475579A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-07-08 | 广州白云山天心制药股份有限公司 | 一种稳定的头孢呋辛钠及其制备方法 |
| CN102274167A (zh) * | 2011-07-20 | 2011-12-14 | 蚌埠丰原涂山制药有限公司 | 甲硝唑氯化钠注射液的制备方法 |
| CN102525905A (zh) * | 2012-02-13 | 2012-07-04 | 河南天方华中药业有限公司 | 一种替硝唑氯化钠注射液及其制备方法 |
| CN103044452A (zh) * | 2013-01-10 | 2013-04-17 | 潘行远 | 一种低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法 |
| CN104774211A (zh) * | 2015-04-27 | 2015-07-15 | 四川制药制剂有限公司 | 注射用头孢呋辛钠的制备工艺 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| 崔熙顺等: "注射用头孢呋辛钠稳定性的研究", 《药物研究》 * |
| 潘贤: "《药品质量监督与药品管理全书 上》", 31 August 1999 * |
| 陈壮生等: "注射用头孢呋辛钠粉针澄清度和颜色探讨", 《广东药学院学报》 * |
| 韩莹旻: "甲硝唑注射液与注射用头孢呋辛钠配伍稳定性考察", 《实用药物与临床》 * |
| 黄莹等: "注射用头孢呋辛钠质量统计分析", 《中国药学会第四届药物检测质量管理学术研讨会资料汇编》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111494314A (zh) * | 2020-06-01 | 2020-08-07 | 上海信谊金朱药业有限公司 | 一种盐酸氨溴索口服溶液及其制备方法 |
| CN114652716A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-06-24 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 地美硝唑在制备抗β-内酰胺类耐药性大肠杆菌药物中的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108066338B (zh) | 2020-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102895181B (zh) | 注射用美洛西林钠的制备方法 | |
| CN108066338A (zh) | 预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染时的新型抗生素组合物及其制备方法 | |
| CN102451154A (zh) | 硫酸奈替米星注射液及其制备方法 | |
| CN103989630B (zh) | 盐酸莫西沙星氯化钠注射液及其制备方法 | |
| CN108096198A (zh) | 预防和治疗需氧菌与厌氧菌混合感染时的新型抗菌药物组合物及其制备方法 | |
| CN105147599B (zh) | 硫酸奈替米星注射液和制法 | |
| CN103110640B (zh) | 一种注射用头孢唑肟钠和复方氨基酸注射液的药物组合物 | |
| CN102755325B (zh) | 一种头孢西丁钠药物组合物、其粉针剂及其制备方法 | |
| CN101904822B (zh) | 一种法罗培南钠冻干粉针及其制备方法 | |
| CN102327270B (zh) | 一种β-内酰胺类复方抗生素组合物 | |
| CN105640876B (zh) | 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺 | |
| CN102688183B (zh) | 一种稳定的盐酸莫西沙星注射剂 | |
| CN101574351A (zh) | 一种注射用头孢美唑制剂及其制备方法 | |
| CN101225093B (zh) | 氨基糖苷类衍生物 | |
| CN105213301B (zh) | 硫酸奈替米星注射液及其质控方法 | |
| AU2012389714B2 (en) | Cocrystal of piperacillin sodium and sulbactam sodium and preparation method thereof, as well as pharmaceutical compositions containing same and uses thereof | |
| WO2019233417A1 (zh) | 含达托霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 | |
| CN102908312B (zh) | 抗乙肝病毒液体组合物 | |
| CN1660116A (zh) | 一种新的硫酸头孢匹罗组合物及其制备方法 | |
| CN102949397A (zh) | 注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂及其制备方法 | |
| CN103027894A (zh) | 注射用头孢他啶组合物及其制备方法 | |
| CN102697742B (zh) | 注射用盐酸头孢唑兰的制备工艺 | |
| CN103432086B (zh) | 一种注射用培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN106366099B (zh) | 一种抗感染药物头孢曲松钠晶体化合物及其制备方法 | |
| CN110893173A (zh) | 一种注射用头孢他啶粉针剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20200306 Address after: 322399 Zhejiang city of Jinhua province Panan County town Xinshi Road No. 270 Applicant after: PAN'AN COUNTY DAODIPANYAO TRADITIONAL CHINESE MEDICINE Research Institute Address before: 322305 No. third, 30 building, No. 88, Yao Cheng Road, new town, Panan, Jinhua, Zhejiang, China. Applicant before: JINHUA ZHIJI DRUG TECHNOLOGY PARTNERSHIP ENTERPRISE (L.P.) |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210510 Address after: No.3-6, 1st floor, No.3 Factory building, No.100 Nanhai Avenue, Haikou Free Trade Zone, Hainan 570000 Patentee after: Hainan Jinkang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 322399 No. 270 Xinshi Road, Anwen Town, Pan'an County, Jinhua City, Zhejiang Province Patentee before: PAN'AN COUNTY DAODIPANYAO TRADITIONAL CHINESE MEDICINE Research Institute |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: No.3-6, 1st floor, No.3 Factory building, No.100 Nanhai Avenue, Haikou Free Trade Zone, Hainan 570000 Patentee after: Hainan guangshengyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: No.3-6, 1st floor, No.3 Factory building, No.100 Nanhai Avenue, Haikou Free Trade Zone, Hainan 570000 Patentee before: Hainan Jinkang Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Antibiotic composition and its preparation method Effective date of registration: 20230810 Granted publication date: 20200424 Pledgee: Hainan Bank Co.,Ltd. Haikou Wuyuanhe Branch Pledgor: Hainan guangshengyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980051707 |