CN1830439A - 一种甲硝唑冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用甲硝唑的制备方法，本方法将甲硝唑经水沉、冷藏、超滤技术处理，得到甲硝唑超滤液，再配制、灌装，冷冻干燥后，轧盖包装，制成冻干粉针剂成品。本工艺过程甲硝唑经过水沉、冷藏、超滤技术处理，确保了无效成份被完全去除，减少了制剂中的有关物质，使制成的制剂质地疏松、溶解度好、稳定性增加、刺激性减小、澄明度改善，疗效稳定。经临床实验证明，可静脉滴注，对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用，并具有强大的杀灭滴虫作用，同时对肠道及组织内阿米巴原虫也有杀灭作用，主要用于治疗厌氧菌感染，阴道滴虫病，肠道及肠外阿米巴病(阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等)。
Description
技术领域
本发明涉及一种甲硝唑冻干粉针剂的制备方法，具体地说，涉及一种以甲硝唑为主成份的冻干粉针剂，经过水沉、冷藏、超滤技术处理后，再经避光配制、灌装，冷冻干燥后，轧盖包装，制成冻干粉针剂成品，属于化学药品制剂领域。该产品可静脉滴注，对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用，并具有强大的杀灭滴虫作用，同时对肠道及组织内阿米巴原虫也有杀灭作用，主要用于治疗厌氧菌感染，阴道滴虫病，肠道及肠外阿米巴病(阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等)。
背景技术
甲硝唑又名灭滴灵，有数十年临床应用历史。原为抗阿米巴和滴虫的药物，六十年代初发现其有抗厌氧菌作用。甲硝唑对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽孢杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等，其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。由于甲硝唑抗菌谱广，毒性小，疗效高，故临床应用较为广泛。
目前，国内市场上的甲硝唑冻干粉针剂有多家企业生产，均采用传统工艺配制而成，其存在的产品稳定性差、刺激性强、溶解度差、澄明度不合格率高、疗效不稳定等问题始终无法解决，影响了临床应用。此甲硝唑冻干粉针剂工艺的突破从根本上解决了上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甲硝唑冻干粉针剂的制备方法。
本发明所述的制备方法包括如下步骤：将甲硝唑、依地酸二钠分别经水沉、冷藏、超滤技术处理后，得超滤液，然后将两种超滤液在避光条件下配制，灌装，经冷冻干燥后，扎盖包装，制成甲硝唑冻干粉针剂成品。
本发明所述的制备方法具体过程如下：
A)取配制量50～70％80～90℃新鲜注射用水，避光加入处方中的甲硝唑，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，0℃～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量为1～3万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量10％～30％80℃～90℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，放置至室温，0℃～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量为1万～3万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调pH值4.5～7.0，中间产品检验合格后，将药液经终端除菌过滤后，避光条件下灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得甲硝唑冻干粉针剂成品。
更为优选的制备方法包括如下步骤：
A)取配制量70％90℃新鲜注射用水，避光加入处方中的甲硝唑，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，4℃冷藏24小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量20％90℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，放置至室温，4℃冷藏24小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调pH值5.5～6.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.45μm滤膜除菌过滤后，避光条件下灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得甲硝唑冻干粉针剂成品。
上述制备方法中，为使产品质量稳定，所用注射用水的温度为90℃，冷藏温度为4℃，冷藏时间为24小时，pH值严格控制在5.5～6.5。
上述制备方法中，采用截流分子量为1万的超滤膜超滤，是所配制药液中无效成分的控制步骤，所用超滤膜为市售产品。其生产商应为行业认可的生产单位。
上述制备方法中，避光条件是药液配制、灌装过程的关键步骤。
上述制备方法中，终端除菌过滤所使用的滤膜孔径为0.45μm。为使产品质量稳定，滤膜应尽可能由固定生产商供应。
本发明所述之注射用甲硝唑冻干粉针剂临床应用时，成人常用量：厌氧菌感染，静脉给药首次按体重15mg/kg(70kg成人1g)，维持量按体重7.5mg/kg，每6～8小时静脉滴注一次；小儿常用量：厌氧菌感染的注射剂量同成人。
