CN109568277A - 枸橼酸在制备帕瑞昔布钠冻干制剂组合物中的应用及其组合物和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了枸橼酸在制备帕瑞昔布钠冻干制剂组合物中的应用及其组合物和制备方法。一种对光稳定的帕瑞昔布钠冻干制剂组合物，包括药学可接受量的帕瑞昔布钠、药学可接受量的pH值调节剂、药学可接受量的磷酸钠盐，药学可接受量的光稳定剂，所述光稳定剂为枸橼酸。本发明的枸橼酸能够作为光稳定剂在制备帕瑞昔布钠冻干制剂组合物中应用，同时提供一种更加稳定的帕瑞昔布钠冻干制剂组合物，该组合物能够阻止或延缓帕瑞昔布钠冻干制剂组合物在生产、贮藏、运输、临床使用暴露于光源条件下产生杂质U和T，能够显著提高产品质量和临床给药安全性。

Description

枸橼酸在制备帕瑞昔布钠冻干制剂组合物中的应用及其组合 物和制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及枸橼酸在制备胃肠外给药液体制剂帕瑞昔布钠冻干制剂组合物中的应用及其组合物和制备方法，该药物是全球第一个可供静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，临床上主要用于手术后疼痛的短期治疗，也可用于中度或者重度术后急性疼痛的治疗。
背景技术
帕瑞昔布钠为水溶性药物，是伐地昔布(Valdecoxib)活性前体药物，本身没有抑制COX-l和COX-2的作用，但帕瑞昔布钠注射后被肝酶迅速水解，转变成伐地昔布N-{[4-(5-甲基-3-苯异唑-4-yl)苯磺酰胺]和丙酸。伐地昔布是选择性COX-2抑制剂。在治疗浓度时帕瑞昔布能选择性抑制COX-2，抑制PGs的合成，发挥镇痛、抗炎作用。
帕瑞昔布是非甾体类抗炎药，静脉注射后可迅速被肝脏羧酸酯酶水解成伐地昔布，其代谢主要由细胞色素P450(CYP)3A4及2C9同工酶介导完成，通过特异性抑制COX-2阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎镇痛和解热作用。研究表明，选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布，其对COX-2选择性抑制强度比对COX-1的选择性抑制作用强2.8万倍，与传统的非甾体类抗炎药效能相似，但却具有更好的安全性和耐受性，COX-1为结构酶，COX-1及其产生它的信使核糖核酸广泛分布于各种组织(胃、肾、血小板和内皮细胞)，正常情况下保持稳定的水平，各组织产生的前列腺素也保持相对恒定的浓度，以保持细胞正常的活动，包括保护胃黏膜、调节肾功能、保持血管扩张和调节血小板聚集。COX-2为诱导酶，在大多数组织中COX-2可能无表达或表达甚微，在炎症部位的COX-2表达显著增加，帕瑞昔布可选择性抑制COX-2，而对COX-1抑制作用并不明显，因而在发挥抗炎及镇痛作用的同时，不影响胃黏膜、血小板及肾脏功能。帕瑞昔布的血浆半衰期(T1/2)为0.3～0.7h，静脉和肌肉给药达峰时间(Tmax)为0.5～1.5h，且静脉给药的血浆峰浓度较肌内给药高，剂量的增加与止痛的强度及持续时间相关。单次静脉注射或肌内注射帕瑞昔布40mg后，7～13min出现可感知的镇痛作用，并于2h内达到最大效果，镇痛时间范围在6～12h甚至更长。
作为全球第一种可注射用的特异性COX-2抑制剂，凭借其非胃肠道给药的特点，帕瑞昔布在围术期镇痛特别是术后镇痛方面疗效显著，而且也有选择性地用于抗炎治疗。
帕瑞昔布钠(Parecoxib Sodium)中文化学名：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐。
本品为白色或类白色结晶性粉末；不具有旋光性；碱度为7.5～9.0；用于本发明冻干制剂生产的原料药晶型为：A型(见图1)，制剂冻干后晶型见图2，为无定型晶型。
