CN108743527B - 一种盐酸替罗非班注射液及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸替罗非班注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含有盐酸替罗非班的注射液，属于医药制剂领域。本发明注射液含有盐酸替罗非班、海藻酸钠、pH调节剂和水，制备方法为先将枸橼酸、枸橼酸钠溶于10～50％的水中制备成枸橼酸‑枸橼酸钠缓冲液，然后将盐酸替罗非班、海藻酸钠溶于的水中，两液混合；调节pH值，然后过滤、分装、灭菌、灯检、包装即得。本发明优选了渗透压调节剂，活性物质含量高，在高温、光照等条件下能保持主药的稳定性，制备工艺简单，适于工业化生产，便于市场推广。

Description

一种盐酸替罗非班注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸替罗非班注射液及其制备方法，属于医药制剂领域。
技术背景
替罗非班(Tirofiban)是一种非肽类的血小板膜糖蛋白IIb/IIIa(GP IIb/IIIa)受体拮抗剂，具有阻断血小板交联和血小板聚集的作用。其化学名为(S)-N-(正丁基磺酰基-O-[4-(4-哌啶基)丁烷]-L-酪氨酸，药学上一般使用其盐酸盐一水合物。
盐酸替罗非班抑制血纤维蛋白原与血小板膜G P IIb/IIIa受体结合，从而阻断血小板的交联和血小板的聚集。在临床上用于治疗急性冠脉综合征(ACS)病人，同时也适用于急性冠脉综合征病人进行冠脉血管成形或冠脉内斑块切除术，可减少死亡、心肌梗死、难治性心肌缺血/血运重建的复合终点的发生率。ACS是由心肌的急性严重缺血甚至坏死导致的一系列疾病谱组成，包括不稳定性心绞痛(UA)，非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)，ST段抬高型心肌梗死(STE-MI)以及心源性猝死等。其发生的主要机制是冠状动脉内粥样硬化斑块破裂后触发血小板激活、聚集和血栓形成，因此抗血栓药物在ACS的治疗中起着举足轻重的作用。盐酸替罗非班与经典的抗血小板药物如阿司匹林和氯吡格雷不同，GP II b/IIIa受体阻断剂并不抑制血小板激活，而是通过与血小板膜上GP II b/IIIa受体结合，从而抑制血小板聚集。
世界发明专利申请WO1997/015328公开了一种含有替罗非班的药物组合物，其中替罗非班的量为0.05～0.25mg/ml，且将其制备成了200ml的大输液。
中国专利申请200410061014.0公开了一种含有氯化钠的盐酸替罗非班输液及其制备方法，每单位的输液中含有盐酸替罗非班0.056g/L。
中国专利申请200510018284.8、中国专利申请200510015295.0和中国专利申请200510018440.0分别公开了各自的一种盐酸替罗非班粉针及其制备方法。
替罗非班最早由美国Merk公司研制开发，是一种高选择性的GP IIb/IIIa受体拮抗剂，临床主要用于血栓类疾病的治疗。与同类药物相比，替罗非班具有作用机制新颖、临床疗效确切、副作用低等优点。
目前国际市场上的盐酸替罗非班注射液主要有50ml∶12.5mg、100ml∶5mg和250ml∶12.5mg三种规格。
临床用法用量要求将盐酸替罗非班溶于0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中，终浓度为50μg/ml，静脉输注。
目前，盐酸替罗非班注射液在储存过程中见光易分解，并且性质不稳定，有关物质的含量上升，这给临床用药带来一定的安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种优质、静脉输注的的盐酸替罗非班注射液。
为了达到本发明的目的，发明人通过大量试验，筛选处方组成及用量，优化工艺操作和工艺参数，最终得到了解决本发明技术问题的技术方案，如下：
本发明的含有盐酸替罗非班的注射液，由有效量的盐酸替罗非班、渗透压调节剂、pH调节剂和水组成。各组分占注射液总体积的百分比为：以g/L计算，含量配比如下：
盐酸替罗非班 0.01～0.50(w/v)
海藻酸钠 0.05～2.5(w/v)
pH调节剂 适量
加水至 100ml
优选地，本发明的盐酸替罗非班注射液的各组分占注射液总体积的百分比为：以g/L计算，含量配比如下：
盐酸替罗非班 0.05～0.25(w/v)
海藻酸钠 0.5～1.5(w/v)
pH调节剂 适量
加水至 100ml
本发明提供了一种制备盐酸替罗非班注射液的方法，包括如下步骤：
将枸橼酸、枸橼酸钠溶于10～50％的水中制备成枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，再将盐酸替罗非班、海藻酸钠溶于50～80％的水中，两液混合，定容；使用pH值调节剂对混合液调节pH值至5.0-7.0，然后过滤、分装、灭菌、灯检、包装即得。