本发明所述之注射用甲硝唑冻干粉针剂对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用，并具有强大的杀灭滴虫作用，同时对肠道及组织内阿米巴原虫也有杀灭作用。主要用于治疗厌氧菌感染，阴道滴虫病，肠道及肠外阿米巴病(阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等)。
本发明采用水沉、冷藏、超滤技术处理，并采取避光等保护措施，避免了甲硝唑的降解，确保了无效成份被完全去除，减少了制剂中的有关物质，使制成的制剂质地疏松、溶解度好、稳定性增加、刺激性减小、澄明度改善，疗效稳定。
具体实施方式
下面用实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1
A)取配制量60％80℃新鲜注射用水，避光加入处方中的甲硝唑，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，10℃冷藏48小时，用截留分子量为3万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量30％90℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，放置至室温，10℃冷藏48小时，用截留分子量为3万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调pH值6.0，中间产品检验合格后，将药液经终端0.45μm滤膜除菌过滤后，避光条件下灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得甲硝唑冻干粉针剂成品。
实施例2
A)取配制量65％85℃新鲜注射用水，避光加入处方中的甲硝唑，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，8℃冷藏36小时，用截留分子量为2万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量10％85℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，放置至室温，8℃冷藏36小时，用截留分子量为2万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调pH值5.8，中间产品检验合格后，将药液经终端0.45μm滤膜除菌过滤后，避光条件下灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得甲硝唑冻干粉针剂成品。
实施例3
A)取配制量50％90℃新鲜注射用水，避光加入处方中的甲硝唑，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，2℃冷藏12小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量15％90℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，放置至室温，2℃冷藏12小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调pH值6.2，中间产品检验合格后，将药液经终端0.45μm滤膜除菌过滤后，避光条件下灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得甲硝唑冻干粉针剂成品。
实施例4
A)取配制量55％80℃新鲜注射用水，避光加入处方中的甲硝唑，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，4℃冷藏36小时，用截留分子量为3万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量25％80℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，放置至室温，4℃冷藏36小时，用截留分子量为3万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调pH值5.0，中间产品检验合格后，将药液经终端0.45μm滤膜除菌过滤，避光条件下灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得甲硝唑冻干粉针剂成品。
实施例5
A)取配制量80％75℃新鲜注射用水，避光加入处方中的甲硝唑，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，6℃冷藏24小时，用截留分子量为2万的超滤膜超滤，得超滤液I。
B)取配制量10％75℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，放置至室温6℃冷藏24小时，用截留分子量为2万的超滤膜超滤，得超滤液II。
C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调pH值7.0，中间产品检验合格后，将药液经终端0.45μm滤膜除菌过滤后，避光条件下灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得甲硝唑冻干粉针剂成品。
实验例1
本实验例为本发明所制备的注射用甲硝唑冻干粉针剂的性状、pH值及注射剂项下有关的各项规定项目的检测。
性状：本品为白色或类白色疏松块状物或粉末，符合规定。
pH值：取本品，加水制成每1ml中约含5mg溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIH)，pH应为4.5～7.0，符合规定。
溶液澄清度：取本品，加水溶解制成每1ml中约含5mg的溶液，溶液澄清，符合规定。
