CN105919931A - 一种稳定的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法。所述的盐酸法舒地尔注射液包含以下成分：盐酸法舒地尔、稳定剂、无水枸橼酸、枸橼酸钠二水合物、氯化钠和注射用水；所述稳定剂为N‑羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:(0.05～0.35)的质量比组成。其制备方法包括以下步骤：使用经热原去除处理的注射用水将处方中各组分溶解，调节pH，加入药用炭搅拌吸附进一步去除热原和脱色，过滤脱炭，再经过滤除菌，分装灌封，灭菌即得。本发明所述的盐酸法舒地尔注射液不仅具有良好的光稳定性，且有效抑制不溶性微粒的产生，稳定性好，同时所述的注射液处方简单，制备工艺易于操作，利于实现产业化。

Description

一种稳定的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸法舒地尔，化学名称为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂盐酸盐，是一种RHO激酶抑制剂和新型细胞内Ca2+拮抗剂。该药能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。临床上主要应用于预防和改善多种原因引起的血管痉挛，选择性扩张痉挛的血管，改善心、脑缺血状态。已有研究表明，盐酸法舒地尔存在一定的副作用，常见头痛，偶见肝功能损害(7.64％)、颅内出血(1.63％)和低血压(0.59％)等。
盐酸法舒地尔注射液是目前常用的制剂形式，具有成本低、使用方便等优点。然而，盐酸法舒地尔对光极其敏感，容易光解析出不溶性微粒，其潜在的降解方式是5-异喹啉磺酸和高哌嗪解离，在光照下降解产生杂质异喹啉-5-磺酸，另外，解离的哌嗪和高哌嗪结构容易被氧化从而产生氧化产物。因此，盐酸法舒地尔注射液对存储、避光的要求非常严格，常采用棕色安瓿瓶进行灌封，不仅增加了成本，还影响灯检的效果；此外，其光敏感性对注射液的使用、保存和运输均带来不便。
现有技术对如何提高盐酸法舒地尔注射液的光稳定性做了多方面的改进。中国专利申请201110260521.7公开了供注射用盐酸法舒地尔药物组合物，其配方组成为：盐酸法舒地尔15～60g、氯化钠13.05～15.95g、盐酸半胱氨酸0.2～0.8g，注射用水加至2L。该盐酸法舒地尔药物组合物通过加入一定量的盐酸半胱氨酸以提高制剂对光的稳定性，但盐酸半胱氨酸仅在酸性条件下较稳定，在中性及碱性条件下易生成不溶于水的胱氨酸沉淀物，使注射液中不溶性微粒含量增加。
中国专利申请201210487653.8公开了一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法，所述盐酸法舒地尔注射液含有盐酸法舒地尔、渗透压调节剂、水溶性遮光剂、稳定剂和pH调节剂，所述水溶性遮光剂为有机遮光酸盐，选自对甲氧基肉桂酸盐、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸盐、2-羟基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸盐中的一种或几种；有机遮光酸盐的盐型选自钠盐、钾盐、二乙醇胺盐和三乙醇胺盐中的一种；所述稳定剂选自丙二醇、乙醇和甘油中的一种或几种。该盐酸法舒地尔注射液对光稳定，不会产生结晶，稳定性好。
中国专利申请201310008620.5公开了一种含有盐酸法舒地尔化合物的药物组合物，其包括盐酸法舒地尔、磷酸二氢钠、右旋糖酐40、蛋氨酸和注射用水。该药物组合物以蛋氨酸作为抗氧化剂，增加盐酸法舒地尔的稳定性，并通过加入右旋糖酐40有效降低盐酸法舒地尔引起的低血压发生率。
中国专利申请201310159617.3公开了一种盐酸法舒地尔注射液组合物及其制备方法，所述组合物由以下组分组成：盐酸法舒地尔、依地酸钙钠和注射用水。通过添加金属离子络合物依地酸钙钠，有效降低盐酸法舒地尔注射液再强光条件下的降解，提高产品的稳定性。
因此，本领域急切需要一种处方工艺简单，同时又能确保产品质量，减少副作用发生，降低风险的新处方工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法，所述的盐酸法舒地尔注射液对光稳定，不会析出不溶性微粒，稳定性好，同时本发明所述的盐酸法舒地尔注射液处方简单，制备工艺易于操作，对实现产业化，更好的应用于临床，具有明显的优势。
本发明通过如下技术方案以实现上述目的：
一种稳定的盐酸法舒地尔注射液包含以下成分：盐酸法舒地尔、稳定剂、无水枸橼酸、枸橼酸钠二水合物、氯化钠和注射用水，所述的稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽混合物。