调节pH值的调节剂选自盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾中的一种或多种，优选为磷酸二氢钾或磷酸氢二钾。
进一步地，使用pH值调节剂对混合液调节pH值至6.0。
进一步地，盐酸替罗非班注射液的制备方法为：
1)将枸橼酸、枸橼酸溶解于30％水中，制备成枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，备用；
2)将盐酸替罗非班、海藻酸钠溶解于50％水中，与步骤1)的缓冲液混合，定容至全量，备用；
3)调节步骤2)所得混合液pH值至6.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于玻璃输液瓶中，加塞，轧盖，灭菌，灯检，包装即得。
与现有技术相比，本发明具有如下进步性：
本发明优选了渗透压调节剂，尤其是使用了海藻酸钠之后，活性物质含量高，在高温、光照等条件下能保持主药的稳定性，制备工艺简单，经过加速试验和长期稳定性的试验，均证实本发明实施例稳定性效果较好，外观较好溶液呈现无色透明液体，有关物质的含量在0.12％以下，适于工业化生产，便于市场推广。
下面通过盐酸替罗非班注射液的处方和研究试验来对本发明的技术方案进一步描述：
(1)不同处方组成及用量对产品质量的影响
结合原辅料性质、剂型特点及工业化生产要求，发明人通过一系列的试验摸索处方组成及其用量。具体地，按表1的处方组成，将盐酸替罗非班、海藻酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠分别用适量水搅拌全溶，混合，加水至全量后混匀，取样检测。试验内容和结果见表1。
表1不同处方组成以及用量对产品质量的影响试验
Figure BDA0001755268040000031
由试验结果可知，按表1的处方组成，处方量的盐酸替罗非班、海藻酸钠分别用适量水搅拌全溶，混合后药液无色澄明，无浑浊现象发生，加水至全量，混合均匀，测得含量、有关物质、pH值均无显著性差异，因此本发明的处方组成不会对产品质量造成负面影响，采用甘露醇和乳糖作为渗透压调节剂得到的注射液颜色浑浊，有关物质的含量较高，对以后的临床应用产生安全隐患。
(2)不同pH值对产品质量的影响
按照表3的处方和pH值，将制备的样品置于60℃条件下10天后，考察产品pH值、含量和有关物质的变化，结果见表3。
表2不同pH值对产品质量的影响试验
Figure BDA0001755268040000041
表3 60℃条件下20天后，各处方的pH值、含量和有关物质的变化情况
Figure BDA0001755268040000042
试验结果表明，盐酸替罗非班注射液在pH值为5.0～7.0的范围之内质量稳定，60℃条件下放置10天的样品检测结果与0天检测结果相比无显著性差异。因此在本发明中，盐酸替罗非班注射液的pH值范围优选为6.0。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。
实施例1：10瓶盐酸替罗非班处方及其制备方法如下：
处方：
盐酸替罗非班 50mg
海藻酸钠 500mg
PH调节剂 适量
制备工艺：
1)将枸橼酸、枸橼酸溶解于30％水中，制备成枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，备用；
2)将盐酸替罗非班、海藻酸钠溶解于50％水中，与步骤1)的缓冲液混合，定容至全量1000ml，备用；
3)使用磷酸氢二钾调节步骤2)所得混合液pH值至6.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于玻璃输液瓶中，加塞，轧盖，灭菌，灯检，包装即得。
实施例2：10瓶盐酸替罗非班处方及其制备方法如下：
处方：
盐酸替罗非班 250mg
海藻酸钠 1500mg
PH调节剂 适量
制备工艺：
1)将枸橼酸、枸橼酸溶解于30％水中，制备成枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，备用；
2)将盐酸替罗非班、海藻酸钠溶解于50％水中，与步骤1)的缓冲液混合，定容至全量1000ml，备用；
3)使用磷酸氢二钾调节步骤2)所得混合液pH值至6.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于玻璃输液瓶中，加塞，轧盖，灭菌，灯检，包装即得。
实施例3：10瓶盐酸替罗非班处方及其制备方法如下：
处方：
盐酸替罗非班 10mg
海藻酸钠 50mg
PH调节剂 适量