水分：取本品，照水分测定法(中国药典2000年版二部附录VIIIM第一法)测定，含水分未过5.0％，符合规定。
溶解度：取本品1瓶，加入10ml注射用水，在10分钟内完全溶解，符合规定。
其他：符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IB)。
实验例2
本实验例为本发明所制备的注射用甲硝唑冻干粉针剂的定性测定。
(1)取本品适量(约相当于甲硝唑10mg)，加氢氧化钠试液2，温热，即得紫红色溶液；滴加稀盐酸使成酸性后即变成黄色，再滴加过量的氢氧化钠则变成橙红色，符合规定。
(2)取本品适量(约相当于甲硝唑10mg)，加硫酸溶液(取3.0ml硫酸加水使成100ml)4ml，应能溶解，加三硝基苯酚试液10，放置后即生成黄色沉淀，符合规定。
(3)取含量测定项下的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)测定，在277nm的波长处有最大吸收，在241nm的波长处有最小吸收，符合规定。
以上实验说明本发明所制备的注射用甲硝唑冻干粉针剂含有确定的组分。
实验例3
本实验例为本发明所制备的注射用甲硝唑冻干粉针剂主要组分的定量测定。
含量测定：精密称取本品适量，加盐酸溶液(取9.0ml盐酸加水成1000ml)溶解并稀释成每1ml中含甲硝唑12.5μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在277nm的波长处测定吸收度，按C6H9N3O3的吸收系数(E1％ 1cm)为377计算，即得。
标准规定：含甲硝唑(C6H9N3O3)应为标示量的93.0％～107.0％。
通过三批的含量测定，结果见下表：
| 批号 | 标示量(％) |
| 20040501 | 100.8 |
| 20040502 | 101.3 |
| 20040503 | 99.8 |
实验例4
本实验例为本发明所制备的注射用甲硝唑冻干粉针剂的安全性指标检查。
细菌内毒素：取本品，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIE)，每1mg中含细菌内毒素量小于0.35EU，符合规定。
无菌：取本品，加入无菌生理盐水使溶解并稀释成每1ml中约含5mg的溶液，用薄膜过滤法处理后，增加生孢核菌菌液阳性对照管，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIH)，符合规定。
长期毒性测定：连续给药三个月观察血、尿指标，病理检查均未见异常。
通过以上实验说明本发明所制备的注射用甲硝唑冻干粉针剂的安全性符合注射剂要求，无任何毒性作用，应用人体安全。
比较例1
本比较例说明本发明所制备的注射用甲硝唑冻干粉针剂的澄明度优于用常规制备方法生产的。
澄明度判断标准：
1)未发现有异物或仅带微量白点者，作合格论。
2)每瓶含短于0.5cm的毛和0.1～0.2mm的白点、白块或色点总数未超过5个者，作合格论。
3)不合格率未超过5％，该批产品作合格论。
有关概念：
白块：系指用规定的检查方法，能看到有明显的平面或棱角的白色物质。
白点：不能辨清平面或棱角的按白点计。
微量白点：在规定的时间内仅见到3个或3个以下白点者。
异物：包括玻璃屑、纤维、色点、色块及其它外来异物。
检查方法：
分别取采用本发明所制备的注射用甲硝唑冻干粉针剂和采用常规工艺制备的产品各200瓶，按《澄明度检查细则和判断标准》和以上标准检查，结果见下表。
| 组别 | 微量白点 | 白点 | 白块 | 异物 | 不合格数 | 不合格率 | 合格率 | 结论 |
| 发明组 | 5瓶 | 1瓶超5个 | 0 | 0 | 1瓶 | 0.5％ | 99.5％ | 合格 |
| 常规组 | 60瓶 | 6瓶超5个 | 4瓶超5个 | 0 | 10瓶 | 5％ | 95％ | 合格 |
通过以上实验说明本发明所制备的注射用甲硝唑冻干粉针剂的澄明度明显优于用常规制备方法生产的。
比较例2
本比较例说明本发明所制备的注射用甲硝唑冻干粉针剂的溶解度优于用常规制备方法生产的。
检查方法：分别取采用本发明所制备的注射用甲硝唑冻干粉针剂和采用常规工艺制备的产品各100瓶，在每瓶里加入10ml注射用水，观察并记录其溶解时间。
判断标准：以溶解时间为标准。
优良：在5分钟内完全溶解；
合格：在10分钟内完全溶解；
不合格：超过10分钟完全溶解。
实验结果见下表：
| 组别 | 优良数 | 合格数 | 不合格数 | 总数 | 优良率 | 总合格率 |
| 发明组 | 96 | 4 | 0 | 100 | 94％ | 100％ |
| 常规组 | 12 | 74 | 14 | 100 | 12％ | 86％ |
通过以上实验说明本发明所制备的注射用甲硝唑冻干粉针剂的溶解度明显优于用常规制备方法生产的。
比较例3
本比较例说明本发明所制备的注射用甲硝唑冻干粉针剂在临床应用时刺激性较小。
| 组别 | 发明组 | 常规组 |
| 用法用量 | 静脉滴注。成人常用量：厌氧菌感染，静脉给药首次按体重15mg/kg(70kg成人1g)，维持量按体重7.5mg/kg，每6～8小时静脉滴注一次；小儿常用量：厌氧菌感染的注射剂量同成人。 | 静脉滴注。成人常用量：厌氧菌感染，静脉给药首次按体重15mg/kg(70kg成人1g)，维持量按体重7.5mg/kg，每6～8小时静脉滴注一次；小儿常用量：厌氧菌感染的注射剂量同成人。 |
| 临床应用 | 治疗49例厌氧菌感染 | 治疗51例厌氧菌感染 |
| 刺激性观察 | 无疼痛和不良反应现象 | 23例出现疼痛及潮红瘙痒不良反应 |
比较例4
本比较例说明采用本发明所制备的注射用甲硝唑冻干粉针剂与采用常规制备方法生产的注射用甲硝唑冻干粉针剂通过六个月加速实验的稳性比较，结果见下表。
标准规定：
含量：本品含甲硝唑(C6H9N3O3)应为标示量的93.0％～107.0％。
pH值：应为4.5～7.0
澄明度：合格率应不低于95％