帕瑞昔布钠由法码西亚(pharmacia)公司研制成功，2002年初在欧洲获准上市，目前已在多个国家上市，2008年经进入中国市场，商品名其说明书中辅料种类组成为：磷酸氢二钠无水合物，磷酸和/或氢氧化钠(用于调节pH值)。
帕瑞昔布钠冻干制剂采用适量溶液配制后，只能以静脉注射、肌内注射、或加入0.9％氯化钠注射液，5％葡萄糖注射液进行静脉通路给药。
查询文献资料，大多数介绍的光降解杂质主要涉及磺酰胺(氨)、丙酰胺活性官能团的转化，包括氧化、水解等途径，并未对帕瑞昔布钠的光降解途径及光降解杂质进行研究。而且，截止目前尚无任何资料对帕瑞昔布钠的光降解杂质进行深入研究，同样也没有公开报道文献对帕瑞昔布钠制剂的光降解杂质进行深入研究。
专利CN201310412213.0、CN201410016516.5、CN02810765.9等都是公开了制剂配方专利，但都没有提出发明解决帕瑞昔布钠制剂在生产、贮藏、运输、临床使用中如何解决光降解杂质对产品质量的影响和临床安全性问题。
从以上专利分析可知，制剂中光降解杂质是不能够避免其产生，这些发明缺陷显而易见的对产品质量和临床给药都带来了非常高的风险。如何发明更好的方法，以解决帕瑞昔布钠制剂能够在光条件下阻止或延缓其杂质的产生，是工业药剂学急待解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种能够同时解决产品在生产、贮藏、运输、临床使用暴露于光源条件下阻止或延缓其产生杂质U和T，更加稳定胃肠外给药的帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：枸橼酸在制备帕瑞昔布钠冻干制剂组合物中的应用。
帕瑞昔布钠光降解杂质U和T的结构式为：
其光降解杂质产生途径如下：
产生上述杂质光源包括但不局限于复杂自然光、白炽灯光、紫外光，所述紫外光的波长为200nm～390nm。在开发帕瑞昔布钠制剂过程中，根据帕瑞昔布钠的结构进行分析认为，受异恶唑环的影响，5-位的甲基活性较高，在强碱、光照、氧化等条件下可能导致其被氧化而产生杂质T；另外，帕瑞昔布钠在碱性和光照条件下，丙酰胺基可能与苯环邻位氢脱水生成杂质V，但由于帕瑞昔布钠pH范围为7.5～8.5，不足以导致该反应的发生，因此产生杂质V的可能性极低。
枸缘酸又称柠檬酸，化学名称2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸，根据其含水量的不同，分为一水柠檬酸和无水柠檬酸，柠檬酸的现有用途非常广泛,用于食品工业占生产量的75％以上,可做为食品的酸味剂,抗氧化剂,pH调节剂,用于清凉饮料、果酱、水果和糕点等食品中；用于医药工业占10％左右,主要用作抗凝血剂、解酸药、矫味剂、化妆品等；用于化学工业等占15％左右,用作缓冲剂、络合剂、金属清洗剂、媒染剂、胶凝剂、调色剂等。现有的枸缘酸用于药物中仅作为pH调节剂使用，没有作为其他用途。发明人在帕瑞昔布钠冻干制剂的开发过程中，为了阻止或延缓光降解杂质U和T，惊奇的发现，枸橼酸能够作为光稳定剂，阻止或延缓帕瑞昔布钠冻干制剂组合物在生产、贮藏、运输、临床使用暴露于光源条件下产生杂质U和T。
一种对光稳定的帕瑞昔布钠冻干制剂组合物，包括药学可接受量的帕瑞昔布钠、药学可接受量的pH值调节剂、药学可接受量的药学可接受的磷酸钠盐，药学可接受量的光稳定剂，所述光稳定剂为枸橼酸。
在帕瑞昔布钠冻干制剂的开发过程中，为了阻止或延缓光降解杂质U和T，惊奇的发现，采用合理的光稳定剂枸橼酸类，比如无水枸橼酸或枸橼酸一水合物或枸橼酸盐缓冲液能够解决此技术问题。
文献资料《药用辅料手册》第四版([英]R.C罗等著)枸橼酸(Citric acid)章节中介绍，枸橼酸一水合物被用作遮避剂和抗氧剂的增效剂，其用量为0.3-2.0％(W/V)；据查其给药途径的法规，枸橼酸已収载于FDA《非活性组分指南》(用于吸入剂、肌注、静注或其他注射剂、眼用制剂、口服胶囊剂、溶液剂、混悬剂和片剂、局部和阴到制剂)中，在英国和日本许可用于注射和非注射药物制剂。其同类的物质有无水枸橼酸，枸橼酸钠二水合物。
