CN113750057A - 一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，包括如下步骤枸橼酸溶液和缓冲液配制，他唑巴坦酸加入形成钠盐和加入哌拉西林酸制备哌拉西林钠得到复合盐溶液；在搅拌状态将碳酸氢钠粉末分多次加入复合盐溶液调整反应状态和在抽真空和搅拌状态用10％～20％的超纯水清洗配液容器和稀释溶液至原辅料完全溶解的一次定容处理；用EDTA‑2Na对复合盐溶液螯合除杂得到药液及二次定容调节pH至6.3‑6.6后低温灌装冻干得到该冻干剂；通过创新的原辅料加入方法和搅拌速率控制以及延长原辅料反应时间，可保证原料药完全反应，产品含量与不溶性微粒很容易达到药品质量要求，且保证产品随时间推移产品的不性微粒无明显增长趋势。
Description
技术领域
本发明涉及注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂制备技术领域，特别涉及一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法。
背景技术
哌拉西林钠是青霉素类抗生素，具有广谱抗菌作用广泛；他唑巴坦钠为β-内酰胺酶抑制剂，属于第三代抗菌强增效剂。哌拉西林钠和他唑巴坦钠联合使用时，可以产生明显的协同增效的作用，可增强药效以及延长作用时间，从而增加药物的治疗效果，达到更优的治疗目的，用于成人及12岁以上儿童霉菌感染治疗，广泛用于治疗严重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染、败血症等，其巨大耐药性优势，具有更广泛的抗菌谱以及适应症。
目前国内现有哌拉西林钠他唑巴坦钠复合剂存在配液的缺陷是配液周期长、容易出现配液阶段反应不完全产品含量降低、制剂稳定差、不溶性微粒易超限；其冻干工艺存在冻干时间久、生产周期长增加生产成本，一次干燥品温达不到板温，干燥不完全，制剂产品稳定性差，质量存在一定的安全隐患。为此，本发明提供一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，对添加的辅料和制备方法进行优化，进而提高该冻干剂产品的稳定性。
为了实现上述目的，本发明提供制备一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，所述哌拉西林钠和他唑巴坦钠的质量比为8:1，具体包括以下步骤：
S1枸橼酸溶液配制，取批处方量55％～60％的超纯水加入配液容器中并降温至2℃～10℃，称取一定质量枸橼酸缓慢加入所述超纯水中搅拌完全溶解得到枸橼酸溶液，保持水温在2℃～10℃备用；
S2缓冲液配制，称取处方量16～17份的碳酸氢钠粉末缓慢加入到步骤S1所述枸橼酸溶液中，保持溶液pH为6.0～6.6，搅拌完全溶解得到缓冲液；所述搅拌速率20Hz～40Hz，搅拌时间15min～20min；
S3他唑巴坦钠制备，将他唑巴坦分多次缓慢加入步骤S2所述缓冲液中，均匀搅拌至完全溶解得到他唑巴坦钠溶液；所述搅拌速率20Hz～40Hz，搅拌时间10min～15min，保持温度在2℃～5℃；
S4哌拉西林钠制备，将哌拉西林分多次缓慢加入步骤S3所述他唑巴坦钠溶液中，均匀搅拌至完全溶解得到复合盐溶液；所述搅拌速率20Hz～40Hz，搅拌时间18min～24min，保持温度在2℃～5℃；
S5复合盐调整，在搅拌状态将余量碳酸氢钠粉末分多次加入步骤S4所述复合盐溶液中直至泡沫消失；所述搅拌速率20Hz～40Hz，搅拌时间10min～20min，保持温度在2℃～5℃；