进一步地，每1000支所述的盐酸法舒地尔注射液，包含以下成分：
所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:(0.05～0.35)的质量比组成。
优选地，每1000支所述的盐酸法舒地尔注射液，包含以下成分：
所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:(0.05～0.35)的质量比组成。
进一步地，所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:(0.15～0.3)的质量比组成。
优选地，所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:0.25的质量比组成。
进一步地，所述N-羧甲基壳聚糖的分子量为1100～1200。
本发明还提供了一种所述的盐酸法舒地尔注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)取处方量的注射用水使用含有二乙氨基乙基葡聚糖凝胶的聚氯乙烯交换柱进行热原去除处理，然后通入二氧化碳至饱和，备用；
(2)取处方量的盐酸法舒地尔、N-羧甲基壳聚糖、还原型谷胱甘肽、无水枸橼酸、枸橼酸钠二水合物和氯化钠混匀，加入经步骤(1)处理的处方量90％的注射用水，搅拌至溶解，使用pH调节剂调节pH至4.5～5.5，然后加入药用炭进行搅拌吸附10～20min，过滤脱炭，加入经步骤(1)处理的剩余处方量的注射用水，使用0.22μm的微孔滤膜进行过滤，即得药液；
(3)将步骤(2)得到的药液在充氮气的条件下进行分装灌封，灭菌，即得盐酸法舒地尔注射液。
进一步地，所述步骤(2)中的药用炭在使用前置于-10℃～-20℃冰箱进行冷冻处理。
进一步地，所述步骤(2)中的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
进一步地，所述步骤(2)中的药用炭加入量为2～4g。
进一步地，所述步骤(2)中使用pH调节剂调节pH至5.0。
本发明所述的盐酸法舒地尔注射液在充氮气的条件下可以分装灌封于无色或棕色的安瓿中。
本发明所述的灭菌具体为：将分装灌封好的安瓿置于115～121℃热压蒸汽灭菌8～30min。优选为121℃热压蒸汽灭菌10min。
本发明发现将药用炭在使用前置于-10℃～-20℃冰箱进行冷冻处理，不仅有利于提高药用炭对热原的吸附，还有利于提高药用炭的脱色效果，提高注射液的澄明度，增加盐酸法舒地尔注射液的稳定性，此外，经冷冻处理的药用炭对盐酸法舒地尔的吸附大大减少，故对盐酸法舒地尔的含量影响较少。
盐酸法舒地尔注射液的光分解性随pH的提高而增加，本发明以枸橼酸-枸橼酸钠作为缓冲体系，不仅有利于提高盐酸法舒地尔注射液的pH稳定性，且所述的枸橼酸可作为抗氧化剂和金属离子络合剂，有利于增加盐酸法舒地尔注射液的光稳定性，抑制不溶性微粒产生；所述的枸橼酸钠为弱酸强碱盐，对金属离子也具有络合作用，同时对渗透压也具有一定的调节作用。
本发明还通过添加一定量的稳定剂以改善盐酸法舒地尔注射液的稳定性，所述的稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:(0.05～0.35)的质量比组成，优选为以1:(0.15～0.30)的质量比组成，更优选为以1:0.25的质量比组成。本发明人经过长期研究发现将N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以一定的比例混合加入到盐酸法舒地尔注射液中，能显著改善注射液的光稳定性，使盐酸法舒地尔的耐光性增加，此外，N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽均具有一定的肝保护作用，有利于减少盐酸法舒地尔引起的肝损伤。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
(1)本发明提供的盐酸法舒地尔注射液对光稳定，在长期储存过程中不会析出不溶性微粒，澄明度好，质量可控，稳定性好，提高了用药安全性。
(2)本发明在保证盐酸法舒地尔注射液稳定性的前提下，降低了稳定剂的用量，降低了临床使用安全隐患。
(3)本发明提供的盐酸法舒地尔注射液处方简单、制备工艺易于操作，可分装灌封于无色或棕色的安瓿中，降低储存、运输的风险，降低成本。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1
每1000支所述的盐酸法舒地尔注射液，其配方组成为：