安全性方面，枸橼酸存在于人体内，主要在骨骼中，通常作为正常食物的一部分消耗，口服枸橼酸能够吸收，作为辅料使用时是无毒的。在美国食品药品管理局网站公布的静脉给药大输液制剂中枸橼酸一水合物非活性成分临床最大安全剂量可达6.92％(W/V)，静脉注射途径制剂(冻干粉末)临床最大安全剂量可达50％(W/W)，肌内注射途径制剂(液体)临床最大安全剂量可达2％(W/V)，静脉注射途径制剂(液体)临床最大安全剂量可达1％(W/V)，从已上市制剂中枸橼酸一水合物辅料用量可知，其安全性是非常高的一种注射级辅料。
具体地，所述枸橼酸的质量百分比含量为1.28％-46.4％。
所述帕瑞昔布钠的质量百分比含量为41.4％-92.7％。
所述磷酸钠盐的质量百分比含量为5.1％-6.0％。
上述枸橼酸、帕瑞昔布钠、磷酸钠盐的质量百分比含量之外，该帕瑞昔布钠冻干制剂还可以加入适量的药物辅料。药物辅料的选择和用量的确定属于现有技术，本领域技术人员根据现有技术的方法均可实现。
所述磷酸钠盐为无水磷酸氢二钠或者磷酸氢二钠七水合物。
所述pH值调节剂为磷酸/氢氧化钠，其用量应保持冻干制剂pH值在7.5-8.5范围内。
作为一种帕瑞昔布钠冻干制剂组合物的优选配比，所述各组分及其含量按重量份计为：帕瑞昔布钠41.4-92.7份、磷酸钠盐5.1-6.0份、枸橼酸1.28-46.4份、磷酸/氢氧化钠适量。该配方中，磷酸/氢氧化钠作为pH调节剂，其用量根据制备组合物的pH确定，如果制备的组合物的pH在7.5～8.5之间，不需要调节，则不需要使用磷酸/氢氧化钠，如果制备的组合物的pH在7.5～8.5之外，则使用磷酸/氢氧化钠将组合物的pH在7.5～8.5之间即可，使用pH调节剂调节组合物的pH值，其用量的确定和调节方法属于现有技术，本领域技术人员根据现有技术的方法均可实现。
一种上述对光稳定的帕瑞昔布钠冻干制剂组合物的制备方法，包括下述步骤：
(1)在配制罐称取生产处方全量95％±2％的注射用水，将处方量的磷酸钠盐和光稳定剂，开启搅拌溶解后；再加入处方量的帕瑞昔布钠，搅拌完全溶解后，混匀，将药液冷却至40℃以下，备用；
(2)根据药液pH值情况，使用pH值调节剂调节药液pH至7.5～8.5；
(3)用注射用水补足至生产处方全量搅拌均匀，启动送液泵使药液经0.45μm、0.22μm滤芯除菌过滤进行大循环15分钟，取样检查药液中间产品指标；
(4)将1ml或2ml药液灌装在5ml或7ml中硼硅管制瓶中，半加塞后转移到冻干机中，按以下冻干参数进行生产：
预冻过程：
降温速度：30℃/小时
预冻温度：-55℃～-45℃
预冻时间：维持6小时
干燥过程：
真空度：15Pa±5Pa
升温速率：20℃/小时
第一阶段升华温度：-20℃
第一阶段升华时间：-20℃维持16小时
第二阶段干燥温度：42℃
第二阶段干燥时间：42℃维持15小时
(5)压盖：冻干结束，通入无菌氮气，至箱内为常压，箱内压塞，出箱
该制备方法中，本发明中使用直接接触药液的内包材选择使用中硼硅管制西林瓶和镀膜氯化丁基橡胶塞、铝塑组合盖。
本发明具有的有益效果是：
1、本发明发现，枸橼酸能够作为光稳定剂在制备帕瑞昔布钠冻干制剂组合物中应用，能够阻止或延缓帕瑞昔布钠冻干制剂组合物在生产、贮藏、运输、临床使用暴露于光源条件下产生杂质U和T。
2、本发明提供一种更加稳定的帕瑞昔布钠冻干制剂组合物，该组合物能够阻止或延缓帕瑞昔布钠冻干制剂组合物在生产、贮藏、运输、临床使用暴露于光源条件下产生杂质U和T，能够显著提高产品质量和临床给药安全性。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1是帕瑞昔布钠原料药晶型图(A晶型)；