S6一次定容，在抽真空和搅拌状态用10％～20％的超纯水清洗配液容器和稀释溶液至原辅料完全溶解得到一次定容液；所述搅拌速率30Hz～40Hz，搅拌时间120min～180min，控制溶液pH为6.0～7.5；
S7除杂，取约0.5％～5％的超纯水溶解EDTA-2Na形成溶液后加入到步骤S6所述一次定容液中对所述复合盐溶液螯合除杂得到药液；所述搅拌速率30Hz～40Hz，搅拌时间5min～10min，控制溶液pH为6.0～7.5；
S8二次定容，在抽真空状态加入余量超纯水二次定容、搅拌混合均匀后，使用12％～13％的枸橼酸或者碳酸氢钠将所述药液pH调节至6.3-6.6，所述搅拌速率30Hz～40Hz，搅拌时间40min～50min；
S9灌装冻干，使用滤膜对二次定容的药液过滤后进行灌装，保存和冻干处理，得到成品注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂。
进一步的，本发明所述哌拉西林和他唑巴坦的原料药的投料以酸的形式(去除结晶水)进行投料；EDTA-2Na(乙二胺四乙酸二钠，或者依地酸二钠)投料按二水合物计；枸橼酸(柠檬酸)按一水合物计，枸橼酸作为pH调节剂，保证pH符合要求；碳酸氢钠作为反应物和pH调节剂。
所述哌拉西林酸与碳酸氢钠的摩尔比为1：1～1.1；所述他唑巴坦酸与碳酸氢钠的摩尔比为1：1～1.1；所述柠檬酸与碳酸氢钠的摩尔比为1：2.5～3.5。
步骤S9所述冻干处理主要包括如下步骤：
S91预冻处理，将灌装后的药液保持温度在2℃～5℃送入真空冻干机，在降温冷冻同时抽真空处理，控制降温时间60min～70min降温到-40℃以下，真空度小于0.3mbar并保温150min～160min得到药液冻干块；
S92一次分段干燥处理，将所述药液冻干块从-40℃多次分段升温到30℃～50℃，升温过程中保持真空度小于0.3mbar并保温一段时间；
S93二次干燥处理，所述分段干燥完成后进行二次干燥，温度从所述分段干燥终止温度继续升温到55℃，升温过程中保持真空度小于0.02mbar并保温一定时间；
S94出箱，保持真空度小于0.02mbar条件下，在20min～30min内降温到25℃并保温30min～40min后取出冻干品，在氮气保护下出箱，环境湿度保持15％RH以下。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
1、本发明注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂，通过创新的原辅料加入方法和搅拌速率控制以及延长原辅料反应时间，可保证原料药完全反应，产品含量与不溶性微粒很容易达到药品质量要求，且保证产品随时间推移产品的不性微粒无明显增长趋势；通过优化配液工艺，保证原料药的充分反应溶解，解决反应不完全导致的含量降低，减少配液过程中的pH值变化对产品稳定性的影响，缩短配液时间。
2、本发明还提供优化冷冻干燥处理工艺，在优化后的工艺参数下，使制剂产品干燥的品温达到板温，缩短干燥时间，有利于工业化生产降低生产能耗，缩减生产成本，并且在缩短生产周期的条件下，保证了制剂产品的质量与制剂产品的稳定性。通过增加配液药液定容前的搅拌时间，促进药液完全反应，保证产品的含量以及制剂产品的不溶性微粒符合要求。冻干处理工艺缩短冷冻干燥的时间与生产周期，从而降低生产成本，提高生产效率；保证产品的水分快速升华，提高产品的质量稳定性，降低不溶性微粒增长超限的问题。
3、本发明初始水量采用55％～65％的处方量，避免了后面润洗水较少的不足；以及保证低温条件下配液过程中药物的稳定性；并采用直接加入碳酸氢钠粉末至55％～65％水中，避免了无足够的溶液使碳酸氢钠完全溶解导致反应不完全的现象导致终产品含量较低，不符合药品含量标准要求；避免了碳酸氢钠制备成循环液，加料量较难控制的问题。