所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:0.25的质量比组成。
制备方法：
(1)取处方量的注射用水使用含有二乙氨基乙基葡聚糖凝胶的聚氯乙烯交换柱进行热原去除处理，然后通入二氧化碳至饱和，备用；
(2)取处方量的盐酸法舒地尔、N-羧甲基壳聚糖、还原型谷胱甘肽、无水枸橼酸、枸橼酸钠二水合物和氯化钠混匀，加入经步骤(1)处理的处方量90％的注射用水，搅拌至溶解，使用盐酸或氢氧化钠调节pH至5.0，然后加入于-10℃冰箱进行冷冻处理的药用炭3g，进行搅拌吸附15min，过滤脱炭，加入经步骤(1)处理的剩余处方量的注射用水，使用0.22μm的微孔滤膜进行过滤，即得药液；
(3)将步骤(2)得到的药液在充氮气的条件下分装灌封于无色的安瓿中，121℃热压蒸汽灭菌10min，即得盐酸法舒地尔注射液。
实施例2
每1000支所述的盐酸法舒地尔注射液，其配方组成为：
所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:0.25的质量比组成。
制备方法同实施例1。
实施例3
每1000支所述的盐酸法舒地尔注射液，其配方组成为：
所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:0.25的质量比组成。
制备方法同实施例1。
实施例4
实施例4与实施例1的处方基本相同，区别在于，所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:0.15的质量比组成。
制备方法同实施例1。
实施例5
实施例5与实施例1的处方基本相同，区别在于，所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:0.35的质量比组成。
制备方法同实施例1。
对比例1
每1000支所述的盐酸法舒地尔注射液，其配方组成为：
所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:0.25的质量比组成。
制备方法同实施例1，本对比例与实施例1的区别在于，所述注射液配方中的缓冲对：枸橼酸-枸橼酸钠改为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠。
对比例2
每1000支所述的盐酸法舒地尔注射液，其配方组成为：
所述稳定剂为还原型谷胱甘肽。
制备方法同实施例1，本对比例与实施例1的区别在于，所述注射液配方中的稳定剂缺乏N-羧甲基壳聚糖。
对比例3
每1000支所述的盐酸法舒地尔注射液，其配方组成为：
所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:1的质量比组成。
制备方法同实施例1，本对比例与实施例1的区别在于，所述注射液配方中的稳定剂N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽的组成比例不同。
对比例4
每1000支所述的盐酸法舒地尔注射液，其配方组成为：
所述稳定剂为依地酸钙钠和还原型谷胱甘肽以1:0.25的质量比组成。
制备方法同实施例1，本对比例与实施例1的区别在于，所述注射液配方中的稳定剂中的N-羧甲基壳聚糖改为依地酸钙钠。
试验例一、本发明盐酸法舒地尔注射液影响因素试验
根据中国药典2010版二部附录XIX C对本发明实施例1-5和对比例1-4制得的盐酸法舒地尔注射液进行影响因素试验，分别置于高温条件(60℃)和强光条件(4500±500lx)放置10天，于第10天取样进行外观、pH值、可见异物、有关物质和含量测定，并与试验前进行比较，结果见表1、2。
表1各试验组高温(强光)10天的外观、pH值和可见异物变化
表2各试验组高温(强光)10天的含量和有关物质变化
由上试验可知，本发明实施例1-5制得盐酸法舒地尔注射液在高温和强光条件下放置10天，注射液的外观、pH值、可见异物、有关物质和含量均没有明显变化，符合质量要求；说明本发明制得的产品稳定性良好，可分装灌封于无色的安瓿中。而对比例1使用磷酸盐作为缓冲对，注射液在强光条件下有关物质含量增加；对比例2仅添加还原型谷胱甘肽作为稳定剂，注射液在强光条件下出现可见异物，有关物质含量增加；对比例3以N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽的质量比为1:1作为稳定剂，注射液在强光条件下有关物质含量增加，表明枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液对本发明注射液pH具有调节作用外，对改善稳定性具有一定的作用，而还原型谷胱甘肽协同N-羧甲基壳聚糖，在一定的比例范围内有助于提高注射液的稳定性，缺乏其一均降低注射液的稳定性。对比例4使用同样具有金属离子络合作用的依地酸钙钠替换N-羧甲基壳聚糖，制得的注射液在强光条件下出现浑浊，且有关物质增加和含量降低均较显著，表明N-羧甲基壳聚糖与还原型谷胱甘肽具有良好的相容协调性，有利于促进还原型谷胱甘肽抑制注射液产生不溶性微粒，增加注射液的稳定性。
