CN104840418A - 一种盐酸法舒地尔注射液组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸法舒地尔注射液组合物及其制备方法，本发明将盐酸法舒地尔、还原型谷胱甘肽、泊洛沙姆188、氯化钠、注射用水相配置，用pH调节剂调节pH至4.5-5.5。产品合格率高，对光稳定，不会产生不溶性微粒，长期稳定性好，从而提高了用药安全性，适合工业化生产。

Description

一种盐酸法舒地尔注射液组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸法舒地尔，化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1H-1，4-二氮杂卓盐酸盐，分子式为C14H17N3O2S·HCl，分子量为327.83，结构式为
盐酸法舒地尔是由日本旭化成制药株式会社和名古屋大学药理学研究室合作开发的一种新型异喹啉磺胺衍生物，于1995年在日本被正式批准进入临床，其后在中国等地也被批准上市，用于防治慢性缺血性脑血管痉挛。
中国专利申请号为201010617277.0中公开了一种盐酸法舒地尔注射液及制备方法，含有盐酸法舒地尔及药学上可接受的稀释剂，用0.1～1.0mol/L的氢氧化钠和盐酸调pH为5.5～7.0之间，并灌封于棕色容器中。
中国专利申请号为201110260521.7中公开了供注射用盐酸法舒地尔药物组合物，在处方中加入了氯化钠和盐酸半胱氨酸，用4％氢氧化钠及10％盐酸半胱氨酸调节pH范围在5.5～6.5。处方较为复杂。
中国专利申请号为201210013519.4中公开了一种盐酸法舒地尔组合物注射液及其制备方法，在处方中加入了氯化钠、0.5％v/v苯甲醇，用氢氧化钠调节pH值至5.9～6.1，过滤后充氮灌封灭菌。该专利处方较为复杂，处方中加入苯甲醇虽然可以减轻疼痛、抑制微生物繁殖，且苯甲醇在空气中会缓慢氧化成苯甲醛和苯甲酸，在灌装前要充氮以防止氧化。
通过现有技术来看，盐酸法舒地尔注射液的光稳定性和抑制不溶性微粒是需要解决的难题，加入水溶性遮光剂和调低注射液pH范围来解决，但是都会给临床用药带来副作用和注射时对血管刺激性。因此，本领域急切需要一种处方简单，同时又能确保产品质量，降低风险的处方工艺。
发明内容
本发明的目的在于提高盐酸法舒地尔对光稳定性，抑制不溶性微粒，提高产品合格率；且处方及制剂工艺简单易操作。
本发明通过如下技术方案实现的：
一种盐酸法舒地尔注射液组合物，由盐酸法舒地尔、还原型谷胱甘肽、泊洛沙姆188、氯化钠、注射用水组成；所述注射液用药学上可接受的pH调节剂调pH至4.5-5.5。
所述的盐酸法舒地尔注射液组合物由以下组分组成：
优选地，本发明盐酸法舒地尔注射液组合物由以下组分组成：
更优选，本发明盐酸法舒地尔注射液组合物由以下组分组成：
本发明还公开了一种盐酸法舒地尔注射液组合物的制备方法，其包含以下步骤：
注射用水先脱气30min，称取处方量的盐酸法舒地尔、还原型谷胱甘肽、氯化钠和泊洛沙姆188，加入总量80％的注射用水搅拌使其溶解，调节溶液pH值4.5-5.5，加入0.05％(W/V)的针用活性炭，搅拌30min，用0.45μm微孔滤膜过滤除炭，补加注射用水至全量，90min脱气后，通入氮气30分钟，再经0.22μm的微孔滤膜精滤，取样进行中间体检测，检测合格后进行灌装，在密闭空间内抽出空气，然后向灌装注射液的无色透明的低硼硅玻璃安瓿瓶充入高纯氮气，121℃灭菌15min，灯检，包装得成品。
所述的pH调节剂为：0.1mol/L的氢氧化钠或盐酸水溶液。
以上所述的盐酸法舒地尔注射液组合物，其pH值优选调节至5.0。
与现有技术相比，本发明取得了如下技术效果：
本发明将盐酸法舒地尔、还原型谷胱甘肽、泊洛沙姆188、氯化钠、注射用水相配置，有效解决了盐酸法舒地尔稳定性差的问题，产品合格率高，对光稳定，长期稳定性好，同时解决了长期放置和在加入大输液时不溶性微粒出现的问题，从而提高了用药安全性。
具体实施方式
通过以下实施例来对本发明做进一步说明，但本发明并不仅限于以下实施例。同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
制备方法：
注射用水先脱气30min，称取处方量的盐酸法舒地尔、还原型谷胱甘肽、氯化钠和泊洛沙姆188，加入总量80％的注射用水搅拌使其溶解，调节溶液pH值5.0，加入0.05％(W/V)的针用活性炭，搅拌30min，用0.45μm微孔滤膜过滤除炭，补加注射用水至全量，90min脱气后，通入氮气30分钟，再经0.22μm的微孔滤膜精滤，取样进行中间体检测，检测合格后进行灌装，在密闭空间内抽出空气，然后向灌装注射液的无色透明的低硼硅玻璃安瓿瓶充入高纯氮气，121℃灭菌15min，灯检，包装得成品。
实施例2
制备方法：同实施例1。
实施例3
制备方法：同实施例1。
实施例4
制备方法：同实施例1。
实施例5
制备方法：同实施例1。
实施例6
制备方法：同实施例1。
实施例7
制备方法：同实施例1。
实施例8
制备方法：同实施例1。
实施例9
制备方法：同实施例1。
对比实施例1
制备方法：同实施例1。
对比实施例2
制备方法：同实施例1。
对比实施例3
制备方法：取处方量注射用水90％，温度在55-65℃，加入处方量的盐酸半胱氨酸，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸法舒地尔，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的氯化钠，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用4％氢氧化钠溶液及10％盐酸半胱氨酸溶液调节pH值至6.0；向混合液中加入0.05％(W/V)药用炭，搅拌，放置30分钟；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；在121℃热压灭菌15分钟；灯检；入库；即得盐酸法舒地尔注射液。
对比实施例4
制备方法：将处方盐酸法舒地尔和氨基酸，加入总量90％的注射用水中，搅拌使其溶解。用适量NaOH溶液和盐酸溶液调pH至5.5，加注射用水至全量，按照1.0g/ml溶液的用量加入活性炭，25℃下搅拌20分钟，脱碳过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌，半成品检验合格后，灌封于处理合格的输液瓶装，封口压盖，并于115℃下灭菌30分钟，既得产品。
对比实施例5
制备方法：称取30g的盐酸法舒地尔和0.2g依地酸钙钠，加入1800ml的注射用水，搅拌15分钟，使溶解并搅拌均匀；测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.5，加水至2000ml，搅拌使混合均匀，检测溶液pH值，必要时用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.5；加入0.1％(W/V)药用炭，吸附20分钟，脱炭；用“0.45μm+0.22μm”串联的除菌过滤器精滤，在充氮的条件下将滤液灌装于2ml无色透明的低硼硅玻璃安瓿瓶中，融封，采用115℃湿热蒸汽灭菌30min，灯检，得到盐酸法舒地尔注射液。
对比实施例6
市售盐酸法舒地尔注射液，采用棕色玻璃安瓿瓶包装。
上述各实施例样品进行稳定性考察：
1.强光照射试验：温度25℃，照度4500lx±500lx，放置10天，结果详见表1。
表1 光照试验结果
从表1中的光照试验结果可知，实施例强光条件(4500lx±500lx)下放置10天，与0天相比，溶液颜色未发生明显变化，有关物质稍有增加，说明本发明得到的产品光稳定良好；也说明本品在遮光条件下保存会更安全。
2.加速试验：
取实验例的样品，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％，采用市售包装遮光条件下放置6个月，分别于放样后第1月、第3月和第6月取样进行检测，结果详见表2。
表2 加速试验结果
3.长期稳定性考察：
温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％，采用市售包装遮光条件下放置24个月，分别于放样后第6月、第12月和第24月取样进行检测，结果详见表3。
表3 长期稳定性考察结果
通过表2和表3的结果可知，本发明实施例样品采用相同市售包装遮光在加速试验条件下放置6个月，在长期试验条件下放置24个月后，各项指标均没有发生明显变化，说明在市售包装遮光条件下本发明实施例产品的稳定性均较好。市售的产品虽然还能合格，但是有关物质有所增加，虽采用棕色玻璃安瓿瓶包装，但是不能有效阻止盐酸法舒地尔的降解，且成本较高，而本发明注射液均采用无色透明的低硼硅玻璃安瓿瓶作为内包材，大大降低了成本；相对于棕色玻璃安瓿瓶，本发明注射液采用的无色透明的低硼硅玻璃安瓿瓶更利于性状和可见异物的观察。现有技术得到的产品可见异物和不溶性微粒长期放置时都不合格，而本发明实施例均能合格，说明加入还原型谷胱甘肽有效地增加了盐酸法舒地尔的稳定性；加入泊洛沙姆188能够增加药物的溶解性和溶液稳定性，对药物长期放置和加入大输液时不易产生不溶性微粒。