制备工艺：
1)将枸橼酸、枸橼酸溶解于30％水中，制备成枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，备用；
2)将盐酸替罗非班、海藻酸钠溶解于50％水中，与步骤1)的缓冲液混合，定容至全量1000ml，备用；
3)使用磷酸氢二钾调节步骤2)所得混合液pH值至6.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于玻璃输液瓶中，加塞，轧盖，灭菌，灯检，包装即得。
实施例4：10瓶盐酸替罗非班处方及其制备方法如下：
处方：
盐酸替罗非班 500mg
海藻酸钠 2500mg
PH调节剂 适量
制备工艺：
1)将枸橼酸、枸橼酸溶解于30％水中，制备成枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，备用；
2)将盐酸替罗非班、海藻酸钠溶解于50％水中，与步骤1)的缓冲液混合，定容至全量1000ml，备用；
3)使用磷酸氢二钾调节步骤2)所得混合液pH值至6.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于玻璃输液瓶中，加塞，轧盖，灭菌，灯检，包装即得。
实施例5：10瓶盐酸替罗非班处方及其制备方法如下：
处方：
盐酸替罗非班 50mg
海藻酸钠 500mg
PH调节剂 适量
制备工艺：
1)将枸橼酸、枸橼酸溶解于30％水中，制备成枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，备用；
2)将盐酸替罗非班、海藻酸钠溶解于50％水中，与步骤1)的缓冲液混合，定容至全量1000ml，备用；
3)使用氢氧化钠调节步骤2)所得混合液pH值至7.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于玻璃输液瓶中，加塞，轧盖，灭菌，灯检，包装即得。
实施例6：10瓶盐酸替罗非班处方及其制备方法如下：
处方：
盐酸替罗非班 50mg
海藻酸钠 500mg
PH调节剂 适量
制备工艺：
1)将枸橼酸、枸橼酸溶解于30％水中，制备成枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，备用；
2)将盐酸替罗非班、海藻酸钠溶解于50％水中，与步骤1)的缓冲液混合，定容至全量1000ml，备用；
3)使用盐酸步骤2)所得混合液pH值至5.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于玻璃输液瓶中，加塞，轧盖，灭菌，灯检，包装即得。
对比实施例1：10瓶盐酸替罗非班处方及其制备方法如下：
处方：
盐酸替罗非班 50mg
海藻酸钠 40mg
PH调节剂 适量
制备工艺：
1)将枸橼酸、枸橼酸溶解于30％水中，制备成枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，备用；
2)将盐酸替罗非班、海藻酸钠溶解于50％水中，与步骤1)的缓冲液混合，定容至全量1000ml，备用；
3)使用磷酸氢二钾调节步骤2)所得混合液pH值至6.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于玻璃输液瓶中，加塞，轧盖，灭菌，灯检，包装即得。
对比实施例2：10瓶盐酸替罗非班处方及其制备方法如下：
处方：
盐酸替罗非班 50mg
海藻酸钠 500mg
PH调节剂 适量
制备工艺：
1)将枸橼酸、枸橼酸溶解于30％水中，制备成枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，备用；
2)将盐酸替罗非班、海藻酸钠溶解于50％水中，与步骤1)的缓冲液混合，定容至全量1000ml，备用；
3)使用硫酸调节步骤2)所得混合液pH值至5.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于玻璃输液瓶中，加塞，轧盖，灭菌，灯检，包装即得。
对比实施例3：10瓶盐酸替罗非班处方及其制备方法如下：
处方：
盐酸替罗非班 20mg
海藻酸钠 100mg
PH调节剂 适量
制备工艺：
1)将枸橼酸、枸橼酸溶解于30％水中，制备成枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，再将海藻酸钠溶于缓冲液中，备用；
2)将盐酸替罗非班溶解于50％水中，与步骤1)的缓冲液混合，定容至全量1000ml，备用；
3)使用磷酸氢二钾调节步骤2)所得混合液pH值至5.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于玻璃输液瓶中，加塞，轧盖，灭菌，灯检，包装即得。
对比实施例4：10瓶盐酸替罗非班处方及其制备方法如下：
处方：
Figure BDA0001755268040000081
制备工艺：
(1)分别将处方量的1，2-丙二醇和乙醇加入到50～60℃的全量30％注射用水，搅拌混匀；
(2)加入0.1～0.3％(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟，过滤除炭；
(3)将处方量的盐酸替罗非班加入至上述的溶液中，搅拌均匀后，用注射用水定量至全量，用盐酸调pH值至4.5，然后用0.22μm的微孔滤膜过滤；
(4)分装于玻璃输液瓶中，加塞，轧盖，灭菌，灯检，包装即得。
结合具体实施方案，进一步考察处方的稳定性，如下：
1、影响因素试验
1.1高温试验
对具体实施例1-6和对比实施例1-4中，盐酸替罗非班注射液样品进行60℃±2℃高温试验。分别于第5天、10天取样检测，试验的结果见表4。
表4盐酸替罗非班注射液高温试验结果
Figure BDA0001755268040000091
Figure BDA0001755268040000101
结果表明，在高温条件下放置，第5、10天样品的检测结果与0天样品的检测结果相比均无显著性差异，重现性良好，因此高温试验条件下产品质量稳定。
1.2光照试验
对具体实施例1-6和对比实施例1-4中，取盐酸替罗非班注射液样品进行4500lx±500lx光照试验。分别于第5天、10天取样检测，试验的结果见表5。
表5盐酸替罗非班注射液光照试验结果
Figure BDA0001755268040000102
Figure BDA0001755268040000111
结果表明，在光照条件下放置，第5、10天样品的性状、含量、pH值等检测结果与0天样品的检测结果相比均无显著性差异，重现性良好，有关物质则有较显著增加。
从表4、5可以看出：本发明实施例1-6的有关物质的含量在0.10以下，经过高温和光照仍能够保持稳定，优势实施例1和实施例2的有关物质为0.09％。看以看出，本发明的输液可以长时间储存不发生变化；对比文件1采用不用本发明的处方，制备完之后发现析晶现象；对比文件2采用硫酸作为pH值调节剂制备出的输液瓶液体为浅黄色，有可能是其中的硫酸根离子加速了盐酸替罗非班的分解导致的；对比实施例3采用不同的制备方法有关物质的含量有所提升；对比实施例4的制备方法和组分各不相同，也达不到本发明的技术效果。

Claims (7)

1.一种含有盐酸替罗非班的注射液，其特征在于，所述的注射液含有以下成分，以g/L计算，
盐酸替罗非班 0.01~0.50 w/v 海藻酸钠 0.05~2.5 w/v pH调节剂 适量 加水至 100 mL
其中，所述注射液的制备方法为： 将枸橼酸、枸橼酸钠溶于10～50％的水中制备成枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，然后将盐酸替罗非班、海藻酸钠溶于水中，两液混合，定容；调节pH值，然后过滤、分装、灭菌、灯检、包装即得。
2.如权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述的注射液含有以下成分：
盐酸替罗非班 0.05～0.25（w/v） 海藻酸钠 0.5～1.5（w/v） pH调节剂 适量 加水至 100ml
。
3.如权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述的pH值为5.0-7.0。
4.如权利要求3所述的注射液，其特征在于，所述的pH值为6.0。
5.如权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述的pH值的调节剂为盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的注射液，其特征在于，所述的pH值的调节剂为磷酸二氢钾或磷酸氢二钾。
7.如权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液制备方法如下：1)将枸橼酸、枸橼酸溶解于30％水中，制备成枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，备用；2)将盐酸替罗非班、海藻酸钠溶解于50％水中，与步骤1)的缓冲液混合，定容至全量，备用；3)调节步骤2)所得混合液pH值至6.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于玻璃输液瓶中，加塞，轧盖，灭菌，灯检，包装即得。
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