4、本发明通过先加入枸橼酸与碳酸氢钠，再加入他唑巴坦、哌拉西林制备复合盐溶液药品，解决了其枸橼酸和碳酸氢钠反应较快，产生大量气泡不易消散的问题；同时解决了原料药与辅料反应过程中产量大量泡沫的现象或反应不完全，有白色物质析出现象，及降低复合盐溶液产品的有效含量问题。
附图说明
图1是本发明一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的冻干曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，以使本领域技术人员能够充分理解本发明的技术内容。应理解，以下实施例用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
本发明提供制备一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，所述哌拉西林钠和他唑巴坦钠的质量比为8:1，具体包括以下步骤：
1、称取批处方量的55％～60％的超纯水至配液容器中，降温至2～10℃。称取批处方的质量枸橼酸，加入上述超纯水中，搅拌至溶解完全，水温在2～10℃内。
2、称取处方量约16～17份碳酸氢钠粉末，加入上述溶液中，搅拌至溶解完全，搅拌速率为20Hz～40Hz，搅拌时间15min使pH为6.0～6.6；温度在2～10℃内。
3、称取批处方量他唑巴坦分多次加入上述溶液中，实际加料时间，并搅拌至完全加入；温度：在2～10℃内。
4、称取批处方量哌拉西林分多次加入上述溶液中，实际加料时间，并搅拌至完全加入；温度：在2～10℃内。
5、将剩余的碳酸氢钠粉末分多次加入缓慢上述溶液中，需边加料边搅拌10～20min，直至反应生成的二氧化碳泡沫基本消失后，再加入下一次的碳酸氢钠避免二氧化碳泡沫溢出罐体；温度在2～10℃内。
6、使用10％处方量的2～10℃的超纯水清晰配液罐内壁后密封配液罐，边抽真空边搅拌，至原辅料完全溶解完全，取样检测pH，搅拌时间120min～180min、搅拌速率为20Hz～40Hz。
7、继续抽真空搅拌，待pH无明显变化30min后，停止抽真空。
8、称取约处方量0.5％的超纯水，称取处方量的依地酸二钠(EDTA-2Na)搅拌溶解。将依地酸二钠溶液加入到上述溶液溶液中，搅拌10min至混匀。
9、测定药液pH，若不在6.3～6.6范围内，则使用枸橼酸或碳酸氢钠调节至6.3～6.6。若pH高于6.6时，使用枸橼酸进行调节；若pH低于6.3时，使用碳酸氢钠进行调节pH。
10、将上述溶液控温2～10℃，继续搅拌2小时后，补加剩余处方量的超纯水，搅拌15min至混合均匀后，检测pH，溶液温度，并溶液pH和温度。
11、使用滤膜过滤，过滤后按照每瓶14ml进行灌装检测灌装后产品的pH。
12、该冻干处理工艺参见表格1至表格6，该注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂性能参见表格7.1至表格7.3。
实施例1：
该注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，其具体为：1、称取批处方量的55％的超纯水至配液容器中，降温至6℃。称取批处方量约2.5份枸橼酸，加入上述高纯水中，搅拌至溶解完全。
2、称取处方量约16.5碳酸氢钠粉末，加入上述溶液中，搅拌至溶解完全，搅拌速率为20Hz，搅拌时间：38min，使pH为6.0～6.6；pH为6.30.
3、称取批处方量他唑巴坦分多次加入上述溶液中，加料时间为10min，并以20Hz搅拌至混匀；溶液温度为3.4℃。
4、称取批处方量哌拉西林分多次加入上述溶液中，加料时间为18min，并以20Hz搅拌至完全加入；温度4.6℃。
5、将剩余的碳酸氢钠粉末分多次加入上述溶液中，需边加料边搅拌15min，直至泡沫基本消失；溶液温度，加料时间为9min，产生大量泡沫在搅拌后基本消失，药液温度为2.4℃。
6、使用10％处方量的7.5℃的超纯水清洗配液罐内壁后将配液罐密封，边抽真空边搅拌，至原辅料完全溶解完全，取样检测pH。搅拌时间，搅拌速率：30Hz，搅拌时间为142min，温度为2.3℃，溶液pH为7.03。
7、继续抽真空搅拌，待pH无明显变化30min后，停止抽真空。
8、称取约处方量0.5％的超纯水，称取处方量的依地酸二钠，搅拌溶解。将依地酸二钠溶液加入到上述溶液中，搅拌至混匀搅拌速率为40Hz，搅拌时间为5min，pH为7.00。
9、加水定容至处方量，搅拌至混匀后，检测pH值为7.00，溶液温度6.1℃。
10、将上述药液，使用1份的枸橼酸将药液pH调节至6.3～6.6，实验现象加入枸橼酸后，有白色物析出，易粘在容器璧上，继续搅拌抽真空，40Hz/46min溶解完全，pH为6.42。
11、使用滤膜过滤，过滤后按照每瓶7ml进行灌装。检测灌装后产品的pH6.38。
12、冻干处理工艺参见表格1：
表格1注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干处理工艺
实施例2：
该注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，其具体为：1、称取批处方量的56％的超纯水至配液容器中，降温至8℃。称取批处方量约2～3份枸橼酸，加入上述高纯水中，搅拌至溶解完全。
2、称取处方量约16份碳酸氢钠粉末，加入上述溶液中，搅拌至溶解完全，搅拌速率为60rpm，搅拌时间：10min，使pH为6.0～6.6；pH为6.32.
3、称取批处方量的他唑巴坦分多次加入上述溶液中，加料时间为8min，并以20Hz搅拌至混匀；温度：5.2℃。
4、称取处方量哌拉西林分多次加入上述溶液中，加料时间为18min，并以20Hz搅拌至完全加入；温度：4.8℃。
5、将剩余的碳酸氢钠粉末分多次缓慢加入上述溶液中，需边加料边搅拌10min，直至泡沫基本消失；温度2.3℃，产生大量泡沫在搅拌后基本消失。
6、使用20％处方量的5℃的超纯水清洗配液罐内壁后将配液罐密封，边抽真空边搅拌，至原辅料完全溶解完全，取样检测pH。搅拌时间138min，搅拌速率：40Hz，pH值为7.76，温度为2.1℃。
7、继续抽真空搅拌，待pH无明显变化30min后，停止抽真空。
8、称取约处方量4.5％的超纯水，称取处方量的依地酸二钠，搅拌溶解。将依地酸二钠溶液加入到上述溶液溶液中，搅拌速率40Hz，搅拌时间为10min，搅拌至混匀。
9、加水定容至处方量，搅拌至混匀后，检测pH值为7.55，溶液温度6.8℃。
10、使用适量的枸橼酸调节，继续40Hz以搅拌抽真空，34min溶解完全，得到pH至6.38。
11、使用滤膜过滤，过滤后pH按照每瓶7ml进行灌装。检测灌装后产品的pH6.35。
12、冻干处理工艺参见表格2：
表格2注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干处理工艺
实施例3：
该注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，其具体为：1、称取批处方量的57％的超纯水至配液容器中，降温至7℃。称取批处方量约2.3份枸橼酸，加入上述高纯水中，搅拌至溶解完全。水温7.5℃。
2、称取处方量约16～17份碳酸氢钠粉末，加入上述溶液中，搅拌至溶解完全，搅拌速率为20Hz，搅拌时间：14min，使pH为6.0～6.6；pH为5.95，温度为8.0℃。
3、称取批处方量他唑巴坦分多次加入上述溶液中，加料时间为10min，并以20Hz搅拌至混匀；温度：6.8℃。
4、称取批处方量哌拉西林分多次加入上述溶液中，加料时间为15min，并以20Hz搅拌至完全加入；温度4.2℃。
5、将剩余的碳酸氢钠粉末分多次加入上述溶液中，需边加料边搅拌35min，直至泡沫基本消失；温度：4.6℃，加料时间18min，产生大量泡沫在搅拌后基本消失。
6、使用13.5％处方量的5℃的超纯水清洗配液罐内壁后将配液罐密封，边抽真空边搅拌，至原辅料完全溶解完全，取样检测pH。搅拌时间180min，搅拌速率：35Hz，pH值为6.29。
7、继续抽真空搅拌，待pH无明显变化25min后，停止抽真空。
8、称取约处方量3.5％的超纯水，称取处方量的依地酸二钠，搅拌溶解。将依地酸二钠溶液加入到上述溶液溶液中，搅拌速率40Hz，搅拌时间5min，搅拌至混匀。加水定容至处方量，混合均匀后检测药液pH为6.39，温度为7.1℃。
9、将以上药液分为两份：
实施例3第一批：分出一半溶液，不再搅拌，放置冰水浴控温。
实施例3第二批：抽真空继续搅拌，搅拌速率40Hz，搅拌时间120min。
10、使用滤膜进行过滤，过滤后pH，实施例3第一批：pH6.39，实施例3第二批：pH6.42。
11、按照每瓶14ml进行灌装。检测灌装后产品的pH。
12、冻干处理工艺参见表格3：
表格3注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干处理工艺
实施例4：
该注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，其具体为：1、称取批处方量的58％的超纯水至配液容器中，降温至3.5℃。称取批处方量约2.7份枸橼酸，加入上述高纯水中，搅拌至溶解完全。水温4.5℃。
2、称取处方量约16.8份碳酸氢钠粉末，加入上述溶液中，搅拌至溶解完全，搅拌速率为470rpm，搅拌时间：15min，使pH为6.3～6.6；pH为6.30。
3、称取批处方量他唑巴坦分多次加入上述溶液中，加料时间为11min，并以20Hz搅拌至混匀；温度5.6℃。
4、称取批处方量哌拉西林分多次加入上述溶液中，加料时间为16min，并以20Hz搅拌至完全加入；温度4.6℃。
5、将剩余的碳酸氢钠粉末分多次加入上述溶液中，需边加料边搅拌10～20min，直至泡沫基本消失；温度：4.8℃，加料时间10min，产生大量泡沫在搅拌后基本消失。
6、使用16.5％处方量的5℃的超纯水清洗配液罐内壁后将配液罐密封，边抽真空边搅拌，至原辅料完全溶解完全，取样检测pH。搅拌时间96min，搅拌速率：500rpm，pH值为6.26。
7、继续抽真空搅拌，待pH无明显变化30min后，停止抽真空。
8、称取约处方量2.5％的超纯水，称取处方量的依地酸二钠，搅拌溶解。将依地酸二钠溶液加入到上述溶液溶液中，以40Hz搅拌速率搅拌5min至混匀，溶液pH为6.39。
9、测定药液pH若不在6.3～6.6范围内，则使用枸橼酸或碳酸氢钠调节至6.3～6.6。
10、将上述溶液控温6℃，继续以40Hz搅拌120min后，加水定容至处方量，搅拌5min至混匀后，检测pH值为6.40，溶液温度6.8℃。
11、使用滤膜过滤，过滤后pH6.37按照每瓶14ml进行灌装。检测灌装后产品的pH。
12、冻干处理工艺参见表格4：
表格4注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干处理工艺
实施例5：
该注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，其具体为：1、称取批处方量的59％的水至配液容器中，降温至6℃。称取批处方量约2.9份枸橼酸，加入上述溶液中，搅拌至溶解完全。
2、称取处方量约16.8份碳酸氢钠粉末，加入上述溶液中，搅拌至溶解完全，搅拌速率为20Hz，搅拌时间：20min，使pH为6.3～6.6；pH为6.29。
3、称取批处方量的他唑巴坦分多次加入上述溶液中，加料时间为12min，并以20Hz搅拌至混匀；温度7.5℃。
4、称取批处方量哌拉西林分多次加入上述溶液中，加料时间为20min，并以20Hz搅拌至完全加入；温度7.2℃。
5、将剩余的碳酸氢钠粉末分多次加入上述溶液中，需边加料边搅拌16min，直至泡沫基本消失；温度8.0℃，产生大量泡沫在搅拌混匀后基本消失。
6、使用10％处方量的7℃的超纯水清晰配液罐内壁后将配液罐密封，边抽真空边搅拌，至原辅料完全溶解完全，取样检测pH为6.24，温度为7.8℃。搅拌时间102min.
7、继续抽真空搅拌，待pH无明显变化30min后，停止抽真空。
8、称取约处方量1.5％的超纯水，称取处方量的依地酸二钠，搅拌溶解。将依地酸二钠溶液加入到上述溶液溶液中，以搅拌速率为40Hz搅拌至混匀，检测pH为6.40。
9、将上述溶液控温5℃，继续搅拌大于160min，加水定容至处方量，搅拌至混匀后，检测pH值为6.39，溶液温度9.2℃。
10、使用滤膜过滤，过滤后pH为6.34按照每瓶14ml进行灌装。(搅拌时间大于2小时的工艺，制备两批次样品)。
12、冻干处理工艺参见表格5：
表格5注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干处理工艺
实施例6：
该注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，其具体为：1、称取批处方量的60％的超纯水至配液容器中，降温至3.0℃。称取批处方的质量枸橼酸，加入上述超纯水中，搅拌至溶解完全。水温在3.5℃内。
2、称取处方量约17份碳酸氢钠粉末，加入上述溶液中，搅拌至溶解完全，搅拌速率为25Hz，搅拌时间：15min，使pH为6.0～6.6；温度在2～10℃内。
3、称取批处方量他唑巴坦分多次加入上述溶液中，实际加料时间，并搅拌至完全加入；温度：在4℃内。
4、称取批处方量哌拉西林分多次加入上述溶液中，实际加料时间，并搅拌至完全加入；温度：在4.5℃内。
5、将剩余的碳酸氢钠粉末分多次加入缓慢上述溶液中，需边加料边搅拌18min，直至反应生成的二氧化碳泡沫基本消失后，再加入下一次的碳酸氢钠避免二氧化碳泡沫溢出罐体；温度在5℃内。
6、使用17.5％处方量的5℃的超纯水清晰配液罐内壁后密封配液罐，边抽真空边搅拌，至原辅料完全溶解完全，取样检测pH。搅拌时间150min搅拌速率35Hz。
7、继续抽真空搅拌，待pH无明显变化30min后，停止抽真空。
8、称取约处方量1％的超纯水，称取处方量的依地酸二钠(EDTA-2Na)搅拌溶解。将依地酸二钠溶液加入到上述溶液溶液中，搅拌10min至混匀。
9、测定药液pH，若不在6.3～6.6范围内，则使用枸橼酸或碳酸氢钠调节至6.3～6.6。若pH高于6.6时，使用枸橼酸进行调节；若pH低于6.3时，使用碳酸氢钠进行调节，pH。
10、将上述溶液控温5℃，继续搅拌2小时后，补加剩余处方量的超纯水，搅拌15min至混合均匀后，检测pH，溶液温度，并溶液pH和温度。
11、使用滤膜过滤，过滤后按照每瓶14ml进行灌装检测灌装后产品的pH。
12、冻干处理工艺参见表格6：
表格6注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干处理工艺
经过上述制备方法得到的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂，检测性能参见表格7.1至表格7.3，其中ND表示未检测出，RRT表示相对保留时间，Un-Imp表示未知杂质。
表格7.1冻干剂产品有关物质检测结果
表格7.2冻干剂产品有关杂质检测结果
表格7.1冻干剂产品性状及不溶性微粒检测结果
从表格7.1至表格7.3中可以看出，原辅料反应完全后继续搅拌的时间以及冻干工艺可能对本品不溶性微粒均有影响，不溶性微粒随着放置时间最长而有增加。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，所述哌拉西林钠和他唑巴坦钠的质量比为8:1，其特征在于，包括以下步骤：
S1枸橼酸溶液配制，取批处方量55％～60％的超纯水加入配液容器中并降温至2℃～10℃，称取一定质量枸橼酸缓慢加入所述超纯水中搅拌完全溶解得到枸橼酸溶液，保持水温在2℃～10℃备用；
S2缓冲液配制，称取处方量16～17份的碳酸氢钠粉末缓慢加入到步骤S1所述枸橼酸溶液中，保持溶液pH为6.0～6.6，搅拌完全溶解得到缓冲液；所述搅拌速率20Hz～40Hz，搅拌时间15min～20min；
S3他唑巴坦钠制备，将他唑巴坦分多次缓慢加入步骤S2所述缓冲液中，均匀搅拌至完全溶解得到他唑巴坦钠溶液；所述搅拌速率20Hz～40Hz，搅拌时间10min～15min，保持温度在2℃～5℃；
S4哌拉西林钠制备，将哌拉西林分多次缓慢加入步骤S3所述他唑巴坦钠溶液中，均匀搅拌至完全溶解得到复合盐溶液；所述搅拌速率20Hz～40Hz，搅拌时间18min～24min，保持温度在2℃～5℃；
S5复合盐调整，在搅拌状态将余量碳酸氢钠粉末分多次加入步骤S4所述复合盐溶液中直至泡沫消失；所述搅拌速率20Hz～40Hz，搅拌时间10min～20min，保持温度在2℃～5℃；
S6一次定容，在抽真空和搅拌状态用10％～20％的超纯水清洗配液容器和稀释溶液至原辅料完全溶解得到一次定容液；所述搅拌速率30Hz～40Hz，搅拌时间120min～180min，控制溶液pH为6.0～7.5；
S7除杂，取约0.5％～5％的超纯水溶解EDTA-2Na形成溶液后加入到步骤S6所述一次定容液中对所述复合盐溶液螯合除杂得到药液；所述搅拌速率30Hz～40Hz，搅拌时间5min～10min，控制溶液pH为6.0～7.5；
S8二次定容，在抽真空状态加入余量超纯水二次定容、搅拌混合均匀后，使用12％～13％的枸橼酸或者碳酸氢钠将所述药液pH调节至6.3-6.6，所述搅拌速率30Hz～40Hz，搅拌时间40min～50min；
S9灌装冻干，使用滤膜对二次定容的药液过滤后进行灌装，保存和冻干处理，得到成品注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂。
2.根据权利要求1所述注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，其特征在于：所述哌拉西林和他唑巴坦的原料药的投料以酸的形式进行投料；EDTA-2Na投料按二水合物计；枸橼酸按一水合物作为pH调节剂，碳酸氢钠作为反应物和pH调节剂。
3.根据权利要求1所述注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，其特征在于：所述哌拉西林酸与碳酸氢钠的摩尔比为1：1～1.1。
4.根据权利要求1所述注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，其特征在于：所述他唑巴坦酸与碳酸氢钠的摩尔比为1：1～1.1。
5.根据权利要求1所述注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，其特征在于：所述枸橼酸与碳酸氢钠的摩尔比为1：2.5～3.5。
6.根据权利要求1所述注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，其特征在于：步骤S9所述冻干处理主要包括如下步骤：
S91预冻处理，将灌装后的药液保持温度在2℃～5℃送入真空冻干机，在降温冷冻同时抽真空处理，控制降温时间60min～70min降温到-40℃以下，真空度小于0.3mbar并保温150min～160min得到药液冻干块。
7.根据权利要求6所述注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，其特征在于：步骤S9所述冻干处理还包括如下步骤：
S92一次分段干燥处理，将所述药液冻干块从-40℃多次分段升温到30℃～50℃，升温过程中保持真空度小于0.3mbar并保温一段时间；
S93二次干燥处理，所述分段干燥完成后进行二次干燥，温度从所述分段干燥终止温度继续升温到55℃，升温过程中保持真空度小于0.02mbar并保温一定时间。
8.根据权利要求7所述注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，其特征在于：步骤S9所述冻干处理还包括如下步骤：
S94出箱，保持真空度小于0.02mbar条件下，在20min～30min内降温到25℃并保温30min～40min后取出冻干品。
9.根据权利要求8所述注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠冻干剂的制备方法，其特征在于：所述出箱在氮气保护下进行，环境湿度保持15％RH以下。
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- 2021-10-28 CN CN202111264672.XA patent/CN113750057A/zh active Pending
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