| 3月 | 含量：100.2％pH值：6.4澄明度：99％ | 含量：97.9％pH值：5.7澄明度：95％ |
| 6月 | 含量：99.6％pH值：6.2澄明度：98％ | 含量：93.7％pH值：5.1澄明度：93％ |
通过以上实验可以看出，发明组在经过加速实验六个月后，其含量、pH值、澄明度并未发生明显变化，而常规组的含量、pH值均有明显降低，澄明度不符合规定，表明本发明所制备的注射用甲硝唑冻干粉针剂明显优于采用常规制备方法生产的。
Claims (9)
1.一种注射用甲硝唑冻干粉针剂的制备方法，所述的制备方法具体过程如下：
A)取新鲜注射用水，避光加入处方中的甲硝唑溶解，密闭，冷藏，超滤，得超滤液I；
B)取新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，冷藏，超滤，得超滤液II；
C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调pH值，中间产品检验合格后，将药液经终端过滤后，避光条件下灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得甲硝唑冻干粉针剂成品。
2.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
A)取配制量60～70％80～90℃新鲜注射用水，避光加入处方中的甲硝唑，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，0℃～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量为1～3万的超滤膜超滤，得超滤液I；
B)取配制量10％～30％80℃～90℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，放置至室温，0℃～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量为1万～3万的超滤膜超滤，得超滤液II；
C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调pH值4.5～7.0，中间产品检验合格后，将药液经终端除菌过滤后，避光条件下灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得甲硝唑冻干粉针剂成品。
3.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
A)取配制量70％90℃新鲜注射用水，避光加入处方中的甲硝唑，充分搅拌溶解，放置至室温，遮光密闭，4℃冷藏24小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液I；
B)取配制量20％90℃的新鲜注射用水，加入处方中的依地酸二钠溶解，放置至室温，4℃冷藏24小时，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液II；
C)将上述超滤液I、II混合均匀，定容，调pH值5.5～6.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.45μm滤膜除菌过滤后，避光条件下灌装于西林瓶中，冷冻干燥后，轧盖包装，即得甲硝唑冻干粉针剂成品。
4.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于配制产品所用注射用水的温度为80℃～90℃。
5.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于冷藏温度为0℃～10℃，冷藏时间为12～48小时，冷藏条件为遮光。
6.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于超滤所使用的超滤膜为截留分子量为1～3万的超滤膜。
7.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于配制、灌装过程中的条件为避光。
8.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于所用pH值调节剂为10％氢氧化钠溶液或10％盐酸溶液，pH值控制在5.5～6.5。
9.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于终端除菌过滤所使用的滤膜孔径为0.45μm。
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2005
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zhang Huifang Document name: Notice of publication of application for patent for invention |
|
| C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zhang Huifang Document name: Notification before expiration of term |
|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zhang Huifang Document name: Notification of the application for patent for invention to go through the substantive examination procedure |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |