CN102697742A - 注射用盐酸头孢唑兰的制备工艺 - Google Patents

注射用盐酸头孢唑兰的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及头孢唑兰，特别涉及注射用盐酸头孢唑兰的制备工艺。通过本发明处理后解决了盐酸头孢唑兰难以溶于水且不稳定，特别是有碱性物质存在下易降解的难题；发明人经过大量实验发现控制温度和pH是关键因素，控制温度和pH可以使得盐酸头孢唑兰溶解性和稳定性增加，经过本发明工艺处理后，所得的产品所得成品外观、水份符合规定，检测有关物质都符合规定。

Description

注射用盐酸头孢唑兰的制备工艺
技术领域
本发明涉及头孢唑兰，特别涉及注射用盐酸头孢唑兰的制备工艺。
 
背景技术
盐酸头孢唑兰(cefozopran hydrochloride)是日本武田药品工业公司研发的第四代注射用头孢菌素，目前在日本已作为院外感染初期的首选药物被广泛应用于包括新生儿感染在内的各科感染症的治疗。除了MRSA外，它具有广谱活性，对革兰阳性菌的活性总体上优于头孢他啶、头孢毗肟和氟氧头孢，而与头孢匹罗相当，对革兰阴性菌与上述对照药具有同等的活性。它对β-内酰胺酶有高度的稳定性，体内分布广泛，血浆和组织浓度较高，大部分以原药形式从尿中排泄．24h尿排泄率80%～90%，无体内蓄积倾向。
中国专利申请CN101265267A（公开日2008年9月17日）公开了一种盐酸头孢唑兰的制备方法和盐酸头孢唑兰粉针剂及其制备方法，该发明公开了本申请的处方。但在实际制备过程中发现盐酸头孢唑兰难以溶于水，低于40℃易析出，高于60℃时降解，并且在处方含有碱性成分碳酸钠，该碱性成分存在下头孢唑兰易降解或析出，造成药品质量下降和工艺不稳定，严重影响药品生产和销售。
发明内容
发明目的
本发明提供注射用盐酸头孢唑兰新的制备工艺，克服了上述技术难题，提高药品质量。
技术方案
一种注射用盐酸头孢唑兰的制备工艺，其特征在于按如下步骤实现：
A、辅料溶液制备
称取处方量无水碳酸钠、氯化钠加入处方量50%注射用水中，搅拌至完全溶解；上述溶液温度控制在50-60℃，用CO2调节溶液pH值至8-10，保温备用；
B、 原料溶液制备
称取处方量50%注射用水，将其温度控制在50-60℃，保温备用；称取处方量盐酸头孢唑兰，加入上述已备好的注射用水中，快速搅拌溶解，温度控制在50-60℃；其中盐酸头孢唑兰溶液应现配现用，保温搅拌时间不得超过10分钟；
C、混合
 确认辅料溶液的温度在50-60℃，pH在8-10；持续通CO2保护，快速搅拌，将现配好的盐酸头孢唑兰溶液加入辅料溶液，混合；混合溶液的温度控制在50-60℃，保温搅拌20分钟；
D、活性炭吸附：称取药液总量0.1%重量比的针用活性炭加入上述混合溶液中，搅拌30±5分钟，过滤除炭；
E、降温：药液降温至15℃±5℃，降温速率为2℃~3℃/min，CO2保护，密封、避光保存；
F、经0.22μm滤膜除菌过滤，药液灌装于瓶中，半压塞，进箱冻干；
冻干参数：预冻：设定-40℃±5℃预冻3-5小时；一次干燥：设定0℃±5℃保温12-17小时，真空度10Pa -15Pa；设定4℃±5℃保温16-20小时，真空度10Pa -15Pa；二次干燥：设定45℃±5℃保温6-9小时，真空度0Pa； 
G、冻干结束，压塞、复压、出箱扎盖，包装，全检合格，成品入库；
其中注射用盐酸头孢唑兰的处方：
盐酸头孢唑兰 1000g（以C19H17N9O5S2计）
无水碳酸钠 206g
氯化钠 120g
加注射用水至 10000g
制   成 1000瓶。
有益效果
1、盐酸头孢唑兰难以溶于水且不稳定，特别是有碱性物质存在下易降解。发明人经过大量实验发现控制温度和pH是关键因素，控制温度和pH可以使得盐酸头孢唑兰溶解性和稳定性增加，经过本发明工艺处理后，所得的产品所得成品外观、水份符合规定，检测有关物质都符合内控标准；
具体来说若混合液温度低于40℃，盐酸头孢唑兰析出，而高于60℃迅速降解，特别是有碱性物质存在下，本发明为规避上述技术难题，优选了温度范围为50-60℃，并控制pH为8-10，在上述条件下，注射用盐酸头孢唑兰稳定且溶解度好；用CO2进行调节pH，其好处在于不增加杂质，且可以控制pH值。另外基于日本专利JP3737642的描述，盐酸头孢唑兰用作溶解型注射剂时，特别是大规模从自由体中制造盐酸头孢唑兰时因自由体结晶型的转移，用时溶解的时候析出难溶性的自由体结晶，不能作为注射剂使用。应用CO2调节pH的好处还有：可以改善头孢唑兰自由体的析出。
步骤E中降温：药液降温至15℃±5℃，降温速率为2℃~3℃/min，CO2保护，密封、避光保存；此操作步骤很重要，首先在辅料溶液与原料溶液保温混合搅拌约20分钟后，如果降温速率过快则会析出头孢唑兰自由体；其次如果在温度低于10℃或15℃保温储存药液，在此温度下保存药液，约在3小时左右同样会析出少量的头孢唑兰自由体；
另外盐酸头孢唑兰溶液应现配现用，保温搅拌时间不得超过10分钟。本发明为保证产品质量严格控制时间，防止其在制备过程中降解。
此外本发明还提供了冻干工艺，该工艺可以有效和快速成品。
 
具体实施方式
实施例1
一种注射用盐酸头孢唑兰的制备工艺，其特征在于其制备步骤如下：
A、辅料溶液制备
称取处方量无水碳酸钠、氯化钠加入处方量50%注射用水中，搅拌至完全溶解；上述溶液温度控制在50℃，用CO2调节溶液pH值至8，保温备用；
B、 原料溶液制备
称取处方量50%注射用水，将其温度控制在50℃，保温备用；称取处方量盐酸头孢唑兰，加入上述已备好的注射用水中，快速搅拌溶解，温度控制在50℃；盐酸头孢唑兰溶液应现配现用，保温搅拌时间不得超过10分钟；
C、混合
 确认辅料溶液的温度在50℃，pH在8；持续通CO2保护，快速搅拌，将现配好的盐酸头孢唑兰溶液加入辅料溶液，混合；混合溶液的温度控制在50℃，保温搅拌20分钟；
D、活性炭吸附：称取药液总量0.1%重量比的针用活性炭加入上述混合溶液中，搅拌25分钟，过滤除炭；
E、 降温：药液降温至10℃，降温速率为2℃~3℃/min，CO2保护，密封、避光保存；
F、 中间体质量检验合格，经0.22μm滤膜除菌过滤，药液灌装于西林瓶中，半压塞，进箱冻干；冻干参数：预冻：设定-35℃预冻3-5小时；一次干燥：设定-5℃保温12-17小时，真空度10Pa -15Pa；设定-1℃保温16-20小时，真空度10Pa -15Pa；二次干燥：设定40℃保温6-9小时，真空度0Pa；
G、冻干结束，压塞、复压、出箱扎盖，包装，全检合格，成品入库；所得成品外观、水份符合内控标准，检测有关物质结果为：最大单个杂质0.34%，总杂质1.21%。
其中注射用盐酸头孢唑兰的处方：
盐酸头孢唑兰 1000g（以C19H17N9O5S2计）
无水碳酸钠 206g
氯化钠 120g
加注射用水至 10000g
制   成 1000瓶
实施例2
一种注射用盐酸头孢唑兰的制备工艺，其特征在于其制备步骤如下：
A、辅料溶液制备
称取处方量无水碳酸钠、氯化钠加入处方量50%注射用水中，搅拌至完全溶解；上述溶液温度控制在60℃，用CO2调节溶液pH值至10，保温备用；
B、 原料溶液制备
称取处方量50%注射用水，将其温度控制在60℃，保温备用；称取处方量盐酸头孢唑兰，加入上述已备好的注射用水中，快速搅拌溶解，温度控制在60℃；盐酸头孢唑兰溶液应现配现用，保温搅拌时间不得超过10分钟；
C、混合
 确认辅料溶液的温度在60℃，pH在10；持续通CO2保护，快速搅拌，将现配好的盐酸头孢唑兰溶液加入辅料溶液，混合；混合溶液的温度控制在60℃，保温搅拌20分钟；
D、     活性炭吸附：称取药液总量0.1%重量比的针用活性炭加入上述混合溶液中，搅拌35分钟，过滤除炭；
E、      降温：药液降温至120℃，降温速率为2℃~3℃/min，CO2保护，密封、避光保存；
F、      中间体质量检验合格，经0.22μm滤膜除菌过滤，药液灌装于西林瓶中，半压塞，进箱冻干；冻干参数：预冻：设定-35℃预冻3-5小时；一次干燥：设定5℃保温12-17小时，真空度10Pa -15Pa；设定9℃保温16-20小时，真空度10Pa -15Pa；二次干燥：设定50℃保温6-9小时，真空度0Pa；
G、     冻干结束，压塞、复压、出箱扎盖，包装，全检合格，成品入库；所得成品外观、水份符合内控标准，检测有关物质结果为：最大单个杂质0.33%，总杂质1.22%；
其中注射用盐酸头孢唑兰的处方：
盐酸头孢唑兰 1000g（以C19H17N9O5S2计）
无水碳酸钠 206g
氯化钠 120g
加注射用水至 10000g
制   成 1000瓶
实施例3 一种注射用盐酸头孢唑兰的制备工艺，其特征在于其制备步骤如下：
A、辅料溶液制备
称取处方量无水碳酸钠、氯化钠加入处方量50%注射用水中，搅拌至完全溶解；上述溶液温度控制在55℃，用CO2调节溶液pH值至9，保温备用；
B、 原料溶液制备
称取处方量50%注射用水，将其温度控制在55℃，保温备用；称取处方量盐酸头孢唑兰，加入上述已备好的注射用水中，快速搅拌溶解，温度控制在55℃；盐酸头孢唑兰溶液应现配现用，保温搅拌时间不得超过10分钟；
C、混合
 确认辅料溶液的温度在55℃，pH在9；持续通CO2保护，快速搅拌，将现配好的盐酸头孢唑兰溶液加入辅料溶液，混合；混合溶液的温度控制在55℃，保温搅拌20分钟；
D、活性炭吸附：称取药液总量0.1%重量比的针用活性炭加入上述混合溶液中，搅拌30±5分钟，过滤除炭；
E、 降温：药液降温至15℃℃，降温速率为2℃~3℃/min，CO2保护，密封、避光保存；
F、 中间体质量检验合格，经0.22μm滤膜除菌过滤，药液灌装于西林瓶中，半压塞，进箱冻干；冻干参数：预冻：设定-40℃℃预冻3-5小时；一次干燥：设定0℃℃保温12-17小时，真空度10Pa -15Pa；设定4℃℃保温16-20小时，真空度10Pa -15Pa；二次干燥：设定45℃℃保温6-9小时，真空度0Pa；
G、冻干结束，压塞、复压、出箱扎盖，包装，全检合格，成品入库；所得成品外观、水份符合内控标准，检测有关物质结果为：最大单个杂质0.34%，总杂质1.88%
其中注射用盐酸头孢唑兰的处方：
盐酸头孢唑兰 1000g（以C19H17N9O5S2计）
无水碳酸钠 206g
氯化钠 120g
加注射用水至 10000g
制   成 1000瓶
     所述的内控标准为：
（1）酸碱度 取本品，加水制成约0.1g/ml的溶液，依法检查（中国药典2010年版二部附录Ⅵ H），样品pH值均为7.0-9.0
（2）水份 取本品，照水份测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅷ M 第一法）测定，含水份均未超过4.0%
（3）澄清度与颜色 取本品，加水制成0.1g/ml，均澄清（中国药典2010年版二部附录Ⅸ B）且颜色均小于黄色10号标准比色液（中国药典2010年版二部附录Ⅸ A第一法）
（4）有关物质 取本品，照注射用盐酸头孢唑兰内控标准进行测定，最大单个杂质均小于1.5%，总杂质均小于3.0%
（5）外观 按本发明制备的注射用盐酸头孢唑兰冻干粉针剂，其外观均为白色至淡黄色粉末或块状物。

Claims (1)

1.一种注射用盐酸头孢唑兰的制备工艺，其特征在于按如下步骤实现：
辅料溶液制备
称取处方量无水碳酸钠、氯化钠加入处方量50%注射用水中，搅拌至完全溶解；上述溶液温度控制在50-60℃，用CO2调节溶液pH值至8-10，保温备用；
原料溶液制备
称取处方量50%注射用水，将其温度控制在50-60℃，保温备用；称取处方量盐酸头孢唑兰，加入上述已备好的注射用水中，快速搅拌溶解，温度控制在50-60℃；其中盐酸头孢唑兰溶液应现配现用，保温搅拌时间不超过10分钟；
混合
 确认辅料溶液的温度在50-60℃，pH在8-10；持续通CO2保护，快速搅拌，将现配好的盐酸头孢唑兰溶液加入辅料溶液，混合；混合溶液的温度控制在50-60℃，保温搅拌20分钟；
活性炭吸附：称取药液总量0.1%重量比的针用活性炭加入上述混合溶液中，搅拌30±5分钟，过滤除炭；
降温：药液降温至15℃±5℃，降温速率为2℃~3℃/min，CO2保护，密封、避光保存；
经0.22μm滤膜除菌过滤，药液灌装于瓶中，半压塞，进箱冻干；冻干参数：预冻：设定-40℃±5℃预冻3-5小时；一次干燥：设定0℃±5℃保温12-17小时，真空度10Pa -15Pa；设定4℃±5℃保温16-20小时，真空度10Pa -15Pa；二次干燥：设定45℃±5℃保温6-9小时，真空度0Pa； 
冻干结束，压塞、复压、出箱扎盖，包装，全检合格，成品入库；
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