图2是商业化生产后帕瑞昔布钠冻干制剂X-粉末衍射图(A晶型原料药转变为无定型)。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1：
枸橼酸作为光稳定剂在制备帕瑞昔布钠冻干制剂组合物中的应用，用于阻止或延缓帕瑞昔布钠冻干制剂组合物在生产、贮藏、运输、临床使用暴露于光源条件下产生杂质U和T。
本实施例中，20mg规格配方如下：
本发明中含药学光稳定剂的帕瑞昔布钠冻干制剂采用以下方法制备：
(1)在配制罐称取生产处方全量95％±2％的注射用水，将处方量的无水磷酸氢二钠和枸橼酸一水合物，开启搅拌溶解后；再加入处方量的帕瑞昔布钠，搅拌完全溶解后，混匀，将药液冷却至40℃以下，备用。
(2)根据药液pH值情况，使用磷酸/氢氧化钠溶液调节药液pH至7.5～8.5。
(3)用注射用水补足至生产处方全量搅拌均匀，启动送液泵使药液经0.45μm、0.22μm滤芯除菌过滤进行大循环15分钟，取样检查药液中间产品指标。
(4)将1ml药液灌装在5ml中硼硅管制瓶中，半加塞后转移到冻干机中，按以下冻干参数进行生产：
预冻过程：
降温速度：30℃/小时
预冻温度：-55℃～-45℃
预冻时间：维持6小时
干燥过程：
真空度：15Pa±5Pa
升温速率：20℃/小时
第一阶段升华温度：-20℃
第一阶段升华时间：-20℃维持16小时
第二阶段干燥温度：42℃
第二阶段干燥时间：42℃维持15小时
(5)压盖冻干结束，通入无菌氮气(0.22μm滤芯过滤除菌)，至箱内为常压，箱内压塞，出箱。
实施例2：
40mg规格配方
本发明中含药学光稳定剂的帕瑞昔布钠冻干制剂制备方法见实施例1；灌装量为2ml药液至7ml中硼硅管制瓶中。
实施例3：20mg规格配方
本发明中含药学光稳定剂的帕瑞昔布钠冻干制剂制备方法见实施例1。
实施例4：20mg规格配方
本发明中含药学光稳定剂的帕瑞昔布钠冻干制剂制备方法见实施例1。
本发明中，为了考察枸橼酸一水合物作为光遮避剂，对于光降解杂质U和T含量的变化影响，按本实施例制备100ml药液，考察冻干制剂和冻干制剂复溶后在多种光源条件下的稳定性，同时增加对比例进行考察，证明本发明配方的在光稳定性方面优于原研配方产品。
表1.光稳定剂枸橼酸一水合物对光降解杂质U和T的影响考察
备注：“*”(5000Lux±500Lux)；N.D为未检出。
从上述试验数据可知，液体状态下光降解杂质稳定性差于冻干制剂，另外，紫外光下降解趋势较其他光源考察条件下杂质降解趋势强烈；本发明配方添加光稳定剂后在自然光、紫外光、定制光照条件下，光降解杂质U和T降解趋势非常缓慢，而对比例配方对光降解趋势非常明显，表明本发明配方中的光稳定剂也起到阻止或延缓光降解杂质U和T降解趋势，降解出现的杂质均低于杂质报告阈值(0.1％)，能够起到非常明显的稳定性作用，本发明的优点进一步体现。
为了进一步证明光稳定剂枸橼酸一水合物用量变化对产品质量的影响，同时，磷酸氢二钠用量对冻干制剂复溶澄清度、溶解时间、pH值影响，设计系列配方进行相关的考察，进一步证明本发明的科学性。
表2.光遮避剂橼酸一水合物配合其他辅料配方
按实施例1制备方法将发明配方1-配方5组织生产，除考察光稳定性情况外，还需要考察复溶时间，复溶澄清度、pH值、水分等关键的质量指标，表明本发明配方满足产品质量指标要求，而且可以商业化生产的配方，考察统计数据见表3-4。
表3.光遮避剂橼酸一水合物对光降解杂质U和T的影响考察
备注：“*”(5000Lux±500Lux)；N.D为未检出
表4.光遮避剂橼酸一水合物对其他质量指标影响考察
项目 性状 水分 复溶时间 pH 溶液澄清度
冻干制剂(配方1) 白色冻干块状物 1.2％ - - -
冻干复溶液(配方1) - - 45秒 8.02 澄清
冻干制剂(配方2) 白色冻干块状物 1.3％ - - -
冻干复溶液(配方2) - - 38秒 7.91 澄清
冻干制剂(配方3) 白色冻干块状物 1.4％ - - -
冻干复溶液(配方3) - - 42秒 7.88 澄清