Claims (7)

1.一种盐酸法舒地尔注射液组合物，其特征在于，组合物由盐酸法舒地尔、还原型谷胱甘肽、泊洛沙姆188、氯化钠、注射用水组成，所述注射液用药学上可接受的pH调节剂调pH至4.5-5.5。
2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔注射液组合物，其特征在于，组合物由以下组分组成：
3.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔注射液组合物，其特征在于，组合物由以下组分组成：
4.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔注射液组合物，其特征在于，组合物由以下组分组成：
5.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔注射液组合物的制备方法，其包含以下步骤：
注射用水先脱气30min，称取处方量的盐酸法舒地尔、还原型谷胱甘肽、氯化钠和泊洛沙姆188，加入总量80％的注射用水搅拌使其溶解，调节溶液pH值4.5-5.5，加入0.05％(W/V)的针用活性炭，搅拌30min，用0.45μm微孔滤膜过滤除炭，补加注射用水至全量，90min脱气后，通入氮气30分钟，再经0.22μm的微孔滤膜精滤，取样进行中间体检测，检测合格后进行灌装，在密闭空间内抽出空气，然后向灌装注射液的无色透明的低硼硅玻璃安瓿瓶充入高纯氮气，121℃灭菌15min，灯检，包装得成品。
6.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔注射液组合物，其特征在于，所述的pH调节剂为：0.1mol/L的氢氧化钠或盐酸水溶液。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的盐酸法舒地尔注射液组合物，其特征在于，pH值调节至5.0。
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