试验例二、本发明盐酸法舒地尔注射液加速和长期试验
根据中国药典2010版二部附录XIX C对本发明实施例1、4、5和对比例1、2制得的盐酸法舒地尔注射液进行加速试验，加速试验条件为：温度40±2℃，相对湿度75±5％，按市售包装放置，分别于第1、2、6月末取样进行含量和有关物质检测。
表3加速试验结果
由上试验可知，本发明实施例1、4、5制得的盐酸法舒地尔注射液在加速条件下含量和有关物质均没有发生明显变化，说明在市售包装条件下，本发明产品的稳定性较好。而对比例2制得的注射液在加速条件下含量和有关物质的变化均要比对比例1明显，表明注射液仅以还原型谷胱甘肽作为稳定剂，其提高注射液稳定性的效果较差，枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液对改善注射液稳定性具有一定的作用。
试验例三、本发明盐酸法舒地尔注射液长期试验
根据中国药典2010版二部附录XIX C对本发明实施例1、4、5制得的盐酸法舒地尔注射液进行长期试验，长期试验条件为：温度25±2℃，相对湿度60±10％，按市售包装放置，分别于3、6、9、12个月末取样进行含量和有关物质检测。
表4长期试验结果
由上试验可知，本发明实施例1、4、5制得的盐酸法舒地尔注射液在长期条件下含量和有关物质均没有发生明显变化，说明在市售包装条件下，本发明产品的稳定性较好。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种稳定的盐酸法舒地尔注射液，其特征在于，每1000支所述的盐酸法舒地尔注射液，包含以下成分：
所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:(0.05～0.35)的质量比组成。
2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔注射液，其特征在于，每1000支所述的盐酸法舒地尔注射液，包含以下成分：
所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:(0.05～0.35)的质量比组成。
3.根据权利要求1或2任一所述的盐酸法舒地尔注射液，其特征在于，所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:(0.15～0.3)的质量比组成。
4.根据权利要求3所述的盐酸法舒地尔注射液，其特征在于，所述稳定剂为N-羧甲基壳聚糖和还原型谷胱甘肽以1:0.25的质量比组成。
5.根据权利要求1或2任一所述的盐酸法舒地尔注射液，其特征在于，所述N-羧甲基壳聚糖的分子量为1100～1200。
6.一种制备如权利要求1-5任一所述的盐酸法舒地尔注射液的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取处方量的注射用水使用含有二乙氨基乙基葡聚糖凝胶的聚氯乙烯交换柱进行热原去除处理，然后通入二氧化碳至饱和，备用；
(2)取处方量的盐酸法舒地尔、N-羧甲基壳聚糖、还原型谷胱甘肽、无水枸橼酸、枸橼酸钠二水合物和氯化钠混匀，加入经步骤(1)处理的处方量90％的注射用水，搅拌至溶解，使用pH调节剂调节pH至4.5～5.5，然后加入药用炭进行搅拌吸附10～20min，过滤脱炭，加入经步骤(1)处理的剩余处方量的注射用水，使用0.22μm的微孔滤膜进行过滤，即得药液；
(3)将步骤(2)得到的药液在充氮气的条件下进行分装灌封，灭菌，即得盐酸法舒地尔注射液。
7.根据权利要求6所述的盐酸法舒地尔注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的药用炭在使用前置于-10℃～-20℃冰箱进行冷冻处理。
8.根据权利要求6所述的盐酸法舒地尔注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
9.根据权利要求6所述的盐酸法舒地尔注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的药用炭加入量为2～4g。
10.根据权利要求6所述的盐酸法舒地尔注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用pH调节剂调节pH至5.0。
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