冻干制剂(配方4) 白色冻干块状物 1.2％ - - -
冻干复溶液(配方4) - - 35秒 7.96 澄清
冻干制剂(配方5) 白色冻干块状物 1.3％ - - -
冻干复溶液(配方5) - - 39秒 7.89 澄清
本发明为了进一步考察商业化生产的可行性，按实施例1组织生产了10万瓶/批(100L配制量)，进行了长期稳定性考察，考察数据见统计表5。
表5.“实施例1”商业化生产长期稳定性考察结果
上述试验表明，本发明的枸橼酸能够作为光稳定剂在制备帕瑞昔布钠冻干制剂组合物中应用，能够阻止或延缓帕瑞昔布钠冻干制剂组合物在生产、贮藏、运输、临床使用暴露于光源条件下产生杂质U和T。本发明提供一种更加稳定的帕瑞昔布钠冻干制剂组合物，该组合物能够阻止或延缓帕瑞昔布钠冻干制剂组合物在生产、贮藏、运输、临床使用暴露于光源条件下产生杂质U和T，能够显著提高产品质量和临床给药安全性。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.枸橼酸在制备帕瑞昔布钠冻干制剂组合物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述枸橼酸用于阻止或延缓帕瑞昔布钠冻干制剂组合物在生产、贮藏、运输、临床使用暴露于光源条件下产生杂质U和T，杂质U和T的结构式为：
3.一种对光稳定的帕瑞昔布钠冻干制剂组合物，包括药学可接受量的帕瑞昔布钠、药学可接受量的pH值调节剂、药学可接受量的磷酸钠盐，其特征在于，还包括药学可接受量的光稳定剂，所述光稳定剂为枸橼酸。
4.根据权利要求3所述的对光稳定的帕瑞昔布钠冻干制剂组合物，其特征在于，所述枸橼酸的质量百分比含量为1.28％-46.4％。
5.根据权利要求3所述的对光稳定的帕瑞昔布钠冻干制剂组合物，其特征在于，所述帕瑞昔布钠的质量百分比含量为41.4％-92.7％。
6.根据权利要求3所述的对光稳定的帕瑞昔布钠冻干制剂组合物，其特征在于，所述磷酸钠盐的质量百分比含量为5.1％-6.0％。
7.根据权利要求6所述的对光稳定的帕瑞昔布钠冻干制剂组合物，其特征在于，所述磷酸钠盐为无水磷酸氢二钠或者磷酸氢二钠七水合物。
8.根据权利要求3所述的对光稳定的帕瑞昔布钠冻干制剂组合物，其特征在于，所述pH值调节剂为磷酸/氢氧化钠，其用量应保持冻干制剂pH值在7.5-8.5范围内。
9.根据权利要求3所述的对光稳定的帕瑞昔布钠冻干制剂组合物，其特征在于，所述各组分及其含量按重量份计为：帕瑞昔布钠41.4-92.7份、磷酸钠盐5.1-6.0份、枸橼酸1.28-46.4份、磷酸/氢氧化钠适量。
10.一种上述对光稳定的帕瑞昔布钠冻干制剂组合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)在配制罐称取生产处方全量95％±2％的注射用水，将处方量的磷酸钠盐和光稳定剂，开启搅拌溶解后；再加入处方量的帕瑞昔布钠，搅拌完全溶解后，混匀，将药液冷却至40℃以下，备用；
(2)根据药液pH值情况，使用pH值调节剂调节药液pH至7.5～8.5；
(3)用注射用水补足至生产处方全量搅拌均匀，启动送液泵使药液经0.45μm、0.22μm滤芯除菌过滤进行大循环15分钟，取样检查药液中间产品指标；
(4)将1ml或2ml药液灌装在5ml或7ml中硼硅管制瓶中，半加塞后转移到冻干机中，按以下冻干参数进行生产：
预冻过程：
降温速度：30℃/小时
预冻温度：-55℃～-45℃
预冻时间：维持6小时
干燥过程：
真空度：15Pa±5Pa
升温速率：20℃/小时
第一阶段升华温度：-20℃
第一阶段升华时间：-20℃维持16小时
第二阶段干燥温度：42℃
第二阶段干燥时间：42℃维持15小时
(5)压盖：冻干结束，通入无菌氮气，至箱内为常压，箱内压塞，出箱。
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